本發(fā)明涉及小分子結構生成，具體涉及一種基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法及裝置。

背景技術：

1、在進行分子過渡態(tài)搜索時，首先需要確定結構的初始構象。目前最常用的方法是手動擺放分子的位置，但在高通量計算的場景中，手動操作顯然不具備可行性。

2、目前的構象生成算法一般針對單分子的構象生成，當進行多分子構象生成時，存在原子重疊，鍵重疊，或者反應位點相距過遠或分子取向錯誤的問題。這一問題已成為小分子過渡態(tài)搜索中的瓶頸。盡管現(xiàn)有的過渡態(tài)搜索算法相對成熟，但在高通量計算中，如何合理地拼接小分子的初始構象仍然是一個挑戰(zhàn)。

3、為此，如何設計一種小分子過渡態(tài)初始結構生成方法，能夠有效避免原子重疊問題，并確保所選擇的拼接位點保持在最短距離，成為亟需解決的問題。

技術實現(xiàn)思路

1、為此，本發(fā)明提供基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法及裝置，能夠在拼接過程中能夠有效避免原子重疊問題，并確保所選擇的拼接位點保持在最短距離。此外，該方法還能保證分子在拼接過程中的幾何結構不發(fā)生改變，從而提高了過渡態(tài)搜索的準確性和效率。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法，包括：

3、通過輸入的smiles確定輸入分子中原子的鍵連接關系；根據(jù)輸入分子中原子的所述鍵連接關系，通過分子結構生成策略，生成輸入分子的初始構象；通過基于能量的優(yōu)化算法對輸入分子的所述初始構象進行結構優(yōu)化；

4、根據(jù)輸入分子中原子的電荷信息或輸入分子表面靜電勢的電荷信息，確定輸入分子之間互相吸引的位置；根據(jù)輸入分子之間互相吸引的位置，對輸入分子進行旋轉平移，確定輸入分子的相對朝向，完成輸入分子拼接結構的初始化；

5、通過設定計算策略，計算獲得輸入分子的轉動慣量和總質量；

6、根據(jù)原子之間的相互作用勢及拼接位點之間的相互作用勢，計算獲得若干輸入分子的原子之間的相互作用力和若干輸入分子的拼接位點之間的相互作用力；

7、將輸入分子中每個原子受到的所述原子之間的相互作用力，分解為穿過輸入分子質心的力和力矩；根據(jù)所述穿過輸入分子質心的力和力矩，計算獲得輸入分子的平動位移和轉動位移；根據(jù)輸入分子的所述平動位移及所述轉動位移更新輸入分子中原子的坐標；

8、根據(jù)更新后的輸入分子中原子的坐標，進行迭代計算更新，直至達到計算上限或若干輸入分子的拼接位點之間的距離滿足設定值，停止迭代計算更新，并輸出若干輸入分子拼接后的最終結構。

9、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，在根據(jù)輸入分子中原子的所述鍵連接關系，通過所述分子結構生成策略，生成輸入分子的初始構象的過程中所述分子結構生成策略包括系統(tǒng)搜索、模型構建、隨機搜索、距離幾何、分子動力學、蒙特卡洛策略。

10、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，在通過所述基于能量的優(yōu)化算法對輸入分子的所述初始構象進行結構優(yōu)化的過程中，所述基于能量的優(yōu)化算法包括分子能量計算策略和優(yōu)化算法；

11、所述分子能量計算策略包括：分子力場策略和半經(jīng)驗策略；其中，所述半經(jīng)驗策略包括dftb、xtb、pm6、pm7；

12、所述優(yōu)化算法包括：共軛梯度法、牛頓法和最速下降法。

13、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，在通過所述設定計算策略，計算獲得輸入分子的所述轉動慣量和所述總質量的過程中，計算所述轉動慣量時，原子的質量設置為相對原子質量；所述轉動慣量的計算公式為：

14、

15、式中，i為計算的轉動慣量，i為原子的編號，mi為第i個原子的相對原子質量；ri為第i個原子距離旋轉軸的距離；其中，旋轉軸的定義為穿過分子質心的指向力矩方向的矢量。

16、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，若干輸入分子的原子之間所述相互作用力的計算公式為：

17、

18、式中，為第i個和第j個原子之間的相互作用勢，rij為第i個和第j個原子之間的距離。

19、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，在根據(jù)所述穿過輸入分子質心的力和力矩，計算獲得輸入分子的所述平動位移和所述轉動位移的過程中，所述平動位移的計算公式為：

20、

21、式中，f1為穿過分子質心的力；m為分子的質量；x為平動位移；

22、所述轉動位移的計算公式為：

23、

24、式中，θ為轉動位移；τ為力矩；i為轉動慣量。

25、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法的優(yōu)選方案，在若干輸入分子的拼接位點之間的距離滿足設定值，停止迭代計算更新的過程中，拼接位點之間的距離的計算公式為：

26、

27、式中，d為拼接位點之間的距離；x1和x2表示拼接位點1和拼接位點2的幾何坐標。

28、本發(fā)明還提供基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置，基于以上基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成方法，包括：

29、初始構象生成及優(yōu)化模塊，用于通過輸入的smiles確定輸入分子中原子的鍵連接關系；根據(jù)輸入分子中原子的所述鍵連接關系，通過分子結構生成策略，生成輸入分子的初始構象；通過基于能量的優(yōu)化算法對輸入分子的所述初始構象進行結構優(yōu)化；

30、分子拼接結構初始化模塊，用于根據(jù)輸入分子中原子的電荷信息或輸入分子表面靜電勢的電荷信息，確定輸入分子之間互相吸引的位置；根據(jù)輸入分子之間互相吸引的位置，對輸入分子進行旋轉平移，確定輸入分子的相對朝向，完成輸入分子拼接結構的初始化；

