本發(fā)明涉及耳鼓膜修復(fù)材料，具體而言，本發(fā)明涉及一種聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、鼓膜介于外耳道和鼓室之間，是鼓室的外壁，使鼓室成為密閉的中耳腔，鼓膜從外至內(nèi)依次由上皮層、纖維層、粘膜層組成。成人鼓膜高約9?mm，寬約8?mm，厚度約?0.1mm。因鼓膜自身材質(zhì)薄、距離外界近，鼓膜穿孔在臨床上較為常見，其病因多為急、慢性中耳炎、醫(yī)源性損傷、壓力傷、鼓膜置管造口等。

2、鼓膜穿孔后外界的污染物會(huì)經(jīng)穿孔部位進(jìn)入中耳引起感染流膿。耳鳴、耳痛、聽力下降是鼓膜穿孔的主要臨床表現(xiàn)。鼓膜穿孔會(huì)導(dǎo)致鼓膜的有效振動(dòng)面積減少，外界傳入聲波的能量減弱，從而致使聽覺(jué)能力下降。臨床上90%的鼓膜穿孔可自行恢復(fù)，但較大的鼓膜穿孔無(wú)法自然愈合，臨床上目前均使用自體組織進(jìn)行修補(bǔ)，鼓膜穿孔修補(bǔ)時(shí)間需2-3個(gè)月左右。

3、顳肌筋膜是最常用的鼓膜修復(fù)材料，是臨床鼓膜修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但采用顳肌筋膜修復(fù)不僅需要開辟二次術(shù)區(qū)、產(chǎn)生二次創(chuàng)傷而且取材有限。另外，因?yàn)楣哪け┞队谕舛?，所以不管采用什么修補(bǔ)材料，都存在因?yàn)槔^發(fā)感染導(dǎo)致手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。另外，如果使用以軟骨、顳肌筋膜為代表的自體組織，鼓膜修補(bǔ)愈合后鼓膜位置無(wú)法恢復(fù)原有透明狀態(tài)，不利于后期耳內(nèi)鏡診斷。

4、因此，臨床上急需一種可替代自體組織的、可降解的、修復(fù)性好、抗張性好、術(shù)后聽力恢復(fù)效果好、修復(fù)期內(nèi)長(zhǎng)期藥物持續(xù)釋放功能的人工鼓膜修復(fù)材料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的鼓膜修復(fù)材料存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料及其制備方法。

2、一方面，本發(fā)明提供了一種聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料的制備方法，該方法包括如下步驟：

3、提供紡絲溶液和交聯(lián)溶液，其中，所述紡絲溶液包含明膠；

4、所述紡絲溶液和交聯(lián)溶液通過(guò)靜電紡絲工藝形成紡絲纖維膜；

5、其中，所述紡絲纖維膜的厚度為50-400μm，交聯(lián)度為60%-90%，共振頻率為220?hz-600?hz。

6、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述紡絲纖維膜的共振頻率為450hz-600hz。

7、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述紡絲纖維膜的彈性模量為19.2-45.3?mpa，拉伸強(qiáng)度為1.8-3.6mpa。

8、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述紡絲纖維膜的彈性模量為35-40mpa，拉伸強(qiáng)度為2.5-3.1mpa。

9、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述靜電紡絲包括紡絲初段、紡絲中段、紡絲終段，其中，紡絲中段介于紡絲初段與紡絲終段之間，

10、在紡絲初段，以第一紡絲電壓進(jìn)行紡絲，形成第一纖維堆積層；

11、在紡絲中段，以第二紡絲電壓進(jìn)行紡絲，在第一纖維堆積層上形成第二纖維堆積層；

12、在紡絲終段，以第三紡絲電壓進(jìn)行紡絲，在第二纖維堆積層上形成第三纖維堆積層；

13、其中，

14、第一紡絲電壓小于第二紡絲電壓，第二紡絲電壓小于第三紡絲電壓；

15、紡絲初段時(shí)間小于紡絲中段時(shí)間，紡絲終段時(shí)間小于紡絲中段時(shí)間。

16、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，第一纖維堆積層具有適于從靜電紡絲接收裝置上分離的纖維疏松結(jié)構(gòu)；第二纖維堆積層具有足夠抗張性能的纖維結(jié)構(gòu)；第三纖維堆積層具有適于上皮細(xì)胞和粘膜細(xì)胞粘附和長(zhǎng)入的孔隙結(jié)構(gòu)。

17、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，第一紡絲電壓為45-55kv，第二紡絲電壓為55-60kv，第三紡絲電壓為60-65kv。

