本發(fā)明涉及具有優(yōu)越的活性和劑量便利性的選擇性嘌呤核苷酸及其藥學上可接受的鹽用于在有需要的宿主(通常是人類)中治療或預防引起covid-19的sars-cov-2病毒的用途。

背景技術：

1、2019年12月，有多名患者被確診為肺炎。這些患者表現出類似于2002-2003年sars(嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥)爆發(fā)的癥狀。2020年1月，該傳染源被確定為一種新型冠狀病毒，命名為嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2(sars-cov-2)，由此產生的疾病稱為covid-19。這種潛在的嚴重且有時是致命的疾病迅速蔓延到世界各地。2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織宣布covid-19為全球大流行病。

2、大多數感染sars-cov-2病毒的患者表現出輕微的類似感冒的癥狀，包括發(fā)燒、咳嗽、疲勞、呼吸急促、肌肉酸痛以及味覺和/或嗅覺喪失。這些癥狀通常會在幾周內通過最少的醫(yī)療護理來解決。然而，偶爾，癥狀會持續(xù)數月。該病毒可能對肺、心臟和大腦造成長期損害。此外，在某些患者中，尤其是老年人、免疫功能低下者或有基礎疾病的患者，該病毒可引起嚴重癥狀，導致住院、人工呼吸和/或死亡。

3、sars-cov-2是一種冠狀病毒(cov)，其為巢病毒目(nidovirales)、冠狀病毒科、冠狀病毒亞科，它們是具有單鏈正鏈rna基因組的包膜病毒。sars-cov-2的大小約為30千堿基，是已知最大的rna基因組之一。相關冠狀病毒包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)。然而，sars-cov-2僅與sars-cov共享其基因組的79.5％，因此被認為是一種新的人類感染β冠狀病毒(zhou?et?al.nature?2020,579,270)。與sars-cov和mers-cov相比,sars-cov-2表現出更快的人際傳播速度(huang?etal.,lancet?2000,395,497)，使其控制特別具有挑戰(zhàn)性和危險。冠狀病毒通常起源于跨越動物-人類物種屏障的地方性動物感染，并逐漸在人類中建立人畜共患病(lau?et?al.,pnas2005,102,14040-5；rest?et?al.,infect?genet?evol.2003,3,219-25)。跨物種屏障跳躍使如sars?cov和中東呼吸綜合征cov(mers)的cov表現為致病性強的人類病毒(schoeman?and?fielding,virology?2019,16,69)。同樣，基因組測序顯示sars-cov-2在全基因組水平上與蝙蝠冠狀病毒有96％的同一性(zhou等人，nature?2020,579,270)，因此最可能起源于蝙蝠。

4、sars-cov-2通過與血管緊張素轉化酶2(hace2)受體結合進入人體細胞。病毒包膜表面的刺突糖蛋白與ace2受體結合，然后人跨膜蛋白酶絲氨酸2切割并激活刺突蛋白，使sars-cov-2通過內吞作用或與宿主膜直接融合進入細胞(luan?et?al.biochem.biophys.res.commun.2020:527,165；hoffman,m.et?al.cell,2020,181,271；yang?etal.int.j.biol.sci.2020,16,1724)。

5、一旦進入細胞，sars-cov-2的轉錄和復制由多亞基聚合酶復合物介導。該復合物的催化亞基是rna依賴性rna聚合酶(rdrp)，稱為nsp12。雖然分離的nsp12亞基自身能夠進行聚合酶反應，但輔酶因子nsp7和nsp8的存在顯著提高了聚合酶反應的效率(ahn?etal.arch?virol.2012,157,2095；subissi?et?al.proc.natl.acad.sci.,2014,111,e3900)。

6、2020年4月，與nsp-7和nsp-8復合的sars-cov-2?nsp-12的晶體結構得到解析(gaoet?al.science?2020,368:779-782)。nsp12的結構包含聚合酶c端rdrp域，該域連接到n端擴展域，稱為套狀病毒rdrp相關核苷酸轉移酶(niran)域。該niran結構域，在所有套病毒中都是保守的，能夠執(zhí)行核苷酸化活性，其特征在于由8個α螺旋和一個5鏈β折疊組成的α和β折疊(gao?et?al.science?2020,368:779-782)。c末端域已被表征為具有手指，拇指和手掌子域的“杯狀右手”域。

7、隨著sars-cov-2病毒在世界范圍內傳播，它表現出很高的突變率，并且該病毒的多種突變形式正在全球傳播。這些突變有可能影響病毒引起感染的能力和傳播速度。例如，英國鑒定出b.1.1.7變種，2020年秋季被英國公共衛(wèi)生署命名為關注變種202012/01，該變種在刺突區(qū)域有8個突變。有證據表明，這種變體傳播更快、更容易，并且可能與死亡風險增加有關。在南非，已經確定了其他變體b.1.351和501y.v2。兩種變體都與b.11.7變體共有一些突變，包括n501y突變。巴西還確定了一種稱為p.1的變體，其中包含可能影響病毒被抗體識別能力的突變。出于這個原因，開發(fā)能夠治療病毒突變形式的療法非常重要，尤其是那些刺突蛋白發(fā)生突變的病毒。

8、創(chuàng)造人類冠狀病毒疾病治療劑的歷史說明了該問題的復雜性和挑戰(zhàn)。盡管mers-cov和sars-cov分別于2012年和2003年被發(fā)現，但仍沒有商業(yè)疫苗或藥物獲得批準。

