本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體地說，涉及一種硫化氫/一氧化氮協(xié)同抗炎抗凝促修復(fù)涂層及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、心血管疾?。╟vds）是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一，常見治療方法包括藥物治療和手術(shù)植入治療，如心血管支架、人工血管、瓣膜等。然而，傳統(tǒng)植入材料的生物相容性不足，往往會引發(fā)炎癥反應(yīng)、血栓形成，甚至導(dǎo)致再狹窄問題。這些問題嚴(yán)重影響了植入物的長期使用效果，迫切需要開發(fā)具有抗炎、抗凝和組織修復(fù)功能的生物材料。

2、氣體信號分子（gasotransmitters），如一氧化氮（no）和硫化氫（h2s），在體內(nèi)具有重要的生理調(diào)控功能。研究表明，no具有強效的抗血栓形成作用，能夠抑制血小板的聚集，促進血管的舒張，同時還具有促進內(nèi)皮細胞增殖的功能。而h2s在炎癥調(diào)節(jié)和血管保護方面同樣扮演重要角色，它能夠減少氧化應(yīng)激，降低炎癥反應(yīng)，并在組織修復(fù)和血管再生中發(fā)揮積極作用。

3、近年來，no和h2s的聯(lián)合應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，兩者在一定條件下具有協(xié)同作用，可以共同發(fā)揮更顯著的抗炎、抗凝和促修復(fù)功能?；诖?，開發(fā)一種能夠持續(xù)釋放no和h2s的涂層材料，既能抑制炎癥反應(yīng)、減少血栓形成，又能促進組織修復(fù)，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

4、目前，雖然已有部分涂層材料能夠單獨釋放no或h2s，但同時釋放這兩種氣體信號分子的材料研發(fā)較少，尤其是在協(xié)同作用方面的深入研究和應(yīng)用尚不充分。因此，提供一種同時釋放no和h2s的涂層，充分發(fā)揮其協(xié)同抗炎抗凝和促修復(fù)的作用，成為解決現(xiàn)有技術(shù)問題的關(guān)鍵。

5、如公開號為cn117398532a的專利，公開了一種基于氣體信號分子釋放的抗凝功能性材料及其制備方法，該材料中的氣體信號分子供體通過共價鍵與聚多巴胺-聚乙烯亞胺涂層結(jié)合。然而，雖然聚多巴胺具備優(yōu)異的粘附性能，可以將涂層附著在基底材料表面，但這種附著大多依賴物理吸附或較弱的化學(xué)作用。因此，涂層與基材的結(jié)合力較弱，隨著時間推移或在復(fù)雜的生理環(huán)境中，機械力、化學(xué)變化等外部因素可能導(dǎo)致涂層的穩(wěn)定性和耐久性下降，影響其長期使用效果。此外，該材料中的no為供體型，即通過將no供體負載于涂層中實現(xiàn)自發(fā)釋放，但no的釋放速率難以精確控制，且其釋放的持久性也有限，導(dǎo)致抗凝效果難以維持在理想的水平，從而影響其在長期應(yīng)用中的有效性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題：

2、本發(fā)明通過開發(fā)一種h2s和no協(xié)同作用的多重交聯(lián)水凝膠涂層，解決了現(xiàn)有技術(shù)中生物醫(yī)用材料表面涂層在抗炎、抗凝、促修復(fù)方面性能不足、氣體信號分子釋放不可控及涂層附著力和機械性能欠佳等問題。該涂層具有顯著的生物相容性和多功能特性，為生物醫(yī)用材料的表面改性提供了一種創(chuàng)新的解決方案，具有廣泛的應(yīng)用前景。

