專(zhuān)利名稱(chēng):七葉亭衍生物和其制造方法與用途及其醫(yī)藥組合物的制作方法
本發(fā)明涉及七葉亭(esculetin)衍生物、其制造方法、用途及醫(yī)藥組合物，特別是軟骨保護(hù)劑。本發(fā)明的七葉亭衍生物可以有效地投藥給患有例如關(guān)節(jié)炎癥的哺乳類(lèi)動(dòng)物。
關(guān)節(jié)炎癥有慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、風(fēng)濕病熱、變形性關(guān)節(jié)炎癥等。其中慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病以及變形性關(guān)節(jié)炎癥患者居多，并作為主要關(guān)節(jié)炎癥而被研究。變形性關(guān)節(jié)炎癥有先天性的或二次性的和由于老齡化、關(guān)節(jié)軟骨的退化變性而引起的一次性關(guān)節(jié)炎癥。近年來(lái)隨著老齡人口的增加，一次性的變形性關(guān)節(jié)炎癥，也在增加著，因此希望開(kāi)發(fā)出具有新作用機(jī)能的藥劑。
慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病和變形性關(guān)節(jié)炎癥，在病因、病態(tài)上有很大的區(qū)別。可是它們有一個(gè)共同點(diǎn)就是最終都是通過(guò)破壞軟骨而損害關(guān)節(jié)機(jī)能的。
對(duì)于慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、風(fēng)濕病熱、全身性紅斑狼瘡、變形性關(guān)節(jié)炎癥等風(fēng)濕性疾病的首選藥物是阿斯匹林、消炎痛等鎮(zhèn)痛抗炎癥劑。對(duì)于其他慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥，可使用抗風(fēng)濕藥(shiozol)等金制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、類(lèi)因醇劑、D-青霉胺等，另外對(duì)于變形性關(guān)節(jié)炎癥可使用糖醛酸等高分子多糖類(lèi)。
以往的上述鎮(zhèn)痛抗炎癥劑，對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨的破壞沒(méi)有抑制效果，而且部分鎮(zhèn)痛抗炎癥劑，在使用軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，反而顯示了惡化作用。進(jìn)而，對(duì)于上述慢性關(guān)節(jié)炎癥及變形性關(guān)節(jié)炎癥的治療藥，在臨床上也未發(fā)現(xiàn)可以抑制關(guān)節(jié)軟骨的破壞作用。
關(guān)節(jié)軟骨是由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)構(gòu)成的。軟骨基質(zhì)是由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的纖維蛋白質(zhì)-II型膠原和蛋白多糖復(fù)合體—蛋白多糖與糖醛酸非共價(jià)結(jié)合，通過(guò)復(fù)雜地交錯(cuò)結(jié)合而形成的三維基質(zhì)結(jié)構(gòu)，其中保持著大量水分，因此才可以維持正常的關(guān)節(jié)機(jī)能。構(gòu)成蛋白多糖的主要多糖類(lèi)是由硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素組成的葡萄糖胺聚糖(以下記作GAG)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用公知化合物七葉亭和4-甲基七葉亭，可以強(qiáng)烈地抑制由于內(nèi)白細(xì)胞素1(Interleukin)等的刺激而引起基質(zhì)中的GAG減少，因此作為軟骨保護(hù)劑是非常有用的。
本發(fā)明人為了研制具有軟骨保護(hù)作用的新化合物而進(jìn)行了潛心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了在七葉亭或4-烷基七葉亭上通過(guò)結(jié)合類(lèi)似于軟骨基質(zhì)成分的單糖類(lèi)可以浸入到軟骨基質(zhì)中，即對(duì)基質(zhì)親和性提高了的新的七葉亭衍生物。
即本發(fā)明是涉及用式(I)表示的七葉亭衍生物或其鹽(以下有時(shí)稱(chēng)為本物質(zhì))
。
進(jìn)而，本發(fā)明是關(guān)于用式(XV)表示的化合物的制造方法
(式中，R14及R15分別獨(dú)立地表示保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基或羥基保護(hù)基、R14及R15的至少一方是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3與上述定義的相同)其特征是，將用式(XVI)表示的化合物
(式中，R16及R17分別獨(dú)立地表示氫原子、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基、R16及R17的至少一方是氫原子、R3是氫原子、羥基、烷基、芳基、芳烷基)與式(IV)R5-X (IV)(式中，R5是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、X是鹵原子)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。另外，本發(fā)明還關(guān)于用式(XIII)表示的化合物的制造方法