9、缺乏批準的治療方法，再加上其高死亡率及其傳播的容易和速度，凸顯了開發(fā)有效的covid-19抗病毒藥物的必要性。

10、因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療和預防引起covid-19的sars-cov-2病毒的化合物、組合物和方法。

技術實現思路

1、本發(fā)明提供了在有需要的宿主中治療sars-cov-2病毒的方法，包括施用有效量的本文進一步描述的選擇性嘌呤核苷酸化合物，用于有利地治療、預防或防止導致covid-19的sars-cov-2病毒。這些嘌呤核苷酸表現出對抗病毒的集中活性。

2、此外，且重要的是，這些化合物可以使用簡單的固體口服劑型施予有需要的宿主，例如人類，該劑型可以方便地在家中或通常在醫(yī)療機構外服用而無需腸胃外給藥或住院治療。如果需要或合適，本文所述的活性化合物也可以在醫(yī)療機構中腸胃外或口服給藥。該療法可用于治療輕度、中度或重度疾病。

3、本發(fā)明的一個實施方案中，式i化合物

4、

5、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，以有效量施用給患有covid-19的有需要的宿主，通常是人，或具有感染或再感染sars-cov-2病毒風險的宿主。例如，作為預防劑(并且其中術語預防是指，相對于沒有這種預防性治療的疾病，完全預防或最小化獲得性感染)，其中：

6、r1選自c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，和-c(o)c1-c6烷基；

7、r2是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c3-7環(huán)烷基或芳基(包括苯基和萘基)，和在一個替代實施方案中，r2是芳基(c1-c4烷基)-，雜芳基或雜烷基；

8、r3是氫或c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)；

9、r4a和r4b獨立地選自氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)和c3-7環(huán)烷基；和

10、r5是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c1-6鹵代烷基或c3-7環(huán)烷基，和在一個替代實施方案中，r5是芳基(c1-c4烷基)-，芳基，雜芳基或雜烷基。

11、c1-c6烷基的非限制性實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，異丁基，-ch2c(ch3)3，-ch(ch2ch3)2和-ch2ch(ch2ch3)2。c3-c6環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基，ch2-環(huán)丙基，環(huán)丁基和ch2-環(huán)丁基。

12、芳基(c1-c4烷基)-的非限制性實例是芐基。芳基的非限制性實例是苯基。

13、在一個實施方案中，sars-cov-2病毒是野生型的。在另一個實施例中，sars-cov-2病毒經歷了自然或藥物誘導的突變，例如但不限于選自包膜(e)蛋白、膜(m)蛋白、刺突(s)蛋白、nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp?6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15、nsp16、orf1ab、orf3a、orf6、orf7a、orf7b、orf10的病毒蛋白中的突變。

14、式i化合物的非限制性實例是化合物1或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，化合物1或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，施用于有需要的感染了sars-cov-2的宿主，例如人，或有感染sars-cov-2病毒風險的宿主，即作為預防劑。

15、

16、上面描述的化合物1不涉及磷原子(它是手性的)處的立體化學?；衔?的使用可以不考慮磷的立體化學，也可以以磷-外消旋形式使用，或者可以使用化合物的磷r-和s-對映體的任何所需比例，包括對映體富集的(例如，高達至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的對映異構體，它們實際上是非對映異構體，因為分子中有多個手性碳)?；衔?a是s-對映體，化合物1b是r-對映體。

17、

18、化合物1，包括化合物1a和化合物1b，是對抗由sars-cov-2病毒引起的covid-19的強效抑制劑。如實施例5和實施例6所述，化合物1a在hae細胞(人氣道上皮細胞)中對sars-cov-2表現出0.64μm的ec90值。使用hae細胞的測定是肺的體外模型，并且是sars-cov-2復制的代表性系統(tǒng)。還令人驚訝地發(fā)現，化合物1a的活性三磷酸酯代謝物在暴露于正常的原代支氣管和鼻上皮細胞時會穩(wěn)健地形成。如實施例7中所述，當化合物1a在人鼻和支氣管上皮細胞中孵育時，活性三磷酸酯物質在支氣管和鼻上皮細胞中的半衰期均大于1.5天。這是無法提前預測的，這對于治療病毒大量集中在鼻腔和支氣管細胞中時的早期感染的患者尤其重要。

19、本文提供的數據顯示化合物相對于肝臟在肺部集中，并且先前報道的數據證實化合物相對于心臟優(yōu)先地在肝臟集中(參見例如pct申請pct/us2018/016301的實施例19)。綜上所述，該數據證實該化合物集中在靶器官，肺，肝臟或心臟，從而降低毒性。

20、在一個實施方案中，化合物1，例如化合物1a或化合物1b或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，以有效量施用于有需要的感染了sars-cov-2病毒的宿主，例如人，或有感染sars-cov-2病毒風險的宿主，即作為預防劑。在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽是半硫酸鹽，如下所示為化合物2、化合物2a和化合物2b：

21、

22、

23、如實施例8中所述，將化合物2a施用于非人靈長類動物，并在肺、腎和肝細胞中測量活性三磷酸酯物質的細胞內濃度。令人驚訝的是，活性三磷酸酯代謝物集中在肺中超過肝臟(表8)，并且活性代謝物在肺中的半衰期為9.4小時(圖7a)。這很重要，因為covid-19通常表現為呼吸系統(tǒng)疾病。事實上，在每天兩次口服給藥30mg/kg的化合物2a后，肺中的活性三磷酸酯物質濃度是肝臟的1.6倍。

