本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、拉氧頭孢鈉，分子式為c20h18n6na2o9s，分子量為564.44，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

2、拉氧頭孢鈉為半合成的氧頭孢類β-內(nèi)酰胺類抗生素，為增強(qiáng)對革蘭氏陰性菌的抗菌力，其結(jié)構(gòu)在經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素的母核結(jié)構(gòu)(7-氨基青霉烷酸，7-aca)上有所改變，使其較經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素更能有效抵抗β-內(nèi)酰胺酶。本品主要用于敏感菌引起的各種感染癥，如敗血癥、腦膜炎、呼吸系統(tǒng)感染癥、消化系統(tǒng)感染癥、腹腔內(nèi)感染癥、泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染癥、皮膚及軟組織感染、骨、關(guān)節(jié)感染及創(chuàng)傷感染。

3、注射用拉氧頭孢鈉最早由鹽野義制藥株式會社開發(fā)，并于1982年在日本獲批上市，上市規(guī)格為1.0。目前僅上市無菌凍干粉針劑型。該原研制劑的處方由原料拉氧頭孢鈉(按拉氧頭孢計1g)和輔料甘露醇(150mg)組成，其中拉氧頭孢鈉結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在水溶液狀態(tài)下及凍干過程中極易產(chǎn)生水解雜質(zhì)，同時伴隨溶液顏色逐漸變黃，進(jìn)而影響藥品臨床使用的安全性及有效性。同時該規(guī)格的固含量較高，導(dǎo)致本品的凍干工藝開發(fā)難度較大，易出現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)凍干周期長、能耗大、以及凍干后產(chǎn)品顏色和澄清度不合格等問題。

4、公開號為cn115737573a的專利公開了一種注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑及其制備方法，其采用蘆薈多糖和甘露醇作為拉氧頭孢鈉凍干的輔助劑，以抑制游離水的產(chǎn)生，減少因游離水造成的拉氧頭孢鈉的水解，從而增加拉氧頭孢鈉的穩(wěn)定性。但該方法同樣存在弊端：首先從蘆薈粉中提取和分離蘆薈多糖，該過程需保證蘆薈多糖的提取純度，否則引入其他雜質(zhì)將大大增加本品使用的安全性風(fēng)險；其次蘆薈多糖的加入導(dǎo)致藥液固含量和黏度增加，進(jìn)一步增大本品凍干工藝開發(fā)難度、延長商業(yè)化生產(chǎn)周期。

5、因此，提供一種注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑，安全，有效，穩(wěn)定，且易于商業(yè)化生產(chǎn)，成為了本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一在于，提供一種注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑，解決現(xiàn)有技術(shù)中生產(chǎn)凍干周期長、能耗大、凍干后產(chǎn)品顏色和澄清度不合格的問題，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。

2、本發(fā)明的目的之二在于，提供該注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑的制備方法。

3、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

4、本發(fā)明提供的注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑，其原料包括：拉氧頭孢鈉25～32％w/v、甘露醇3.5～8％w/v、ph調(diào)節(jié)劑0.01～0.2％w/v、注射用水75～88％w/v。

5、本發(fā)明的部分實施方案中，其原料包括：拉氧頭孢鈉27％w/v、甘露醇3.5～8％w/v、ph調(diào)節(jié)劑0.01～0.2％w/v、注射用水86％w/v。

6、本發(fā)明的部分實施方案中，所述ph調(diào)節(jié)劑包括乙二胺、精氨酸、氫氧化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的至少一種。

7、本發(fā)明的部分實施方案中，在進(jìn)行凍干操作前，將拉氧頭孢鈉、甘露醇與注射用水配制成溶液，加ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液ph值為6.5～7.5，具體地，溶液ph值為7.0～7.5，更具體地，溶液ph值為大于7.0小于等于7.5。

8、本發(fā)明中通過ph值的優(yōu)化提升了注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明的加ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液ph值為6.5～7.5，如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5；具體地，溶液ph值為7.0～7.5，更具體地，溶液ph值為大于7.0小于等于7.5。

