本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及一種地高辛在制備gata2抑制劑，尤其涉及地高辛在制備用于治療急性髓細胞白血病藥物中的應用。

背景技術：

1、急性髓細胞白血病(aml)是惡性血液系統(tǒng)疾病，每年發(fā)病率為4.3/10萬人，aml的中位生存時間8.5月，5年os僅24％，60歲以上的老年aml病人長期生存率更低。目前傳統(tǒng)的化療、免疫治療、靶向治療，以及造血干細胞移植，不斷提高aml的完全緩解率和長期生存率。但難治復發(fā)的aml以及老年aml仍是目前存在的挑戰(zhàn)。因此，需要新的策略，如小分子藥物和增加第三種藥物來提高緩解率，具有重要意義。

2、gata2是參與造血分化的至關重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，對維持造血干祖細胞增殖及生存發(fā)揮關鍵作用。相較正常造血細胞，aml細胞中gata2表達顯著升高，其高表達與預后不良密切相關。研究表明，gata-2水平可通過調(diào)節(jié)造血干細胞靜息態(tài)以及凋亡，從而影響化療的反應，高表達gata2可導致aml的不良預后。因此挖掘gata2的抑制劑，有效降低aml細胞gata2水平，對于治療aml有潛在價值。

3、地高辛屬于強心苷類藥物，是經(jīng)嚴格安慰劑對照臨床試驗(dig)評估，唯一被fda批準的洋地黃制劑，在治療心臟病方面有著悠久的歷史。其分子式為c41h64o14，分子量為780.95。目前研究發(fā)現(xiàn)，除了治療心臟病，地高辛存在廣泛抗腫瘤作用，但具體作用機制尚在深入探索中。我們發(fā)現(xiàn)，地高辛可與aml細胞的gata2蛋白直接結合，迅速降解gata2，從而達到抗急性白血病的作用，該結果目前尚未見國內(nèi)外報道。具有良好應用前景。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的是提供一種地高辛在制備治療急性髓細胞白血病藥物中的應用，所述地高辛可在極低濃度下，直接結合gata2蛋白，促進gata2蛋白通過自噬溶酶體途徑降解，誘導aml細胞凋亡。此外，地高辛還可透過血腦屏障，對于高危難治aml(易中樞浸潤)有重要價值。本發(fā)明所述地高辛來源方便，成本較低，應用前景好。

2、本發(fā)明提供了地高辛在制備gata2抑制劑中的應用。

3、在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案中,所述gata2抑制劑促進細胞中gata2降解。

4、在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案中,所述地高辛在molm-13細胞系中gata2半抑制濃度為207.9±12.26nm，在thp1細胞系中gata2半抑制濃度為113.1±7.32nm。

5、本發(fā)明還提供了地高辛在制備用于治療髓系白細胞惡性增殖相關疾病的藥物中的應用。

6、在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案中，所述疾病為急性髓細胞白血病。

7、本發(fā)明進一步提供了一種gata2抑制劑，其包含地高辛；在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案中，所述gata2抑制劑能夠促進細胞中gata2降解。

8、本發(fā)明還提供了一種用于治療髓系白細胞惡性增殖相關疾病的藥物組合物，其包含地高辛和藥學上可接受的賦形劑。

9、在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案中，所述髓系白細胞惡性增殖相關疾病為急性髓細胞白血病。

10、本發(fā)明所述地高辛可以特異性地直接結合gata2蛋白，通過自噬-溶酶體途徑促進gata2蛋白降解。申請人的實驗驗證，地高辛具有促進急性髓系白血病細胞系molm-13和thp1中gata2蛋白降解，并證實地高辛具有促進多個急性髓細胞白血病細胞系(molm13、kg-1a、mv411、ociaml3、thp1、kasumi-1)凋亡的作用。本發(fā)明所述地高辛用于促進gata2蛋白降解效果好，在aml中可特異性抑制gata2蛋白。

11、地高辛作為一種fda批準上市的藥品，來源方便，成本較低。

技術特征：

1.地高辛在制備用于治療髓系白細胞惡性增殖相關疾病的藥物中的應用。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于：所述疾病為急性髓細胞白血病。

3.地高辛在制備gata2抑制劑中的應用。

4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述gata2抑制劑促進細胞中gata2降解。

5.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述地高辛在molm-13細胞系中gata2半抑制濃度為207.9±12.26nm，在thp1細胞系中gata2半抑制濃度為113.1±7.32nm。

6.一種gata2抑制劑，其包含地高辛；優(yōu)選地，所述gata2抑制劑能夠促進細胞中gata2降解。

7.一種用于治療髓系白細胞惡性增殖相關疾病的藥物組合物，其包含地高辛和藥學上可接受的賦形劑。

8.如權利要求7所述的藥物組合物，所述髓系白細胞惡性增殖相關疾病為急性髓細胞白血病。

技術總結
本發(fā)明涉及地高辛在制備用于治療髓系白細胞惡性增殖相關疾病的藥物中的應用，所述地高辛可以特異性地結合GATA2蛋白，通過自噬?溶酶體途徑促進GATA2蛋白降解。本發(fā)明所述地高辛具有促進急性髓系白血病細胞中GATA2蛋白降解的作用，同時可以促進多個急性髓細胞白血病細胞系(Molm13、KG?1a、MV411、OCIAML3、THP1、Kasumi?1)凋亡。本發(fā)明所述地高辛用于促進GATA2蛋白降解效果好，在AML中可特異性抑制GATA2蛋白。

技術研發(fā)人員：侯宇,宮薔,陳哲,馬樂
受保護的技術使用者：重慶醫(yī)科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19