24、此外，本發(fā)明的化合物可以通過具有高選擇性的獨特作用機制抑制sars-cov-2感染。cov病毒復制是在rna依賴性rna聚合酶(rdrp)nsp12亞基上實現的，該亞基由輔因子nsp7和nsp8激活。如實施例6所述，化合物1a對sars-cov-2和mers-cov的活性存在30倍的差異，即使mers-cov和其他cov，例如sars-cov-1和sars-cov-2,在rdrp活性位點沒有表現出顯著的結構差異。這表明聚合酶抑制不是對抗這些病毒的不同活性的唯一基礎。

25、covid-19是一種急性病毒感染，在感染的第一階段，當病毒載量達到最大值并且最初在鼻腔、喉嚨和肺細胞中進行快速病毒復制時，抗病毒治療可能有效。在疾病的早期階段向感染sars-cov-2的個體施用有效、安全的口服抗病毒藥物有可能避免臨床疾病，最大限度地減少長期損害，并緩解covid-19大流行。如上所述，已經表明本發(fā)明的選定化合物能夠相對于肝臟在肺部集中。當需要預防或減輕晚期病毒損傷時，在治療sars-cov-2病原體感染的第一階段患者時，這在治療上是有益的。在肺部相對于心臟和肝臟的高集中也有利于治療感染后期的患者。

26、本發(fā)明還包括有效量的式ii化合物或其藥學上可接受的鹽在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

27、

28、其中：

29、r1選自c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，和-c(o)c1-c6烷基；

30、r2是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c3-7環(huán)烷基或芳基(包括苯基和萘基)，和在一個替代實施方案中，r2是芳基(c1-c4烷基)-，雜芳基或雜烷基；

31、r3是氫或c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)；

32、r4a和r4b獨立地選自氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)和c3-7環(huán)烷基；和

33、r5是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c1-6鹵代烷基或c3-7環(huán)烷基，和在一個替代實施方案中，r5是芳基(c1-c4烷基)-，芳基，雜芳基或雜烷基。

34、在一個實施方案中，式ii的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，以有效量施用于感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主，或施用于存在感染或再次感染sars-cov-2病毒風險的宿主，即作為預防劑。

35、式ii化合物的非限制性實例是化合物3或其藥學上可接受的鹽。

36、

37、在一個實施方案中，化合物3或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，以有效量施用地感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主，或施用于存在感染感染sars-cov-2病毒風險的宿主，即作為預防劑。化合物3可以以磷-外消旋形式使用，或以化合物的磷r-和s-對映體的任何所需比率，包括對映體富集材料直至純對映體?；衔?a是s-對映體，化合物3b是r-對映體。

38、

39、

40、式ii的另一個非限制性實例包括化合物4?；衔?的可選構型包括化合物4a和化合物4b。在一個實施方案中，任選地在藥學上可接受的載體中的化合物4以有效量施用給感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主或有感染風險的宿主，即作為預防劑。

41、

42、本發(fā)明還包括式iii化合物或其藥學上可接受的鹽在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

43、

44、其中：

45、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；和

46、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

47、在一個實施方案中，用于治療或預防covid-19疾病的式iii化合物是式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie或式iiif的化合物或其藥學上可接受的鹽：

48、

49、

50、本發(fā)明還包括有效量的式iv化合物在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

51、

52、或其藥學上可接受的鹽，其中：

53、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；和

54、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

55、在一個實施方案中，用于治療或預防covid-19疾病的式iv化合物是式iva、式ivb、式ivc、式ivd、式ive或式ivf的化合物或其藥學上可接受的鹽：

56、

57、

58、本發(fā)明還包括有效量的式v化合物在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

59、

60、或其藥學上可接受的鹽，其中：

61、y和y’獨立地選自cl和f；和

62、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

63、式v化合物的非限制性實例包括

64、

65、本發(fā)明還包括式vi化合物在有需要的宿主中治療或預防covid-19的用途，如本文所述：

66、

67、其中

68、r6選自氫，-c(o)r6a，-c(o)or6a，c1-6烷基和-ch2-o-r6a，在一個替代實施方案中，-c(o)nr6br6c；

69、r6a選自氫，c1-6烷基，c1-c6鹵代烷基(例如-chcl2,-ccl3,-ch2cl,-cf3,-chf2,-ch2f)，芳基和芳基(c1-6烷基)-，其中芳基任選地被選自烷氧基，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的取代基取代，在一個可選的實施方案中，r6a選自c1-20烷基和c2-20烯基；

70、r6b和r6c獨立地選自氫，c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基，其中c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被選自烷氧基(包括但不限于甲氧基和乙氧基)，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的至少一個取代基取代；

71、r7是nh2，h或-nr8r9；

72、r8和r9獨立地選自氫，c1-6烷基，-c(o)r6a和-c(o)or6a；

73、y選自f和cl；

74、z選自甲基，c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c1-c3羥烷基和鹵素(包括cl和f)，在一個替代實施方案中，z是c1-4烷基；和

75、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

76、r6的非限制性例子包括

77、

78、

79、r6的其他非限制性示例包括：

80、

81、r6的其他非限制性示例包括：

82、

83、r6的其他非限制性示例包括：

84、

85、式vi化合物的非限制性實例包括

86、

87、

88、

89、

90、

91、本發(fā)明還包括式vii化合物在有需要的宿主中治療或預防covid-19的用途，如本文所述：

92、

93、其中

94、b選自

95、

96、r6選自氫，-c(o)r6a，-c(o)or6a，c1-6烷基和-ch2-o-r6a，在一個替代實施方案中，-c(o)nr6br6c；

97、r6a選自氫，c1-6烷基，c1-c6鹵代烷基(例如-chcl2,-ccl3,-ch2cl,-cf3,-chf2,-ch2f)，芳基和芳基(c1-6烷基)-，其中芳基任選地被選自烷氧基，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的取代基取代，在一個可選的實施方案中，r6a選自c1-20烷基和c2-20烯基；