(R10及R11的一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、另一方是氫原子、R3與上述定義相同)其特征是，將式(XIV)表示的化合物進(jìn)行氫化分解，
(式中、R12及R13的一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、另一方是羥基保護(hù)基、R3是氫原子、羥基、烷基、芳基或芳烷基)。
進(jìn)而，本發(fā)明還涉及到用式(XI)表示的化合物的制造方法，(式中，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子、單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基、R6及R7的至少一方是單糖類(lèi)殘基、R3與上述定義相同)其特征是，將式(XII)表示的化合物的保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基脫保護(hù)，
(式中，R8及R9分別獨(dú)立地表示氫原子、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R8及R9的至少一方是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3是氫原子、羥基、烷基、芳基或芳烷基)。
進(jìn)而，本發(fā)明也涉及含有用上述式(I)表示的七葉亭衍生物或制劑上可允許的鹽制成的醫(yī)藥組合物。
以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明本說(shuō)明書(shū)中所說(shuō)的單糖類(lèi)殘基是指除去單糖類(lèi)化合物上1位羥基的殘基。
這些單糖類(lèi)化合物不僅是用(CH2O)n[n是3以上的整數(shù)]表示的化合物，也包括了它們的衍生物的脫氧糖、氨基糖、糖酸、糖醇等，進(jìn)而包括了硫酸酯、磷酸酯等酯類(lèi)及這些酯類(lèi)的鹽類(lèi)、甲基醚等醚類(lèi)、氨基糖、糖酸的鹽類(lèi)等。作為單糖類(lèi)的具體例可舉出由水野和卓·西澤一俊共同編著的“圖解糖質(zhì)化學(xué)便覽”(共立出版株式會(huì)社、1971)上記載的化合的。
優(yōu)選的單糖類(lèi)是戊糖及己糖。戊糖的優(yōu)選例是阿拉伯糖、木糖、核糖以及脫氧核糖。己糖的優(yōu)選例是甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、塔羅糖、葡萄糖、半乳糖、艾杜糖、古洛糖、果糖、鼠李糖、巖藻糖、葡萄糖胺、N-酰基葡萄糖胺、半乳糖胺、N-酰基半乳糖胺、N-酰基胞壁酸、葡萄糖醛酸、古洛糖酸、艾杜糖醛酸、抗壞血酸、甘露糖酸及山梨糖醇等。也包括這些單糖類(lèi)可能形成的硫酸酯、磷酸酯及其鹽類(lèi)。
更為優(yōu)選的單糖類(lèi)是甘露糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、巖藻糖、葡萄糖胺、N-?；咸烟前?、半乳糖胺、N-酰基半乳糖胺以及葡萄糖醛酸。也包括這些單糖類(lèi)可能形成的硫酸酯、磷酸酯及其鹽類(lèi)。
N-?；堑孽；瑑?yōu)選的是碳數(shù)2～20的脂肪族?；?、更優(yōu)選的是碳數(shù)2～5的烷?；?，最優(yōu)選的是乙?；?br>本說(shuō)明書(shū)中所說(shuō)的被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基是上述單糖類(lèi)殘基的羥基至少1個(gè)被保護(hù)的基。作為保護(hù)基，可以舉出糖類(lèi)的羥基保護(hù)基通常使用的任意保護(hù)基，例如可舉出通過(guò)?；?、縮醛化、硫酸酯化或磷酸酯化而產(chǎn)生的保護(hù)基，優(yōu)選的是?；?。作為羥基保護(hù)基的?；鶅?yōu)選的是碳數(shù)2～20的脂肪族?；?、更優(yōu)選的是碳數(shù)2～10的烷?；?，最優(yōu)選的是乙?；蛐挛祯；?。作為被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基的優(yōu)選例是上述戊糖或己糖殘基的1個(gè)～全部的羥基用上述?；Ｗo(hù)了的殘基，特別優(yōu)選的是單糖類(lèi)殘基的全部羥基被乙?；Ｗo(hù)，或者1個(gè)羥基被新戊?；Ｗo(hù)。
進(jìn)而，作為被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基的例子可以舉出上述的單糖類(lèi)殘基(特別是戊糖或己糖殘基)的2個(gè)或4個(gè)羥基通過(guò)醛R18CHO[R18是氫原子、碳數(shù)1～6個(gè)的烷基、苯基或取代了的苯基，另外取代苯基的取代基(1-5個(gè))是由羥基、碳數(shù)1-6個(gè)的烷氧基和/或碳數(shù)1～6個(gè)的烷基]進(jìn)行環(huán)狀縮醛化的。特別優(yōu)選的是單糖類(lèi)殘基(特別是上述戊糖或己糖殘基)的4位和6位的羥基通過(guò)甲醛、苯甲醛、或甲氧基苯甲醛縮醛化成6元環(huán)。具體的說(shuō)，R18是氫原子時(shí)，成為用次甲基，R18是碳數(shù)1～6個(gè)的烷基時(shí)，成為用烷基取代的次甲基，R18是苯基時(shí)成為用亞芐基，R18是取代苯基時(shí)，成為用取代亞芐基保護(hù)了的結(jié)構(gòu)。
這樣通過(guò)將單糖類(lèi)殘基(特別是上述的戊糖或己糖殘基)的羥基通過(guò)用酰基、次甲基或亞芐基保護(hù)后，增大了本發(fā)明的七葉亭衍生物的脂溶性，提高了腸道的吸收性。