3、本發(fā)明采用的技術(shù)方案：

4、第一，本發(fā)明提供了一種硫化氫/一氧化氮協(xié)同抗炎抗凝促修復(fù)涂層，該涂層的原料包括：

5、組分a、組分b、組分c、能夠催化內(nèi)源性一氧化氮供體釋放一氧化氮的金屬離子；組分a與基材鍵合；

6、組分a至少包括：一個或多個雙鍵、一個或多個與組分b發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團i-1、0個或多個與組分c發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團i-2；

7、組分b至少包括：兩個或多個與組分a發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團ii-1、0個或多個與組分c發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團ii-2；

8、組分c至少包括：一個或多個硫化氫供體、一個或多個與基團i-2或基團ii-2發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團iii-1。

9、前述得到的涂層，硫化氫供體能夠自發(fā)或在外界刺激下釋放硫化氫或其前體化合物；能夠催化內(nèi)源性一氧化氮供體釋放一氧化氮。

10、根據(jù)一些優(yōu)選的實施方式，硫化氫供體包含有基團，基團包括硫醚、巰基、二硫、多硫、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、硫代羧酸、硫代脲、縮硫醛、縮硫酮、硫肟中的至少一種。

11、這里部分列舉包含有上述基團的硫化氫供體，具體可以是4-氨基硫代苯甲酰胺、o-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)?(4-(羥甲基)苯基)硫代氨基甲酸酯、o-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)?(4-異硫氰酸苯基)硫代氨基甲酸酯、甲基丙烯酸酯-聚乙二醇-硫代苯甲酰胺、3,3’-二硫代二丙酸二(n-羥基丁二酰亞胺酯)、胱胺二鹽酸鹽、雙(2-羥乙基)二硫醚，本領(lǐng)域也可以根據(jù)實際需求選擇包含上述基團的其他硫化氫供體。

12、根據(jù)一些優(yōu)選的實施方式，金屬離子包括銅離子、鐵離子、鋅離子、鎳離子、鈷離子、錳離子、亞銅離子、亞鐵離子、亞錫離子、三價鈰離子、三價鈦離子中的至少一種。

13、根據(jù)一些優(yōu)選的實施方式，

14、組分a至少包括：0個或多個與金屬離子配位的基團i-3；基團i-3包括羧基、氨基、羥基、巰基、醚鍵、吡啶基、硫醚、亞胺基中的至少一種；

15、組分b至少包括：0個或多個能夠與金屬離子配位的基團ii-3，基團ii-3包括羧基、氨基、羥基、巰基、醚鍵、吡啶基、硫醚、亞胺基中的至少一種。

16、根據(jù)一些優(yōu)選的實施方式，組分a、組分b、組分c的基團的存在形式各自獨立地包括如下至少一種情形：

17、情形一：由包含各基團的化合物的混合物組成；

18、情形二：由m1化合物和m2化合物組成，m1化合物至少任意選擇兩個基團，m2化合物是包含第三基團的化合物，第三基團是與m1化合物中的兩個基團不同的另一個基團；當(dāng)m1化合物中有三個基團時，缺少m2化合物。

19、此處，以組分a為例，進行具體說明：

20、組分a中，基團i-1、基團i-2、基團i-3的存在形式包括如下至少一種情形：

21、情形一：組分a包括由包含基團i-1的化合物、包含基團i-2的化合物、包含基團i-3的化合物組成；

22、情形二：組分a包括由接枝有基團i-1、基團i-2的化合物以及包含基團基團i-3的化合物組成；或者，組分a包括由接枝有基團i-2、基團i-3的化合物以及包含基團基團i-1的化合物組成；或者，組分a包括由接枝有基團i-1、基團i-3的化合物以及包含基團基團i-2的化合物組成；