98、r6b和r6c獨立地選自氫，c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基，其中c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被選自烷氧基(包括但不限于甲氧基和乙氧基)，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的至少一個取代基取代；

99、r7是nh2，h或-nr8r9；

100、r8和r9獨立地選自氫，c1-6烷基，-c(o)r6a和-c(o)or6a；

101、y選自f和cl；

102、z選自甲基，c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f,chf2,cf3,ch2cf3,ch2chf2,ch2ch2f,cf2ch3,cf2cf3,和ch2cl)，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c1-c3羥烷基和鹵素(包括cl和f)，在一個替代實施方案中，z是c1-4烷基；和

103、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素(包括cl和f)；

104、r41選自h、c1-3烷基(包括甲基)和鹵素(包括cl、f和br)；

105、r42a和r42b獨立地選自c1-3烷基(包括甲基)、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9；和

106、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

107、在一個實施方案中，本發(fā)明還包括式viia、式viib、式viic和式viid的化合物：

108、

109、b的非限制性實例包括：

110、

111、式vii化合物的非限制性實例包括：

112、

113、

114、本發(fā)明還包括式viii、式ix或式x的化合物的用途，其中r10是單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或r10a，其中r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內代謝成單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，以治療或預防有需要的宿主的covid-19疾病，如本文所述：

115、

116、其中

117、r10選自和r10a；

118、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，可在體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；

119、r11選自氫和r1；和

120、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基。

121、式viii、式ix或式x化合物的非限制性實例包括：

122、

123、

124、式viii、式ix或式x化合物的其他非限制性實例包括：

125、

126、

127、本文所述的任何式中的磷可以是手性的，因此可以作為r或s對映異構體或其混合物提供，包括外消旋混合物。該化合物通常至少90％不含相反的對映異構體，并且可以至少95％、96％、97％、98％、99％或甚至100％不含相反的對映異構體。除非另有說明，否則該化合物至少90％不含相反的對映異構體。例如，化合物1的描述不考慮磷原子(它是手性的)處的立體化學?；衔?可以以外消旋形式使用，或以化合物的磷rp-和sp-對映體的任何所需比例使用，包括對映異構富集的材料直至純對映體?；衔?a在磷處具有s-立體化學，化合物1b在磷處具有r-立體化學。在一些實施方案中，化合物1以至少90％不含相反對映體的形式使用，并且可以至少98％、99％或甚至100％不含相反對映體。例如，化合物1a可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的rp-對映異構體?；蛘?，化合物1b可至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的sp-對映異構體。

128、類似地，化合物2的描述不考慮磷原子(它是手性的)處的立體化學?；衔?可以以外消旋形式使用，或以化合物的磷r-和s-對映體的任何所需比例使用，包括對映體富集的材料直至純對映體。化合物2a在磷處具有s-立體化學，化合物2b在磷處具有r-立體化學。在一些實施方案中，化合物2以至少90％不含相反對映體的形式使用，并且可以至少98％、99％或甚至100％不含相反對映體。在一個實施方案中，化合物2a可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的rp-對映異構體。在一個實施方案中，化合物2b可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的sp-對映異構體。

129、除非另有說明，關于磷原子的立體化學式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物是至少90％不含相反的對映異構體。

130、提供了用于通過施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的化合物、組合物、劑型和方法。在一個實施方案中，還可以使用所述式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以有效預防或限制covid-19在有需要的宿主中的進展，這些宿主已暴露于病毒或有感染或再感染的風險。

131、除非另外特別指明，本文所述劑型中活性化合物的重量是關于化合物的游離形式或鹽形式。例如，約600mg化合物2相當于約550mg化合物1。在一個非限制性實施方案中，負荷劑量為1100mg/天(游離堿)(即，1200mg/天化合物1的半硫酸鹽)，維持劑量為550毫克/天(游離堿)(即600毫克/天的半硫酸鹽)。在一個實施方案中，負荷劑量施用一次并且維持劑量每天施用兩次，持續(xù)至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。

132、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少約100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、或1700mg的劑型施用。在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少250mg、500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg的劑量，至少1400mg或至少1500毫克的劑量施用。

133、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，包括化合物1或其藥學上可接受的鹽，例如化合物2，以約550mg的劑型每天一次施用。

134、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，包括化合物1或其藥學上可接受的鹽，例如化合物2，以約600mg的劑型每天一次施用。

135、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約550毫克的劑型一天兩次施用。

136、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約600毫克的劑型一天兩次施用。

137、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少五天，任選地與標準護理一起。在一個實施方案中，化合物1或其藥學上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少五天，任選地與標準護理一起。在一個實施例中，化合物1是化合物1a。在一個實施例中，化合物1是化合物1b。

138、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次施用，持續(xù)至少數天，任選地與標準護理一起。在一個實施方案中，化合物2或其藥學上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次給藥至少五天，任選地與標準護理一起。在一個實施例中，化合物2是化合物2a。在一個實施例中，化合物2是化合物2b。

139、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，任選地與標準護理一起。在一個實施方案中，化合物1或其藥學上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，任選地與標準護理一起。