進(jìn)而，作為被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基的例子可以舉出上述單糖類(lèi)殘基(特別是上述戊糖或己糖殘基)的1個(gè)～全部的羥基被硫酸酯化或磷酸酯化了的殘基。也包括了這些酯的堿金屬(例如鋰、鈉、或鉀)鹽或銨鹽。這樣，通過(guò)將單糖類(lèi)殘基(特別是上述戊糖或己糖殘基)的羥基用硫酸酯或磷酸酯保護(hù)后，可以提高本發(fā)明的七葉亭衍生物的水溶性，增大血中的濃度。
包括在本發(fā)明七葉亭衍生物中的單糖類(lèi)殘基及被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基可以是D-型或L-型或者是吡喃糖型或呋喃糖型中的任何一種。
本發(fā)明的七葉亭衍生物中，七葉亭或4-取代七葉亭部分和單糖類(lèi)殘基或被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基的結(jié)合是糖苷結(jié)合。糖苷的1位的立體排列可以是α-異頭物或β-異頭物的任意一種。
上述式(I)中的R1或R2的羥基保護(hù)基，只要是可通過(guò)氫化分解除去的基即可，對(duì)此設(shè)有特殊的限制，例如可以是芐氧羰基，更好的是芐基。
上述式(I)中R3的烷基，優(yōu)選的是脂肪族烷基，更優(yōu)選的是碳數(shù)1～4個(gè)的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選的是甲基或乙基。
上述式(I)中R3的芳基，優(yōu)選的是碳數(shù)6～12個(gè)的芳基，例如苯基、萘基或聯(lián)苯基，這些芳基可以被1個(gè)或2個(gè)以上的取代基例如碳數(shù)1～4個(gè)的低級(jí)烷基、鹵原子和/或羥基取代。
進(jìn)而，上述式(I)中R3的芳烷基，優(yōu)選的是用碳數(shù)6～12個(gè)的芳基取代了的碳數(shù)1～4個(gè)的低級(jí)烷基，例如芐基、苯乙基、苯丙基、或苯丁基。上述芳烷基的芳基部分也可以用1個(gè)或2個(gè)以上的取代基，例如碳數(shù)1～4個(gè)的低級(jí)烷基、鹵原子和/或羥基取代。
在本發(fā)明七葉亭衍生物中，4位取代基R3是氫原子時(shí)，七葉亭衍生物是七葉亭配糖體(即七葉亭糖苷)。R3是烷基、芳基或芳烷基時(shí)，七葉亭衍生物是4-烷基七葉亭配糖體(即4-烷基七葉亭糖苷)、4-芳基七葉亭配糖體或4-芳烷基七葉亭配糖體。
本發(fā)明的七葉亭衍生物中，R1或R2的至少一方是單糖類(lèi)殘基或被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基。即只是其中的一方是單糖類(lèi)殘基或者被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基情況(單糖苷)和雙方都是單糖類(lèi)殘基或被保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基情況(二糖苷)。
本發(fā)明的七葉亭衍生物的鹽是在6或7位的羥基、糖的硫酸酯或磷酸酯、糖醛酸等糖酸的羧基、氨基糖的氨基上形成的。
另外，作為制劑學(xué)上可允許的鹽包括了與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽以及與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽。作為酸加成鹽可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，進(jìn)而可是草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸等的二羧酸鹽以及醋酸、丙酸或丁酸等的單羧酸鹽等。另外，形成本物質(zhì)的鹽的適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)堿可以舉出氨、鉀、鈉、鋰、鈣、鎂、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽可舉出如甲胺、二甲胺、三乙胺類(lèi)的單、二及三烷基胺鹽、單、二、及三羥基、烷基胺鹽、胍鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、氨基酸鹽等。
再者，因?yàn)槠呷~苷、七葉苷糖苷、菊苣苷、七葉苷-2’，3’，4’，6’-四乙酸酯、7-芐氧基-6-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)香豆素、及其四乙酸酯、及6-[4，6-O)[(3，4-二羥基苯基)-亞甲基]-β-D-吡喃葡萄糖氧基]-7-羥基香豆素是公知的化合物，所以排除在本發(fā)明的七葉亭衍生物之外。即上述式(I)中，R3是氫原子時(shí)，下列的情況要排除在本發(fā)明的七葉亭衍生物之外，即(1)R1和R2均是葡萄糖殘基，(2)R1是氫原子或作為羥基保護(hù)基的芐基、R2是葡萄糖殘基、乙?；钠咸烟菤埢?、或者縮醛化了的葡萄糖殘基，及(3)R1是葡萄糖殘基、R2是氫原子。再者上述(1)～(4)情況中的七葉亭衍生物，以往不知道它們具有軟骨保護(hù)的作用。
本發(fā)明的七葉亭衍生物可用下述方法制造。以下分單糖苷和二糖苷兩種情況來(lái)說(shuō)明其制造方法的代表例(A)單糖苷的制造制造七葉亭-6-糖苷化合物或4-取代七葉亭-6-糖苷化合物時(shí)的基本反應(yīng)流程圖(I)如下。
將上述反應(yīng)流程圖(I)中的(1)～(10)，以下面的工序1～10進(jìn)行說(shuō)明。
此外，在上述反應(yīng)流程圖(I)中，若分別更換各化合物的6位和7位的取代基時(shí)，則成為制造七葉亭-7-糖苷化合物或4-取代七葉亭-7-糖苷化合物的基本反應(yīng)流程圖。以下，用制造七葉亭-7-糖苷化合物或4-取代七葉亭-7-糖苷化合物時(shí)的例子說(shuō)明反應(yīng)流程圖(I)。