9、本發(fā)明公開的注射用拉氧頭孢鈉凍干粉劑的制備方法，包括如下步驟：

10、步驟1.配液：將拉氧頭孢鈉、甘露醇與部分注射用水配制成溶液；

11、步驟2.調(diào)節(jié)ph值：向步驟1配制的溶液中加ph調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液ph值為6.5～7.5，具體地，溶液ph值為7.0～7.5，更具體地，溶液ph值為大于7.0小于等于7.5

12、步驟3.定容：調(diào)節(jié)ph值后，加注射用水定容；

13、步驟4.過濾，灌裝：將定容后的溶液采用濾膜過濾，而后灌裝至西林瓶中，半加塞；

14、步驟5.凍干：按灌裝后的溶液預(yù)凍后，再經(jīng)兩次冷凍干燥；

15、其中預(yù)凍包括降溫-升溫-降溫三個階段，預(yù)凍第一階段降溫至-50～-40℃，預(yù)凍第二階段升溫至-26～-18℃，預(yù)凍第三階段降溫至-50～-40℃；

16、一次干燥包括兩個升溫階段，一次干燥第一階段升溫至-18～-10℃，一次干燥第二階段升溫至0～5℃；

17、二次干燥升溫至35～45℃；

18、步驟6.凍干完成后，氮氣或惰性氣體復(fù)壓，壓塞、軋蓋即可；優(yōu)選地，復(fù)壓至-0.04mpa～-0.06mpa。

19、本發(fā)明的部分實施方案中，所述步驟1中，注射用水量為其總量的50～90％；具體地，為60-80％，更具體地，為70％。

20、本發(fā)明的部分實施方案中，所述步驟4中，將定容后的溶液采用0.45μm和2級0.22μm濾膜過濾。

21、本發(fā)明的部分實施方案中，所述步驟5中，預(yù)凍第一階段的降溫速率為0.3～0.8℃/min，維持時間為2～4小時；具體地，預(yù)凍第一階段降溫至-45℃，降溫速率為0.35℃/min，維持時間為2小時；

22、預(yù)凍第二階段的降溫速率為0.3～0.5℃/min，維持時間為1～3小時；具體地，預(yù)凍第二階段降溫至-22℃，降溫速率為0.5℃/min，維持時間為2小時；

23、預(yù)凍第三階段降溫速率為0.3～0.8℃/min，維持時間為1～2小時；具體地，預(yù)凍第三階段降溫至-45℃，降溫速率為0.5℃/min，維持時間為1小時。

24、本發(fā)明的部分實施方案中，所述步驟5中，一次干燥第一階段的升溫速率為0.45～0.65℃/min，維持時間為50～62小時，真空度為0.10～0.25mbar；具體地，一次干燥第一階段升溫至-14℃，升溫速率為0.45℃/min，維持時間為56小時，真空度為0.18mbar；

25、一次干燥第二階段升溫速率為0.45～0.65℃/min，維持時間為2～4小時，真空度為0.10～0.25mbar；具體地，一次干燥第二階段升溫至0℃，升溫速率為0.55℃/min，維持時間為2小時，真空度為0.18mbar。

26、本發(fā)明的部分實施方案中，二次干燥的升溫速率為0.45～0.65℃/min，維持時間為6～10小時，真空度為0.08～0.12mbar；

27、優(yōu)選地，二次干燥升溫至40℃，升溫速率為0.55℃/min，維持時間為10小時，真空度為0.10mbar。

28、本發(fā)明所述的的“％w/v”為質(zhì)量體積百分比，如“拉氧頭孢鈉27％w/v”表示100ml溶液中拉氧頭孢鈉含量為27g。

29、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

30、本發(fā)明的注射用拉氧頭孢鈉具有良好的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有技術(shù)中注射用拉氧頭孢鈉易水解、不穩(wěn)定、溶液顏色不合格的問題，能充分保證產(chǎn)品質(zhì)量以及臨床使用過程中的安全性和有效性。另外，本發(fā)明方法有效解決了凍干后產(chǎn)品澄清度不合格的問題，并可顯著縮短本品種凍干周期，節(jié)省能耗，利于商業(yè)化生產(chǎn)。