31、分子轉動慣量及總質量計算模塊，用于通過設定計算策略，計算獲得輸入分子的轉動慣量和總質量；

32、相互作用力計算模塊，用于根據(jù)原子之間的相互作用勢及拼接位點之間的相互作用勢，計算獲得若干輸入分子的原子之間的相互作用力和若干輸入分子的拼接位點之間的相互作用力；

33、原子坐標更新模塊，用于將輸入分子中每個原子受到的所述原子之間的相互作用力，分解為穿過輸入分子質心的力和力矩；根據(jù)所述穿過輸入分子質心的力和力矩，計算獲得輸入分子的平動位移和轉動位移；根據(jù)輸入分子的所述平動位移及所述轉動位移更新輸入分子中原子的坐標；

34、最終結構輸出模塊，用于根據(jù)更新后的輸入分子中原子的坐標，進行迭代計算更新，直至達到計算上限或若干輸入分子的拼接位點之間的距離滿足設定值，停止迭代計算更新，并輸出若干輸入分子拼接后的最終結構。

35、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述初始構象生成及優(yōu)化模塊中，在根據(jù)輸入分子中原子的所述鍵連接關系，通過所述分子結構生成策略，生成輸入分子的初始構象的過程中所述分子結構生成策略包括系統(tǒng)搜索、模型構建、隨機搜索、距離幾何、分子動力學、蒙特卡洛策略。

36、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述初始構象生成及優(yōu)化模塊中，在通過所述基于能量的優(yōu)化算法對輸入分子的所述初始構象進行結構優(yōu)化的過程中，所述基于能量的優(yōu)化算法包括分子能量計算策略和優(yōu)化算法；

37、所述分子能量計算策略包括：分子力場策略和半經(jīng)驗策略；其中，所述半經(jīng)驗策略包括dftb、xtb、pm6、pm7；

38、所述優(yōu)化算法包括：共軛梯度法、牛頓法和最速下降法。

39、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述分子轉動慣量及總質量計算模塊中，在通過所述設定計算策略，計算獲得輸入分子的所述轉動慣量和所述總質量的過程中，計算所述轉動慣量時，原子的質量設置為相對原子質量；所述轉動慣量的計算公式為：

40、

41、式中，i為計算的轉動慣量，i為原子的編號，mi為第i個原子的相對原子質量；ri為第i個原子距離旋轉軸的距離；其中，旋轉軸的定義為穿過分子質心的指向力矩方向的矢量。

42、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述相互作用力計算模塊中，若干輸入分子的原子之間所述相互作用力的計算公式為：

43、

44、式中，為第i個和第j個原子之間的相互作用勢，rij為第i個和第j個原子之間的距離。

45、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述原子坐標更新模塊中，在根據(jù)所述穿過輸入分子質心的力和力矩，計算獲得輸入分子的所述平動位移和所述轉動位移的過程中，所述平動位移的計算公式為：

46、

47、式中，f1為穿過分子質心的力；m為分子的質量；x為平動位移；

48、所述轉動位移的計算公式為：

49、

50、式中，θ為轉動位移；τ為力矩；i為轉動慣量。

51、作為基于構象及力場的小分子過渡態(tài)初始結構生成裝置的優(yōu)選方案，所述最終結構輸出模塊中，在若干輸入分子的拼接位點之間的距離滿足設定值，停止迭代計算更新的過程中，拼接位點之間的距離的計算公式為：

52、

53、式中，d為拼接位點之間的距離；x1和x2表示拼接位點1和拼接位點2的幾何坐標。

54、本發(fā)明具有如下優(yōu)點：通過輸入的smiles確定輸入分子中原子的鍵連接關系；根據(jù)輸入分子中原子的所述鍵連接關系，通過分子結構生成策略，生成輸入分子的初始構象；通過基于能量的優(yōu)化算法對輸入分子的所述初始構象進行結構優(yōu)化；根據(jù)輸入分子中原子的電荷信息或輸入分子表面靜電勢的電荷信息，確定輸入分子之間互相吸引的位置；根據(jù)輸入分子之間互相吸引的位置，對輸入分子進行旋轉平移，確定輸入分子的相對朝向，完成輸入分子拼接結構的初始化；通過設定計算策略，計算獲得輸入分子的轉動慣量和總質量；根據(jù)原子之間的相互作用勢及拼接位點之間的相互作用勢，計算獲得若干輸入分子的原子之間的相互作用力和若干輸入分子的拼接位點之間的相互作用力；將輸入分子中每個原子受到的所述原子之間的相互作用力，分解為穿過輸入分子質心的力和力矩；根據(jù)所述穿過輸入分子質心的力和力矩，計算獲得輸入分子的平動位移和轉動位移；根據(jù)輸入分子的所述平動位移及所述轉動位移更新輸入分子中原子的坐標；根據(jù)更新后的輸入分子中原子的坐標，進行迭代計算更新，直至達到計算上限或若干輸入分子的拼接位點之間的距離滿足設定值，停止迭代計算更新，并輸出若干輸入分子拼接后的最終結構。本發(fā)明通過聯(lián)合小分子構象生成技術和基于力場的小分子剛性對接技術生成合理的用于過渡態(tài)搜索的初始構象。本發(fā)明在拼接過程中能夠有效避免原子重疊問題，并確保所選擇的拼接位點保持在最短距離。此外，該方法還能保證分子在拼接過程中的幾何結構不發(fā)生改變，從而提高了過渡態(tài)搜索的準確性和效率。