本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隨著腦腫瘤、由細(xì)菌或病毒引起的腦感染以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷增加，對(duì)能夠精確地向腦給藥的技術(shù)的需求也在不斷增長(zhǎng)。特別是目前對(duì)于腦腫瘤最常用的治療方法是手術(shù)治療，其涉及打開(kāi)顱骨并切除腫瘤。然而，打開(kāi)顱骨不僅會(huì)給患者帶來(lái)壓力，還會(huì)引起人們對(duì)手術(shù)過(guò)程中神經(jīng)細(xì)胞損傷的副作用的擔(dān)憂。盡管如此，現(xiàn)階段仍需要采用手術(shù)治療，這是因?yàn)榧幢闶褂冒邢蚰X的藥物，藥物遞送也會(huì)受到血腦屏障(blood-brainbarrier，bbb)的抑制。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)可以準(zhǔn)確地將藥物遞送至腦組織的技術(shù)。

2、目前，全球范圍內(nèi)開(kāi)展了對(duì)利用超聲將藥物遞送至腦的技術(shù)的相關(guān)研究，例如，采用微泡技術(shù)制備藥物，可利用其對(duì)超聲的敏感性，易產(chǎn)生空化作用，實(shí)現(xiàn)超聲微泡造影劑的功能，具體原理為由超聲和微泡(microbubbles)引起的空化(cavitation)可以暫時(shí)打開(kāi)血腦屏障，并作為藥物遞送手段應(yīng)用于腦疾病的治療。為此，在注射微泡和在3d聚焦超聲后，將超聲精確發(fā)射到腦腫瘤部位，使位于血腦屏障附近的微泡局部打開(kāi)血腦屏障，從而將藥物遞送到腦組織并且觸發(fā)治療腦疾病的機(jī)制。然而，目前使用的抗癌藥物通常是小分子(small?molecule)化學(xué)治療藥物，如硒蛋白p、長(zhǎng)春新堿、左旋多巴、戊柔比星、貝洛替康和阿霉素等，其施用后快速排泄到體外并快速被正常組織吸收，因此表現(xiàn)出對(duì)腦的遞送效果的局限性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體具有高的血腦屏障穿透效率且能夠在血液中長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)，可以與超聲和微泡共同施用，能夠更有效地將腦部腫瘤治療藥物遞送至腦組織，對(duì)腦腫瘤細(xì)胞具有優(yōu)異的殺傷效果。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，包括第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元，所述第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元經(jīng)電荷吸引力及氫鍵作用相結(jié)合；所述第一脂質(zhì)體單元包括第一殼層以及包裹于所述第一殼層內(nèi)的填充氣體，所述填充氣體為空氣、o2、co2和含氟氣體中的一種或幾種；所述第二脂質(zhì)體單元包括第二殼層、包裹于所述第二殼層內(nèi)的過(guò)渡相以及包裹于所述過(guò)渡相內(nèi)的腦部腫瘤治療藥物。

4、優(yōu)選地，所述第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元的粒徑獨(dú)立為1～500μm；所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體中第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元的粒徑比為0.2～2:1。

5、優(yōu)選地，所述腦部腫瘤治療藥物包括硒蛋白p、長(zhǎng)春新堿、左旋多巴、戊柔比星、貝洛替康和阿霉素中的一種或幾種。

6、優(yōu)選地，所述過(guò)渡相包括空氣、o2、co2、含氟氣體和水中的一種或幾種。

7、優(yōu)選地，所述第一殼層與第二殼層的制備原料獨(dú)立包括磷脂類材料、乳化劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。

8、優(yōu)選地，所述磷脂類材料包括甘油磷脂和/或鞘磷脂；所述乳化劑包括聚山梨醇酯和/或硬脂酸單甘油酯；所述穩(wěn)定劑包括膽固醇、寡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽和乳清蛋白中的一種或幾種；所述抗氧化劑包括維生素e、羥癸基泛醌、激動(dòng)素、輔酶q10和α-硫辛酸中的一種或幾種。

9、優(yōu)選地，所述磷脂類材料、乳化劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑的摩爾比為1～50:0.1～20:1～20:0.1～20。

10、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：

11、將含有第一脂質(zhì)體單元的分散液進(jìn)行預(yù)處理以使所述第一脂質(zhì)體單元的ζ電位值為負(fù)值，得到第一預(yù)處理分散液；

12、將第二脂質(zhì)體單元與所述第一預(yù)處理分散液混合，進(jìn)行均質(zhì)化處理，得到所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體。

13、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：

14、將含有第二脂質(zhì)體單元的分散液進(jìn)行預(yù)處理以使所述第二脂質(zhì)體單元的ζ電位值為負(fù)值，得到第二預(yù)處理分散液；

15、將第一脂質(zhì)體單元與所述第二預(yù)處理分散液混合，進(jìn)行均質(zhì)化處理，得到所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體。

16、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體或上述技術(shù)方案所述制備方法制備得到的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體在制備超聲介導(dǎo)型穿透血腦屏障腦部給藥制劑中的應(yīng)用。