140、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，任選地與標準護理一起。在一個實施方案中，化合物2或其藥學上可接受的鹽約600mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，任選地與標準護理一起。

141、在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，例如化合物1或化合物3或其藥學上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以初始劑量(或負荷劑量)隨后維持劑量施用，其中負荷劑量由醫(yī)生根據疾病呈現的嚴重程度和患者的大小酌情決定。在某些實施方案中，負荷劑量比維持劑量在約或至少1.5倍、約或至少2倍、約或至少2.5倍、或約或至少3倍。在一個實施方案中，負荷劑量在第一次維持劑量之前施用一次、兩次、三次、四次或更多次，并且可以按照醫(yī)師的指示每天施用一次、兩次、三次或四次。

142、在一個實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，例如化合物1或化合物3或其藥學上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以至少約800mg、至少約900mg毫克、至少約1000毫克、至少約1100毫克、至少約1200毫克、至少約1300毫克或至少約1400毫克的日負荷劑量(其可以全天以一個或多個劑量提供)施用，然后施用至少約300毫克、至少約350毫克、至少約400mg、至少約450mg、至少約500mg、至少約550mg、至少約600mg、至少約650mg、至少約700mg或至少約750mg的維持劑量，維持劑量每天服用一次、兩次或三次。在一個實施方案中，維持劑量每天服用兩次，并且任選地超過1、2、3或4天。在一個實施方案中，此后維持劑量每天施用1、2或3次，至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約7天、至少約8天、至少約9天、至少約10天、至少約15天、至少約20天、至少約25天或更多。

143、在某些實施方案中，化合物1或化合物3或其藥學上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以至少約300mg、至少約350mg、至少約400mg、至少約450mg、至少約500mg、至少約550mg、至少約650或至少約750mg的劑量施用，該劑量每天服用一次、兩次或三次。

144、在一個實施方案中，化合物1或其藥學上可接受的鹽，例如化合物2，以至少約500mg、至少約550mg或至少600mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個實施方案中，化合物1或其藥學上可接受的鹽，例如化合物2，以至少約1000mg、至少約1100mg、或至少約1200mg的負荷劑量給藥，隨后是至少約500毫克、至少約550毫克或至少600毫克的維持劑量每天兩次。在一個實施方案中，維持劑量施用至少約4、5、6、7、8、9、10或更多天。在一個實施方案中，化合物1是化合物1a。在一個實施方案中，化合物1是化合物1b。在一個實施例中，化合物2是化合物2a。在一個實施方案中，化合物2是化合物2b。

145、在一個實施方案中，化合物1以約550mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個實施例中，化合物1是化合物1a。在一個實施例中，化合物1是化合物1b。

146、在一個實施方案中，化合物2以約600mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個實施例中，化合物2是化合物2a。在一個實施例中，化合物2是化合物2b。

147、在某些實施方案中，根據治療感染的需要，本發(fā)明的方法包括施用如本文所述的化合物，例如式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、或式xiii，或其藥學上可接受的鹽，例如化合物1或化合物2，每天一次、兩次、三次或四次或更多次。在一個實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，例如化合物1或化合物2，施用至少約4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多天，或根據醫(yī)療保健提供者確定的一段時間?；蛘撸梢詫⒒衔锸┯眠m合于避免感染或降低有感染病毒風險的人或其他動物的感染嚴重程度的一段時間。

148、在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被無限期地給藥直到感染或再感染的風險不再存在。在一個實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽施用至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月或更長時間。在某些實施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽被施用一天一次，兩次、三次、四次或更多次。

149、在另一個替代實施方案中，提供了一種防止傳播的方法，其包括在暴露于高風險情況之前向有需要的人施用有效量的本文所述的一種化合物達足夠長的時間，包括在旅行或公共活動或會議期間，或者如果宿主屬于高風險群體，包括例如，在可傳染情況之前，然后在潛在暴露期間和任選在這之后最多3、5、7、10、12、14天或更多天?；蛘?，可以無限期地以維持劑量施用如本文所述的選定化合物以保護處于高風險環(huán)境中的人。

150、本發(fā)明還包括式xi和式xii的化合物：

151、

152、或其藥學上可接受的鹽

153、其中

154、r12a和r12b是氧保護基團并且r12a和r12b中的至少一個是-c(o)oc1-6烷基，例如-c(o)otbu，或-c(o)o-芐基，其中烷基和芐基可以任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代。

155、在一個實施方案中，r12a是-c(o)oc1-6烷基或-c(o)o-芐基并且r12b是氧保護基團，其當連接到氧時是酯、醚或甲硅烷基醚部分。在另一個實施方案中，r12b是-c(o)oc1-6烷基或-c(o)o-芐基并且r12a是氧保護基團，其當連接到氧時是酯、醚或甲硅烷基醚部分。在一個實施方案中，r12a和r12b都是-c(o)oc1-6烷基，例如-c(o)otbu。在一個實施例中，r12a和r12b都是-c(o)o-芐基。

156、在一個實施例中，式xii的化合物是式xiia：

157、

158、在一個實施例中，式xii的化合物是式xiib：

159、

160、因此，本發(fā)明包括以下特征：

161、(a)一種在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中；

162、(b)一種在有需要的宿主中預防或最小化covid-19的方法，包括施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中；