在反應(yīng)流程圖(I)中，首先合成保護(hù)了7位(或6位)羥基的化合物(III)。當(dāng)合成R3是氫原子的化合物(III)時(shí)，要使用七葉亭的6位羥基上結(jié)合了葡萄糖的七葉苷(即7-羥基-6-葡萄糖氧基香豆素)(VIII)或者使用七葉亭的7位羥基上結(jié)合了葡萄糖基香豆素)作為原料，通過(guò)首先用保護(hù)基對(duì)羥基保護(hù)(工序1)，接著水解(工序2)而得到的。七葉苷及菊苣苷是天然物質(zhì)，作為試劑是可以得到的。
進(jìn)而也可以七葉亭為原料，按照與以下記載的工序1相同的反應(yīng)工序合成用保護(hù)基保護(hù)2個(gè)羥基中任何1個(gè)的七葉亭(III)。
R3是烷基時(shí)，可用如4-甲基七葉亭、4-乙基七葉序、4-正丙基七葉亭、4-異丙基七葉亭、4-正丁基七葉亭、4-異丁基七葉亭、4-叔丁基七葉亭等4-取代七葉亭為原料，合成2個(gè)羥基中的1個(gè)被保護(hù)基保護(hù)了的4-取代七葉亭(III)。R3是芳基或芳烷基時(shí)，也可用與上述相同方法合成4-芳基七葉亭或4-芳烷基七葉亭(III)。
4-烷基七葉亭中，4-甲基七葉序可以以試劑形式從東京化成工業(yè)株式會(huì)社得到。另外，4-取代七葉亭可以用通式(IX)
(式中，R3是烷基、羥基芳基或芳烷基)表示的化合物與醋酸酐和醋酸鈉按照KostanecRi-Robinson反應(yīng)(參照T.C.Chadha，H.S.Ma-hal，J.Chem.Soc.，1933，p.1459)進(jìn)行反應(yīng)而合成。上述式(IX)中的R3若使用氫原子化合物時(shí)，用同樣的反應(yīng)可以合成七葉亭。
如此得到的4-取代七葉亭為原料，按照與以下記載的工序1相同的反應(yīng)工序合成2個(gè)羥基中的1個(gè)被保護(hù)基保護(hù)了的4-取代七葉亭(III)。例如在醇溶劑中及碳酸鉀等堿催化劑存在下，通過(guò)與芐基氯反應(yīng)可以很容易地得到在6位或7位的羥基被芐基保護(hù)了的4-取代七葉亭。保護(hù)了的七葉亭的情況也與此相同。
(1)工序1本工序[反應(yīng)流程圖(I)的(1)]是在七葉苷(VIII)(式中Glu表示葡萄糖殘基)的7位的羥基上引入保護(hù)基，得到化合物(VII)的反應(yīng)工序。若以菊苣苷為原料，可以得到6位和7位的取代基相反的化合物。在此反應(yīng)工序中，將由羥基的保護(hù)基Z和鹵原子X(jué)構(gòu)成的化合物ZX(例如芐基氯或芐氧羰基氯)和化合物(VIII)，如七葉苷或菊苣苷，在有機(jī)溶劑中和堿的存在下，于4～80℃下，反應(yīng)0.5～48小時(shí)后，可以得到化合物(VII)。此反應(yīng)最好在螯合劑，例如18-冠-6-醚和碘化鉀的存在下進(jìn)行。作為保護(hù)基Z要使用通過(guò)氫化分解可以除去的基。例如芐基、芐氧羰基等。有機(jī)溶劑例如是二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等，堿的例子可舉出碳酸鈉和碳酸鉀。
(2)工序2本工序[反應(yīng)流程圖(I)的(2)]是將保護(hù)了7位羥基的七葉苷化合物(VII)水解后，得到保護(hù)了7位羥基的七葉亭化合物(III)的反應(yīng)工序。同樣，將保護(hù)了6位羥基的菊苣苷化合物水解，可得到保護(hù)了6位羥基的七葉亭化合物。將氫鹵酸等的酸水溶液和醇等有機(jī)溶劑的混合液和7位羥基被保護(hù)了的七葉苷化合物(VII)或者6位羥基被保護(hù)的菊苣苷化合物，在40～120℃，優(yōu)選的是加熱回流下，反應(yīng)0.5～10小時(shí)，可得到化合物(III)。
(3)工序3本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(3)]是保護(hù)單糖類(lèi)的羥基(例如?；?的反應(yīng)工序。例如將單糖類(lèi)R4OH(VI)(式中R4表示單糖類(lèi)殘基)和酸酐A2O(式中A表示?；?或者?；uAX(式中A表示?；?、X表示鹵原子)，在吡啶、氫氧化鈉等堿存在下，必要時(shí)使用適當(dāng)溶劑如氯仿、甲醇、水等條件下進(jìn)行反應(yīng)，可得到?；说膯翁穷?lèi)R5OA(V)(式中R5表示?；说膯翁穷?lèi)殘基，A與上述定義相同)。反應(yīng)溫度通常是-20℃～+50℃、優(yōu)選的是室溫。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)～2天。
(4)工序4本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(4)]是將?；说膯翁穷?lèi)的1位酰氧基置換成鹵原子的反應(yīng)工序。例如將鹵化氫氣HX(式中X表示鹵原子)溶解在醋酐等的羧酸酐A2O(式中A表示?；?中，通過(guò)與酰化了的單糖類(lèi)R5OA(V)反應(yīng)，可以得到1位的酰氧基被鹵原子置換了的酰化單糖類(lèi)R5X(IV)。反應(yīng)溫度通常是-20℃～+50℃，優(yōu)選的是室溫。反應(yīng)時(shí)間通常是0.1小時(shí)～10天。
(5)工序5本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(5)]是從單糖類(lèi)R4OH(VI)通過(guò)一段反應(yīng)得到化合物R5X(IV)的反應(yīng)工序。例如使?；u(AX)和單糖類(lèi)(VI)反應(yīng)，得到化合物(IV)。反應(yīng)溫度通常是4℃～80℃。反應(yīng)時(shí)間通常是0.5小時(shí)～2天。
再者，以上工序1，3，4及5中的X不一定是相同的鹵原子。