17、本發(fā)明提供了一種微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，包括第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元，所述第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元經(jīng)電荷吸引力及氫鍵作用相結(jié)合；所述第一脂質(zhì)體單元包括第一殼層以及包裹于所述第一殼層內(nèi)的填充氣體，所述填充氣體為空氣、o2、co2和含氟氣體中的一種或幾種；所述第二脂質(zhì)體單元包括第二殼層、包裹于所述第二殼層內(nèi)的過(guò)渡相以及包裹于所述過(guò)渡相內(nèi)的腦部腫瘤治療藥物。本發(fā)明提供的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體具有高的血腦屏障穿透效率且能夠在血液中長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)，可以與超聲和微泡共同施用，能夠更有效地將腦部腫瘤治療藥物遞送至腦組織。具體地，傳統(tǒng)抗癌藥物(如硒蛋白p、長(zhǎng)春新堿、左旋多巴、戊柔比星、貝洛替康和阿霉素等)施用后快速排泄到體外并快速被正常組織吸收，血液循環(huán)時(shí)間通常僅為24～36h，而本發(fā)明提供的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體為微米級(jí)藥物，相比于上述傳統(tǒng)抗癌藥物而言，微米級(jí)藥物的血液循環(huán)時(shí)間能夠延長(zhǎng)至48～72h。同時(shí)，本發(fā)明提供的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體中，第一脂質(zhì)體單元為定向壓力助推端，第二脂質(zhì)體單元為腦部腫瘤治療藥物遞送端，在進(jìn)入血腦屏障的過(guò)程中，在超聲作用下，高頻振動(dòng)會(huì)破壞第一脂質(zhì)體單元中第一殼層結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性使其破裂，而且由于超聲具有明顯的“空泡”效應(yīng)，第一脂質(zhì)體單元中主要含有填充氣體，受“空泡”效應(yīng)影響氣體壓強(qiáng)增大，當(dāng)大于外部環(huán)境壓力時(shí)，由于明顯的壓力梯度(≤10kpa)，填充氣體會(huì)沖破第一殼層得以釋放，在壓力梯度的影響下，形成具有瞬時(shí)高速(≤10μm/s)的推動(dòng)力，將第二脂質(zhì)體單元定向推動(dòng)加速通過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元組織釋放腦部腫瘤治療藥物進(jìn)行治療。

技術(shù)特征：

1.一種微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，包括第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元，所述第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元經(jīng)電荷吸引力及氫鍵作用相結(jié)合；所述第一脂質(zhì)體單元包括第一殼層以及包裹于所述第一殼層內(nèi)的填充氣體，所述填充氣體為空氣、o2、co2和含氟氣體中的一種或幾種；所述第二脂質(zhì)體單元包括第二殼層、包裹于所述第二殼層內(nèi)的過(guò)渡相以及包裹于所述過(guò)渡相內(nèi)的腦部腫瘤治療藥物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元的粒徑獨(dú)立為1～500μm；所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體中第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元的粒徑比為0.2～2:1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述腦部腫瘤治療藥物包括硒蛋白p、長(zhǎng)春新堿、左旋多巴、戊柔比星、貝洛替康和阿霉素中的一種或幾種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述過(guò)渡相包括空氣、o2、co2、含氟氣體和水中的一種或幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述第一殼層與第二殼層的制備原料獨(dú)立包括磷脂類材料、乳化劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂類材料包括甘油磷脂和/或鞘磷脂；所述乳化劑包括聚山梨醇酯和/或硬脂酸單甘油酯；所述穩(wěn)定劑包括膽固醇、寡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽和乳清蛋白中的一種或幾種；所述抗氧化劑包括維生素e、羥癸基泛醌、激動(dòng)素、輔酶q10和α-硫辛酸中的一種或幾種。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂類材料、乳化劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑的摩爾比為1～50:0.1～20:1～20:0.1～20。

8.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：

9.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：

10.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體或權(quán)利要求8或9所述制備方法制備得到的微環(huán)境響應(yīng)-超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體在制備超聲介導(dǎo)型穿透血腦屏障腦部給藥制劑中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種微環(huán)境響應(yīng)?超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的微環(huán)境響應(yīng)?超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體包括第一脂質(zhì)體單元與第二脂質(zhì)體單元，二者經(jīng)電荷吸引力及氫鍵作用相結(jié)合；第一脂質(zhì)體單元包括第一殼層以及包裹于第一殼層內(nèi)的填充氣體(空氣、O<subgt;2</subgt;、CO<subgt;2</subgt;和含氟氣體中的一種或幾種)；第二脂質(zhì)體單元包括第二殼層、包裹于第二殼層內(nèi)的過(guò)渡相以及包裹于過(guò)渡相內(nèi)的腦部腫瘤治療藥物。本發(fā)明中微環(huán)境響應(yīng)?超聲介導(dǎo)型載藥復(fù)合脂質(zhì)體具有高的血腦屏障穿透效率且能夠在血液中長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)，可以與超聲和微泡共同施用，能夠更有效地將腦部腫瘤治療藥物遞送至腦組織，對(duì)腦腫瘤細(xì)胞具有優(yōu)異的殺傷效果。

技術(shù)研發(fā)人員：馬小萍,鮑春旭,孫波,王紅,段斌,劉珍,簡(jiǎn)麗丹,羅金霞,王樂(lè),趙碩鎏,田婷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：銀川市第一人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17