163、(c)(b)的方法，用于在有需要的宿主中預防或最小化sars-cov-2病毒的再感染或感染covid-19；

164、(d)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1；

165、(e)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1a；

166、(f)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1b；

167、(g)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2；

168、(h)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2a；

169、(i)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2b；

170、(j)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3；

171、(k)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3a；

172、(l)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3b；

173、(m)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4；

174、(n)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4a；

175、(o)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4b；

176、(p)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiia；

177、(q)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiib；

178、(r)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiic；

179、(s)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiid；

180、(t)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiie；

181、(u)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiif；

182、(v)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iva；

183、(w)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivb；

184、(x)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivc；

185、(y)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivd；

186、(z)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ive；

187、(aa)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivf；

188、(bb)(a)-(c)的方法，其中化合物為式v；

189、(cc)(a)-(c)的方法，其中化合物為式vi；

190、(dd)(a)-(c)的方法，其中化合物為式vii；

191、(ee)(a)-(c)的方法，其中化合物為式viii、式ix或式x；

192、(ff)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19感染，任選地在藥學上可接受的載體中；

193、(gg)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽用于在有需要的宿主中預防或最小化(相對于未治療)由sars-cov-2病毒引起的感染，可選地在藥學上可接受的載體中；

194、(hh)(gg)的化合物，用于在有需要的宿主中預防由sars-cov-2病毒引起的再感染；

195、(ii)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，制造用于治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的藥物的用途；

196、(jj)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，制造用于在有需要的宿主中預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的藥物的用途；

197、(kk)(jj)的用途，用于在有需要的宿主中預防由sars-cov-2病毒引起的再感染；

198、(ll)任何上述實施方案，其中藥學上可接受的載體是適合口服給藥的劑型；

199、(mm)(ll)的劑型，其中該劑型是固體劑型；

200、(nn)(mm)的劑型，其為片劑形式；

201、(oo)(mm)的劑型，其為膠囊形式；

202、(pp)(ll)的劑型，其中該劑型是液體劑型；

203、(qq)(pp)的劑型，其為溶液或懸浮液的形式；

204、(rr)實施方案(a)-(kk)中的任一項，其中藥學上可接受的載體是適合靜脈內給藥的劑型；

205、(ss)實施方案(a)-(kk)中的任一項，其中藥學上可接受的載體是適合腸胃外給藥的劑型；

206、(tt)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽每天給藥一次；

207、(uu)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽每天給藥兩次；

208、(vv)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽一日給藥3次。

209、(ww)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至少一周、十天、兩周、三周、一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月或至少六個月或更長時間。

210、(xx)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽無限期地每天給藥至少一次、至少兩次或至少三次，直至感染的風險不再存在；

211、(yy)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少約400mg的劑量給藥；

212、(zz)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少約500mg的劑量給藥；

213、(aaa)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少約550mg的劑量給藥；

214、(bbb)任何上述實施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學上可接受的鹽以至少約600mg的劑量給藥；

215、(ccc)一種用于在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物1，其中化合物1以至少約550mg的劑量施用并且該劑量每天施用兩次；

216、(ddd)一種用于在有需要的宿主中治療covid-19病毒的方法，包括施用化合物1，其中化合物1以至少約1100mg的負荷劑量施用，然后以至少約550mg的維持劑量施用一天兩次；

217、(eee)實施方案(ccc或ddd)，其中化合物1是化合物1a；

218、(fff)實施方案(ccc或ddd)，其中化合物1是化合物1b；

219、(ggg)一種在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物2，其中化合物2以至少約600mg的劑量施用并且該劑量每天施用兩次；

220、(hhh)一種在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物2，其中化合物2以至少約1200mg的負荷劑量施用，然后以至少約600mg的維持劑量施用一天兩次；

221、(iii)實施方案(ggg或hhh)，其中化合物2是化合物2a；

222、(jjj)實施方案(ggg或hhh)，其中化合物2是化合物2b；

223、(kkk)式ii化合物或其藥學上可接受的鹽；

224、(lll)如本文所述的化合物4或藥學上可接受的鹽；

225、(mmm)如本文所述的化合物4a和化合物4b；

226、(nnn)一種藥物制劑，其包含有效量的式ii化合物，任選地在藥學上可接受的載體中。

227、(ooo)式xi或式xii的化合物；

228、(ppp)式xiia化合物；

229、(qqq)式xiib的化合物；

230、(rrr)式vii化合物；

231、(sss)式viia化合物；

232、(ttt)式viib的化合物；

233、(uuu)式viic化合物；

234、(vvv)式viid的化合物；和

235、(www)包含有效量的式viia、式viib、式viic或式viid的化合物的藥物組合物。

236、本發(fā)明還涉及以下項目：

237、1.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式i化合物：

238、

239、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中：

240、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

241、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

242、r3為氫或c1-6烷基；

243、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；和

244、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

245、2.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式ii化合物：

246、

247、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中：

248、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

249、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

250、r3為氫或c1-6烷基；

251、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

252、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

253、3.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式iii或式iv化合物：

254、

255、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中：

256、x選自c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、和c1-c3羥烷基；

257、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

258、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

259、r3為氫或c1-6烷基；

260、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

261、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

262、4.如項目3所述的方法，其中所述化合物選自式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie和式iiif：

263、

264、

265、或其藥學上可接受的鹽。

266、5.如項目3所述的方法，其中所述化合物選自式iva、式ivb、式ivc、式ivd、式ive和式ivf：

267、

268、

269、???????????