(6)工序6本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(6)]是對(duì)于7位(或6位)的羥基被保護(hù)了的七葉亭化合物(III)中的6位(或7位)未保護(hù)的羥基上引入保護(hù)了的(例如被?；?單糖類(lèi)殘基的反應(yīng)工序。例如，可通過(guò)在含有苛性堿水溶液—丙酮溶液等的堿性水溶液的有機(jī)溶液中，將化合物(III)和單糖類(lèi)衍生物(IV)，在4～80℃下進(jìn)行反應(yīng)而得到化合物(IIa)。或者將化合物(III)和單糖類(lèi)衍生物(IV)溶解在氯仿、乙腈等有機(jī)溶劑中，在4～50℃下向此溶液中滴加溶解在苛性堿水溶液中的具有有機(jī)基團(tuán)的鹵化銨鹽(相間移動(dòng)催化劑)或者三乙胺等(堿性催化劑)，而后在4～80℃下反應(yīng)0.5小時(shí)～10天得到化合物(IIa)。此時(shí)，苛性堿水溶液的例子是氫氧化鈉水溶液，具有有機(jī)基的鹵化銨鹽的例子是氯化芐基三乙基銨。此外，所說(shuō)的相間移動(dòng)催化劑是指可以在水層和有機(jī)層間自由移動(dòng)的試劑，例如氯化芐基三乙基銨。
(7)工序7本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(7)]是將具有保護(hù)了的(例如?；?單糖類(lèi)殘基及羥基保護(hù)基的化合物(IIa)氫化分解，得到具有保護(hù)了的(例如?；?單糖類(lèi)殘基的七葉亭衍生物(Ia)的工序。本反應(yīng)是在鈀系或鉑系催化劑存在下，在4～80℃下與氫氣反應(yīng)0.5～48小時(shí)。鈀系催化劑優(yōu)選的是使用鈀—硫酸鋇、鈀—碳等。
(8)工序8本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(8)]是將具有保護(hù)了(例如?；?的單糖類(lèi)殘基及羥基保護(hù)基的化合物(IIa)[式中R5表示保護(hù)了(例如酰化)的單糖類(lèi)殘基]進(jìn)行脫保護(hù)(例如脫?；?，得到具有單糖類(lèi)殘基及羥基保護(hù)基的化合物(IIb)(式中R4表示單糖類(lèi)殘基)的反應(yīng)工序。例如，本反應(yīng)可通過(guò)將化合物(IIa)溶解在甲醇等有機(jī)溶劑中，在惰性氣體(例如，氮?dú)饣驓鍤?的氣流中與溶解在甲醇等醇類(lèi)中的鉀或鈉等堿金屬進(jìn)行反應(yīng)而完成的。反應(yīng)溫度通常是4～70℃，反應(yīng)時(shí)間通常是0.1～72小時(shí)。
(9)工序9本工序[反應(yīng)流程圖(I)中的(9)]是將具有單糖類(lèi)殘基及羥基保護(hù)基的化合物(IIb)氫化分解，得到具有單糖類(lèi)殘基的七葉亭衍生物(Ib)的反應(yīng)。本反應(yīng)是在鈀系或鉑系催化劑存在下，在4～70℃，與氫氣進(jìn)行0.1～48小時(shí)的反應(yīng)。鈀系催化劑優(yōu)選的是使用鈀—硫酸鋇、鈀—碳等。
將化合物(IIb)的單糖類(lèi)殘基轉(zhuǎn)變成另外的單糖類(lèi)殘基或者將單糖類(lèi)殘基的羥基保護(hù)起來(lái)，然后實(shí)施工序9時(shí)，可以得到具有另外的單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基的化合物(Ib)。例如，單糖類(lèi)殘基具有-CH2OH時(shí)，通過(guò)將此基氧化后成為-COOH，可以得到具有-COOH單糖類(lèi)殘基的化合物。如將萄萄糖殘基氧化后，可以制成葡萄糖醛酸殘基。
作為保護(hù)單糖類(lèi)殘基的羥基的反應(yīng)有?；涂s醛化等。?；旧习垂ば?的方法進(jìn)行?？s醛化的例子如下，若將6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2]和醛R18CHO(R18與上述定義相同)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到單糖類(lèi)殘基的4位和6位的羥基縮醛化成6元環(huán)的下式化合物。
(10)工序10本工序[反應(yīng)流程圖(1)中的(10)]是將具有保護(hù)了(例如?；?的單糖類(lèi)殘基的七葉亭衍生物(Ia)脫保護(hù)(例如脫酰化)后，得到具有單糖類(lèi)殘基的七葉亭衍生物(Ib)的反應(yīng)工序。本反應(yīng)基本上按與上述的工序8相同的方法實(shí)施。
這里，對(duì)于可以得到本發(fā)明的新化合物時(shí)的重要工序之一的上述工序6舉出以下的反應(yīng)例。
例1由7-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1]和2，3，4，6-四-O-乙酸基-1-溴-α-D-半乳糖[IV-1]合成6-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-1]。
例2由7-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1]和2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[IV-2]合成6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-D-吡喃葡萄糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-2]。
例3由7-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1]和2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-半乳糖[IV-3]合成6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-3]