18、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述紡絲初段時(shí)間為0.2-0.8h，紡絲中段時(shí)間為4.5-7h，紡絲終段時(shí)間為0.2-0.8h。

19、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，紡絲濕度為40±10%至60±10%，轉(zhuǎn)速為60-200rpm。

20、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，以明膠為紡絲原料，紡絲溶液中明膠的含量為10％w/v-35％w/v。

21、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，采用乙二醛作為交聯(lián)劑，配制成濃度范圍為2%wt-20%wt的乙二醛交聯(lián)溶液。

22、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述明膠為藥物改性明膠，所述藥物改性明膠的制備包括：對(duì)藥物進(jìn)行氯?；幚硇纬陕弱；笈c明膠混合，形成藥物改性明膠。

23、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述氯酰化處理是將藥物與氯化亞砜進(jìn)行反應(yīng)。

24、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物選自以下藥物中的一種或多種：左氧氟沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星。

25、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，藥物氯?；笸ㄟ^(guò)酯鍵連接方式與明膠形成藥物改性明膠。

26、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物為環(huán)丙沙星，在藥物改性明膠紡絲溶液中，明膠-環(huán)丙沙星（gel-cifx）的含量為10％w/v-35％w/v。

27、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物改性明膠的制備包括：以明膠gel和氯?；h(huán)丙沙星cifx-cocl及其溶劑形成溶液，其中，gel的含量為10％w/v-35％w/v，?氯?；h(huán)丙沙星的含量為3%w/v-10.5%w/v。

28、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在藥物改性明膠中，藥物環(huán)丙沙星的接枝率為80%-95%。

29、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述修復(fù)材料在2-3個(gè)月內(nèi)降解，與臨床大面積鼓膜缺損愈合所需的時(shí)間相匹配。

30、另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)上述制備方法得到的聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料。

31、本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下有益技術(shù)效果：

32、（1）本發(fā)明的聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料兼具鼓膜修復(fù)所需的力學(xué)性能、修復(fù)性能和聲學(xué)傳導(dǎo)性能，一方面具有滿足鼓膜修復(fù)使用要求的抗拉強(qiáng)度和生物模量，保證手術(shù)操作可用性和抗張性，另一方面，通過(guò)對(duì)生物鼓膜的共振頻率范圍的設(shè)計(jì)，可以最大限度地提高術(shù)后聽力效果。

33、（2）本發(fā)明的聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料進(jìn)一步通過(guò)調(diào)控紡絲工藝使紡絲纖維的堆疊結(jié)構(gòu)能夠提供鼓膜穿孔修復(fù)所需的抗張能力，植入過(guò)程不易變形攣縮；通過(guò)在紡絲終段采用高電壓紡絲形成大量纖維堆疊的方式構(gòu)建疏松結(jié)構(gòu)，提供細(xì)胞粘附位點(diǎn)和空間，有利于鼓膜穿孔位置的上皮細(xì)胞和粘膜細(xì)胞的粘附和長(zhǎng)入，從而具有優(yōu)異的生物融合性，確保鼓膜再生愈后效果，同時(shí)組織長(zhǎng)入避免材料移位。

34、（3）本發(fā)明的聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料的紡絲原料明膠含有rgd序列，可與多種細(xì)胞整合素特異性結(jié)合，提供細(xì)胞粘附位點(diǎn)，促進(jìn)鼓膜穿孔位置的上皮細(xì)胞和粘膜細(xì)胞的黏附和聚集，有利于穿孔鼓膜修復(fù)。并且，該修復(fù)材料的降解周期滿足臨床大面積鼓膜缺損愈合2-3個(gè)月的需求。

35、（4）本發(fā)明的聲傳導(dǎo)生物鼓膜修復(fù)材料的紡絲原料采用藥物改性明膠時(shí)，通過(guò)酯鍵連接實(shí)現(xiàn)藥物接枝，使得該生物鼓膜修復(fù)期間具有藥物持續(xù)釋放的功能。此外，藥物接枝是通過(guò)與明膠中羥脯氨酸的羥基接枝來(lái)實(shí)現(xiàn)的，既避開了rgd序列不影響穿孔修復(fù)過(guò)程的細(xì)胞粘附位點(diǎn)，同時(shí)在修復(fù)期間還提供了具有藥物持續(xù)釋放，起到抑菌、抗感染作用，解決穿孔位置炎癥復(fù)發(fā)、自體修復(fù)材料感染導(dǎo)致修復(fù)失敗的問(wèn)題。