270、或其藥學上可接受的鹽。

271、6.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式v化合物：

272、

273、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中：

274、y和y’獨立地選自f和cl；

275、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

276、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

277、r3為氫或c1-6烷基；

278、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

279、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

280、7.如項目6所述的方法，其中所述化合物具有下式：

281、

282、

283、或其藥學上可接受的鹽。

284、8.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式vi化合物：

285、

286、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中

287、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

288、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

289、r3為氫或c1-6烷基；

290、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

291、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

292、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

293、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

294、r7是nh2、h或-nr8r9；

295、r8和r9獨立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a、和-c(o)or6a；

296、y選自f和cl；和

297、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素。

298、9.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式vii化合物：

299、

300、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中

301、b選自

302、

303、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

304、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

305、r3為氫或c1-6烷基；

306、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；

307、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

308、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a，和-c(o)nr6br6c；

309、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-20烷基和c2-20烯基；

310、r6b和r6c獨立地選自氫、c1-20烷基、c2-20烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；

311、r7是nh2、h或-nr8r9；

312、r8和r9獨立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

313、y選自f和cl；

314、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

315、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

316、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

317、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

318、10.如項目9所述的方法，其中b選自

319、

320、

321、11.如項目1-10中任一項所述的方法，其中r2是芳基。

322、12.如項目11所述的方法，其中r2是苯基。

323、13.如項目1-12中任一項所述的方法，其中r3是氫。

324、14.如項目1-12中任一項所述的方法，其中r3是甲基。

325、15.如項目1-13中任一項所述的方法，其中r4a是甲基并且r4b是氫。

326、16.如項目1-13中任一項所述的方法，其中r4a是甲基并且r4b是甲基。

327、17.如項目1-16中任一項所述的方法，其中r5是c1-c6烷基。

328、18.如項目17所述的方法，其中r5選自甲基、乙基和異丙基。

329、19.如項目18所述的方法，其中r5是異丙基。

330、20.如項目1-10中任一項所述的方法，

331、其中：

332、r2是苯基；

333、r3是氫；

334、r4a是甲基；

335、r4b是氫；和

336、r5是異丙基。

337、21.如項目1-10中任一項所述的方法，

338、其中：

339、r2是苯基；

340、r3是氫；

341、r4a是甲基；

342、r4b是氫；

343、r5是異丙基；和

344、氨基磷酸酯呈sp構型。

345、22.如項目1-10中任一項所述的方法，

346、其中：

347、r2是苯基；

348、r3是氫；

349、r4a是甲基；

350、r4b是氫；

351、r5是異丙基；和

352、氨基磷酸酯處于rp構型。

353、23.如項目1所述的方法，其中所述化合物具有下式：

354、

355、或其藥學上可接受的鹽。

356、24.如項目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

357、

358、或其藥學上可接受的鹽。

359、25.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

360、

361、或其藥學上可接受的鹽。

362、26.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

363、

364、或其藥學上可接受的鹽。

365、27.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

366、

367、或其藥學上可接受的鹽。

368、28.如項目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

369、

370、或其藥學上可接受的鹽。

371、29.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

372、

373、30.如項目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

374、

375、31.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

376、

377、32.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

378、

379、33.如項目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

380、

381、34.如項目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

382、

383、35.如項目4所述的方法，其中所述化合物選自：

384、

385、

386、或其藥學上可接受的鹽。

387、36.如項目7所述的方法，其中所述化合物具有下式：

388、

389、或其藥學上可接受的鹽。

390、37.如項目36所述的方法，其中所述化合物具有下式：

391、

392、或其藥學上可接受的鹽。

393、38.一種在有需要的宿主中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式viii、式ix或式x化合物：

394、

395、

396、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中

397、r10選自和r10a；

398、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；

399、r11選自氫和r1；和

400、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基。

401、39.如項目38所述的方法，其中所述化合物選自：

402、

403、或其藥學上可接受的鹽。

404、40.如項目38所述的方法，其中化合物具有下式

405、

406、其中

407、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。

408、41.如項目1-40中任一項所述的方法，其中所述藥學上可接受的載體是適合于口服給藥的劑型。

409、42.如項目41所述的方法，其中所述劑型是固體劑型。

410、43.如項目42所述的方法，其中所述固體劑型是片劑。

411、44.如項目42所述的方法，其中所述固體劑型是膠囊劑。

412、45.如項目41所述的方法，其中所述劑型是液體劑型。

413、46.項目45的方法，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。

414、47.如項目1-40中任一項所述的方法，其中所述藥學上可接受的載體為適合靜脈內給藥的劑型。

415、48.如項目1-40中任一項所述的方法，其中所述藥學上可接受的載體為適合腸胃外給藥的劑型。

416、49.如項目1-48中任一項所述的方法，其中所述化合物被施用至少一周。

417、50.如項目1-48中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少兩周。

418、51.如項目1-48中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少一個月。

419、52.如項目1-48中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少六周。

420、53.如項目1-48中任一項所述的方法，其中該化合物被給藥至少兩個月。

421、54.如項目1-53中任一項所述的方法，其中所述化合物每天施用一次。

422、55.如項目1-53中任一項所述的方法，其中所述化合物每天施用兩次。

423、56.如項目1-53中任一項所述的方法，其中所述化合物每天施用3次。

424、57.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約500mg的所述化合物。

425、58.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約600mg的所述化合物。

426、59.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約700mg的所述化合物。

427、60.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約800mg的所述化合物。

428、61.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約1000mg的所述化合物。

429、62.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少1200mg的所述化合物。

430、63.如項目1-56中任一項所述的方法，其中施用至少約1500mg的所述化合物。

431、64.如項目1-56中任一項所述的方法，其中每天一次施用至少約550mg的所述化合物。

432、65.根據項目1-56中任一項所述的方法，其中每天兩次施用至少約550mg的所述化合物。

433、66.如項目1-56中任一項所述的方法，其中每天一次施用至少約600mg的所述化合物。

434、67.如項目1-56中任一項所述的方法，其中每天兩次施用至少約600mg的所述化合物。

435、68.如項目1-67中任一項所述的方法，其中所述宿主是人。

436、69.一種在有需要的人中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用下式化合物：

437、

438、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中所述化合物以約550mg的口服劑量每天兩次施用。