此外，單糖類(lèi)殘基N-?；被菤埢鶗r(shí)，還可以進(jìn)一步通過(guò)脫酰化反應(yīng)得到結(jié)合了不含?；陌被菤埢钠呷~亭衍生物。此反應(yīng)是通過(guò)將單糖類(lèi)殘基是N-?；被菤埢钠呷~亭衍生物和肼溶液、醇性鉀或堿性水溶液，最好是0.1～12N-NaOH，在40～120℃下反應(yīng)1～48小時(shí)而進(jìn)行的。按這種方法舉例，可以從6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-葡萄糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2]得到6-(β-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2’]。
另外，同樣地可以從6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-半乳糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-3]得到6-(β-2-氨基-2-脫氧-D-半乳糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-3’]。
此脫?；磻?yīng)最好對(duì)于保護(hù)了7位羥基的化合物(IIb)實(shí)施。而后，基本上用與工序9相同的條件，通過(guò)氫化分解得到結(jié)合了不含?；陌被菤埢钠呷~亭衍生物。例如可參照后述的實(shí)施例19及20。
已經(jīng)知道，軟骨基質(zhì)成分富含有陰性電荷，考慮到對(duì)軟骨組織的親和性、集聚性時(shí)，具有不含?；陌被菤埢钠呷~亭衍生物的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，作為帶有陽(yáng)性電荷的化合物是很有用的。
(B)二糖苷的制造(B-1)以七葉亭或4-取代七葉亭為起始原料的方法，以下用反應(yīng)流程圖(II)表示。
上述反應(yīng)流程圖(II)中的(11)和(12)與以下說(shuō)明中的工序11和工序12相對(duì)應(yīng)。
(11)工序11本工序[反應(yīng)流程圖(II)中的(11)]是將七葉亭或4-取代七葉亭(X)的6位及7位上的2個(gè)羥基引入保護(hù)了(例如?；?的單糖類(lèi)殘基后，得到具有2個(gè)同樣的單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明的七葉亭衍生物(Ia)的反應(yīng)工序。例如可將化合物(X)和單糖類(lèi)衍生物(IV)溶解在氯仿等有機(jī)溶劑中，然后，向其中滴加溶解在苛性堿水溶液中的具有有有機(jī)基的鹵化銨，在4～120℃下反應(yīng)1～72小時(shí)，得到化合物(Ia)。單糖類(lèi)衍生物的用量是化合物(X)的2倍摩爾量以上。此時(shí)的苛性堿水溶液是氫氧化鈉水溶液，具有有機(jī)基的鹵化銨是氯化芐基三乙基銨。
(12)工序12本工序[反應(yīng)流程圖(II)的(12)]是將具有2個(gè)保護(hù)了(例如酰化)的同種單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明的七葉亭衍生物(Ia)進(jìn)行脫保護(hù)(例如脫?；?，得到具有同種的2個(gè)單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明的七葉亭衍生物(Ib)的反應(yīng)工序。本反應(yīng)中通過(guò)將化合物(Ia)溶解在甲醇等有機(jī)溶劑中，在惰性氣流中使其與溶解在甲醇等醇類(lèi)中的鉀或鈉等堿金屬反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。反應(yīng)溫度通常是4～70℃，反應(yīng)時(shí)間通常是0.1～72小時(shí)。
(B-2)以單糖苷衍生物為起始原料的方法以下示出反應(yīng)流程圖(III)。
上述反應(yīng)流程圖(III)的(13)和(14)與以下說(shuō)明的工序13和工序14對(duì)應(yīng)。上述反應(yīng)流程圖(III)中的工序13，表示了在7位的羥基上引入保護(hù)了(例如酰化)的單糖類(lèi)的情況，但是更換6位和7位的取代基的反應(yīng)工序也是本發(fā)明的反應(yīng)工序。
(13)工序13本工序[反應(yīng)流程圖(III)中的(13)]是將具有保護(hù)了(例如酰化)的1個(gè)單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明七葉亭衍生物(Ia)的羥基上引入同種或異種保護(hù)了(例如?；?的單糖類(lèi)殘基的反應(yīng)。用此法可以得到具有被同種或者異種保護(hù)了(例如?；?的2個(gè)單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明七葉亭衍生物(Ia)。反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件基本上與工序6相同。但是最好使用三乙胺等堿性催化劑代替相間移動(dòng)催化劑。
(14)工序14本工序[反應(yīng)流程圖(III)中的(14)]是將具有同種或異種保護(hù)了(例如?；?的2個(gè)單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明七葉亭衍生物(Ia)脫保護(hù)(例如脫?；?，得到具有同種的2個(gè)單糖類(lèi)殘基的本發(fā)明七葉序衍生物(Ib)的反應(yīng)工序。反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件基本上與工序12相同。
這里，對(duì)于得到本發(fā)明的新化合物的重要工序之一的工序11和13舉出以下反應(yīng)例。