23、情形三：組分a包括由接枝有基團i-1、基團i-2、基團i-3的化合物。

24、第二，本發(fā)明提供了一種前述提及的硫化氫/一氧化氮協(xié)同抗炎抗凝促修復(fù)涂層的制備方法，包括如下步驟：

25、s1?通過表面聚合反應(yīng)將物質(zhì)n1共價連接于基材表面，得到第一處理體；表面聚合反應(yīng)是指表面引發(fā)n1中的碳碳雙鍵發(fā)生自由基聚合反應(yīng)，表面的自由基一方面可以通過在材料表面引入自由基引發(fā)劑獲得，另一方面也通過高能射線輻照使材料表面的化學(xué)鍵發(fā)生均裂產(chǎn)生自由基。

26、s2?將第一處理體置于含有物質(zhì)n2的溶液中，經(jīng)浸泡，得到第二處理體；

27、s3?將第二處理體置于含有物質(zhì)n3的溶液中，經(jīng)浸泡，得到第三處理體；

28、s4?將第三處理體置于金屬離子溶液中，經(jīng)浸泡，得到涂層；

29、物質(zhì)n1、物質(zhì)n2、物質(zhì)n3具有如下任意一種限定：

30、（1）物質(zhì)n1為組分a，物質(zhì)n2為組分b、物質(zhì)n3為組分c；

31、（2）物質(zhì)n1為組分a和組分c的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物，物質(zhì)n2為組分b、缺少s3；

32、（3）物質(zhì)n1為組分a，物質(zhì)n2為組分b與組分c的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物時，缺少s3；

33、（4）物質(zhì)n1為組分a，缺少s2，物質(zhì)n3為組分b和組分c的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物。

34、即是說：可以提前將組分c連接到組分a上，形成含有硫化氫供體的物質(zhì)，從而省略步驟s3；可以提前將組分c連接到組分b上，形成含有硫化氫供體的物質(zhì)，從而省略步驟s3；組分b中的兩個或多個基團ii-1能夠與組分a發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而形成共價交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，以增強涂層的機械性能。

35、根據(jù)一些優(yōu)選的實施方式，組分a濃度為1-100?wt%，組分b濃度為0.2-20?wt%，組分c濃度為1-20?wt%，金屬離子濃度為0.1-10?wt%；b/a=0.1-20；c/(a+b+c)=0.01-0.5。

36、根據(jù)一些更優(yōu)選的實施方式，b/a=0.2-2，c/(a+b+c)=0.1-0.3。

37、第三，本發(fā)明提供了一種前述提及的涂層在制備生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用。具體是，本發(fā)明可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料的表面改性，尤其在瓣膜夾、血管支架、心臟瓣膜、封堵器、血管移植物、心肌補片等植入器械的涂層功能化，提供高效的抗炎、抗凝和促修復(fù)性能。

38、本發(fā)明采用的技術(shù)機理及有益效果：

39、（1）本發(fā)明通過設(shè)計含有硫化氫供體和能夠催化內(nèi)源性一氧化氮釋放的組分，實現(xiàn)h2s和no的協(xié)同釋放。h2s和no在生理過程中各自具有抗炎、抗凝和促修復(fù)的作用，通過兩者的協(xié)同釋放，可顯著增強它們的生物功能。此種協(xié)同機制可以同時減少炎癥反應(yīng)、抑制血栓形成，并加速組織修復(fù)過程，提升生物醫(yī)用材料的整體療效。

40、（2）本發(fā)明通過共價鍵將涂層牢固固定于基材表面，并在涂層中引入共價交聯(lián)與金屬配位交聯(lián)相結(jié)合的多重交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，顯著提升了涂層的穩(wěn)定性。這種設(shè)計不僅大幅增強了涂層與基材的結(jié)合強度，還提升了涂層的機械性能，確保其在生理環(huán)境中的持久性和耐用性，從而在長期使用中持續(xù)穩(wěn)定地發(fā)揮功能。

41、（3）本發(fā)明采用的h2s和no均為內(nèi)源性氣體信號分子，具有天然的生物活性和低毒性。涂層材料安全環(huán)保，能夠在體內(nèi)高效發(fā)揮作用的同時，減少對周圍組織和環(huán)境的潛在毒性和副作用。