439、70.一種在有需要的人中治療或預防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用下式化合物：

440、

441、任選地在藥學上可接受的載體中，其中所述化合物以約600mg的口服劑量每天兩次施用。

442、71.如項目69或70所述的方法，其中所述口服劑量是片劑。

443、72.如項目69或70所述的方法，其中所述口服劑量是膠囊劑。

444、73.如項目69-72中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少一周。

445、74.如項目69-72中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少兩周。

446、75.如項目69-72中任一項所述的方法，其中該化合物被施用至少一個月。

447、76.如項目1-75中任一項所述的方法，其中所述sars-cov-2病毒已發(fā)生自然或藥物誘導的突變。

448、77.如項目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導的突變是在選自包膜(e)蛋白、膜(m)蛋白和刺突(s)蛋白的病毒蛋白中。

449、78.如項目77所述的方法，其中所述突變在刺突(s)蛋白中。

450、79.如項目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導的突變在選自nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp?6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15和nsp16的病毒蛋白中。

451、80.如項目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導的突變在選自orf1ab、orf3a、orf6、orf7a、orf7b、orf8和orf10的病毒蛋白中。

452、81.式i或式ii的化合物：

453、

454、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其以有效量用于在有需要的宿主中治療或預防covid-19，其中：

455、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

456、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

457、r3為氫或c1-6烷基；

458、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

459、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

460、82.如項目81所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

461、

462、或其藥學上可接受的鹽。

463、83.如項目81所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

464、

465、或其藥學上可接受的鹽。

466、84.如項目82所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

467、

468、或其藥學上可接受的鹽。

469、85.如項目82所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

470、

471、86.如項目85所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

472、

473、87.如項目86所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

474、

475、88.式iii或式iv的化合物：

476、

477、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其以有效量用于在有需要的宿主中治療或預防covid-19，其中：

478、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f、chf2、cf3、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、cf2ch3、cf2cf3和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；

479、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

480、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

481、r3為氫或c1-6烷基；

482、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

483、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

484、89.項目88所述的化合物，其中所述化合物具有式iiia、式iiib、式iiic、式iiid或式iiie：

485、

486、

487、或其藥學上可接受的鹽。

488、90.如項目88所述的化合物，其中所述化合物具有式iva、式ivb、式ivc、式ivd或式vie：

489、

490、

491、或其藥學上可接受的鹽。

492、91.式v、式vi或式vii的化合物：

493、

494、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，其中

495、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

496、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

497、r3為氫或c1-6烷基；

498、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

499、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

500、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

501、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

502、r7是nh2、h或-nr8r9；

503、r8和r9獨立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

504、y和y’獨立地選自f和cl；

505、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

506、b選自

507、

508、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

509、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

510、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

511、92.如項目81-91所述的化合物，其中所述藥學上可接受的載體為適于口服給藥的劑型。

512、93.如項目92所述的化合物，其中所述劑型是固體劑型。

513、94.如項目93所述的化合物，其中所述固體劑型是片劑。

514、95.如項目93所述的化合物，其中所述固體劑型是膠囊劑。

515、96.如項目92所述的化合物，其中所述劑型是液體劑型。

516、97.如項目96所述的化合物，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。

517、98.式i、式ii、式iii或式iv化合物：

518、

519、

520、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，用于制造在有需要的宿主中治療或預防covid-19的藥物的用途，

521、其中

522、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f、chf2、cf3、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、cf2ch3、cf2cf3和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；

523、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

524、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

525、r3為氫或c1-6烷基；

526、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

527、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

528、99.如項目98所述的用途，其中所述化合物具有下式：

529、

530、或其藥學上可接受的鹽。

531、100.如項目99所述的用途，其中所述化合物具有下式：

532、

533、或其藥學上可接受的鹽。

534、101.項目100的用途，其中所述化合物具有下式：

535、

536、或其藥學上可接受的鹽。

537、102.如項目99所述的用途，其中所述化合物具有下式：

538、

539、103.如項目102所述的用途，其中所述化合物具有下式：

540、

541、104.如項目103所述的用途，其中所述化合物具有下式：

542、

543、105.式v、式vi或式vii化合物：

544、

545、

546、或其藥學上可接受的鹽，任選地在藥學上可接受的載體中，用于制造在有需要的宿主中治療或預防covid-19的藥物的用途，

547、其中

548、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

549、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

550、r3為氫或c1-6烷基；

551、r4a和r4b獨立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；

552、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

553、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

554、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

555、r7是nh2、h或-nr8r9；

556、r8和r9獨立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

557、y選自f和cl；

558、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

559、b選自

560、

561、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

562、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

563、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

564、106.如項目98-105中任一項所述的用途，其中所述藥學上可接受的載體是適合于口服施用的劑型。

565、107.項目106的用途，其中所述劑型是固體劑型。

566、108.項目107的用途，其中所述固體劑型是片劑。

567、109.項目107的用途，其中所述固體劑型是膠囊劑。

568、110.項目106的用途，其中所述劑型是液體劑型。

569、111.項目110的用途，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。