例4由七葉亭[X-1]和2，3，4，6-四-O-乙?；?1-溴-α-D-半乳糖[IV-1]合成6，7-雙(β-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-半乳糖氧基)香豆素[Ia-4]
例5由6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-D-吡喃葡萄糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-2]和2，3，4，6-四-O-乙?；?1-溴-α-D-半乳糖[IV-1]合成7-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-D-吡喃葡萄糖氧基)香豆素[Ia-5]。
可以采用公知的方法將本發(fā)明的游離的七葉亭衍生物轉(zhuǎn)變成鹽，也可以將某種鹽轉(zhuǎn)變成另一種鹽，另外，還可以使本發(fā)明的七葉亭衍生物的鹽轉(zhuǎn)變成游離的七葉亭衍生物。例如，在6位或7位是羥基(酚性羥基)的七葉亭衍生物以及含有游離羧酸的結(jié)合了N-乙酰氨基葡萄糖或糖醛酸的七葉亭衍生物的情況下，可以使其形成鹽。具體地說(shuō)，使這些七葉亭衍生物與等摩爾的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)相互作用，可以使酚性羥基或游離羰基轉(zhuǎn)變成堿金屬鹽。另外，用鹽酸或硫酸使這些鹽的水溶液成為酸性，可以重新恢復(fù)成為游離化合物。使有機(jī)酸(蘋(píng)果酸、檸檬酸、乙酸)等對(duì)具有游離氨基的化合物等量作用，可以形成相應(yīng)的鹽。使無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸或硫酸)對(duì)其作用，可以導(dǎo)致形成鹽酸鹽或硫酸鹽。如果使堿作用于該鹽，可以再形成游離堿。鹽是可溶于水中的，但游離體難溶于水，因而可以使之析出、離析。
反應(yīng)生成物的提純方法可以采用萃取、色譜法、結(jié)晶、再沉淀等。提純物的結(jié)構(gòu)可以采用紅外吸收光譜、紫外吸收光譜、核磁共振吸收光譜、元素分析、質(zhì)譜等方法加以鑒別。
對(duì)本發(fā)明的七葉亭衍生物進(jìn)行了毒性分析。將上述衍生物的代表例以2000mg/kg(體重)的量對(duì)雄性小鼠和雄性大鼠經(jīng)口給藥，隨后觀察7天，沒(méi)有死亡例，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒性。本發(fā)明的七葉亭衍生物是非常安全的化合物(參見(jiàn)下面的實(shí)施例27)本發(fā)明的七葉亭衍生物，對(duì)于小鼠FHC模型具有抑制軟骨破壞作用的藥理效果(參見(jiàn)下面的實(shí)施例28)。
因此，本發(fā)明的七葉亭衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，可以用來(lái)作為治療伴有關(guān)節(jié)的軟骨破壞的各種關(guān)節(jié)病的軟骨保護(hù)劑的有效成分。這些關(guān)節(jié)病的例子有慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、變形性關(guān)節(jié)病、肩周炎、頸肩腕癥候群、腰痛癥等。
以本發(fā)明的七葉亭衍生物或其藥學(xué)上可以容許的鹽為有效成分的藥物組合物，特別是軟骨保護(hù)劑，可以采用一般的制劑形式?？梢詥为?dú)使用上述衍生物，也可以使用上述衍生物與可藥用的載體或稀釋劑的混合物，制成制劑。制劑中的有效成分的含量沒(méi)有特別的限制，例如可以是0.01-100％(重量)，優(yōu)選的是0.1-70％(重量)。
本發(fā)明的藥物組合物，特別是軟骨保護(hù)劑，可以采用經(jīng)口或不經(jīng)口的任何一種方式給藥。
本發(fā)明的藥物組合物(特別是軟骨保護(hù)劑)的用藥量依用藥對(duì)象(哺乳動(dòng)物，尤其是人)、年齡、個(gè)體、病狀等而定，沒(méi)有特別的限制，例如，以人為給藥對(duì)象時(shí)，本發(fā)明的七葉亭衍生物的經(jīng)口給藥量一般是每日0.1-500mg/kg(體重)，優(yōu)選的給藥量為是0.5-200mg/kg(體重)。通常，每日的藥量分為1次或者2-4次給藥。
(6)實(shí)施例下面，通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
在下面的實(shí)施例中，Ac表示乙酰基，Me表示甲基，Ph表示苯基，G1表示葡萄糖基，Ar表示芳基。
實(shí)施例17-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1]的合成(工序1和2)在茄形燒瓶(100ml)中，加入七葉苷[VIII](1.0g)、芐基氯(1.0g)、碳酸鉀(0.7g)、催化量的18-冠-6-醚和碘化鉀以及二甲基甲酰胺(40ml)，在60℃下攪拌該混合物8小時(shí)使之反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)⑷氡校瑸V取析出的結(jié)晶，由甲醇中重結(jié)晶，得到7-芐氧基-6-D-葡萄糖氧基香豆素[VII-1]，熔點(diǎn)184-186℃，質(zhì)譜(M+)430，收率86.4％。
將化合物[VII-1](0.6g)在甲醇(35ml)-10％鹽酸(35ml)混合液中加熱回流1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物，濾取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物[III-1]，收率90.3％。熔點(diǎn)193-195℃質(zhì)譜(M+)268實(shí)施例22，3，4，6-四-O-乙酰基-1-溴-α-D-半乳糖[IV-1]的合成(糖成分為半乳糖時(shí)的工序3和4)按文獻(xiàn)記載的方法[Whistler & Wolfrom，Methods in CarbohydrateChemistry，Vol.I，pp.224-225(1963)]，由D-半乳糖[IV-1]合成標(biāo)題化合物。
即，在圓底燒瓶(2000ml)中加入D-半乳糖[IV-1](18g)、乙酸酐(90ml)和無(wú)水吡啶(130ml)，使該混合物在室溫下反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)后除去溶劑，得到1，2，3，4，6-五-O-乙?；?D-半乳糖[V-1]，它是α-異頭物和β-異頭物的混合物。在該混合物中添加溴化氫氣體的冰醋酸溶液(90ml、在0℃下使之飽和)，在室溫下反應(yīng)約3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物[IV-1]的晶體(40g、收率94％)。熔點(diǎn)79-81℃實(shí)施例36-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-1]的合成(糖成分為半乳糖時(shí)的工序6)在茄形燒瓶(500ml)中，加入實(shí)施例1制備的7-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1](4.83g)、實(shí)施例2制備的2，3，4，6-四-O-乙?；?1-溴-α-D-半乳糖[IV-1](14.80g)和氯仿(180ml)，在室溫下攪拌該混合物。10分鐘后滴加溶解于1.2N-NaOH(36ml)中氯化三乙基芐基銨(1.03g)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物6天，然后加入蒸餾水(180ml)，用二氯甲烷(200ml)萃取，再用二氯甲烷(100ml)萃取二次。用蒸餾水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜法[Kiesel gel 60 200g，直徑5.5cm，正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]分離、提純，得到標(biāo)題化合物(7.46g、收率69.2％)的白色晶體。
熔點(diǎn)157-157.5℃質(zhì)譜 (EI)598，555，538，331，1691H-NMR(CDCl3，δppm)1.77(s，3H，-Ac)，2.00(s，3H，-Ac)，2.02(s，3H，-Ac)，2.19(s，3H，-Ac)，3.95(t，1H，C-5’)，4.13(dd，1H，C-6’)，4.24(dd，1H，C-6’)，4.94(d，1H，C-1’)，5.08(dd，1H，C-3’)，5.15(s，2H，-CH2-Phenyl)，5.44(d，1H，C-4’)，5.50(dd，1H，C-2’)，6.28(d，1H，C-3)，6.90(s，H)，7.25(s，1H)，7.39(m，5H)，7.57(d，1H，C-4)紅外光譜(KBr，cm-1)3510w，3112w，1750s，1620m，1570m，1522s實(shí)施例46-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-I]的合成(糖成分為半乳糖時(shí)的工序7)在茄形燒瓶(100ml)中，加入實(shí)施例3制備的6-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-1](300mg)和二惡烷(25ml)，在室溫下攪拌該混合物。在水浴上向該溶液中添加10％Pd/C(50mg)，然后在氫氣氛下攪拌約7小時(shí)。用薄層色譜法(ILC)確定反應(yīng)已結(jié)束后，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到呈透明油狀的粗產(chǎn)物(299.2mg)，用硅膠柱色譜法[Kiesel gel 60 15g、直徑2.5cm、正己烷/醋酸乙酯(1∶2)]分離提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到透明油狀物。在該油狀物中加正己烷，擦燒瓶的壁面得到標(biāo)題化合物(236.0mg、收率92.8)白色晶體。
熔點(diǎn)92℃質(zhì)譜 (EI)508，464，406，331，169旋光度〔α〕(c＝1，CH3OH)-13.21H-NMR(CDCl3，δppm)2.02(s，3H，-Ac)，2.08(s，3H，-Ac)，2.15(s，3H，-Ac)，2.21(s，3H，-Ac)，4.10(d，1H，C-5’)，4.18(m，1H，C-6’)，4.27(m，1H，C-6’)，4.94(d，1H，C-1’)，5.14(dd，1H，C-3’)，5.46(dd，1H，C-2’)，5.
48(d，1H，C-4’)，6.28(d，1H，C-3)，6.58(s，1H，-OH)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)，7.54(d，1H，C-4)紅外光譜(KBr，cm-1)3500w，1750s，1620m，1580m，1520m，1380m，1220s實(shí)施例56-β-D-半乳糖氧基-7-芐氧基香豆素[IIb-1]的合成(糖成分為半乳糖時(shí)的工序8)在茄形燒瓶(100ml)中加入鈉片(60mg)和干燥甲醇(60ml)，在室溫及氬氣流下攪拌該混合物，向該溶液中添加實(shí)施例3制備的6-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-1](1.0g)，再加入甲醇，在室溫下攪拌該混合物約1.5小時(shí)。用TLC法確定反應(yīng)已結(jié)束后，向反應(yīng)液中加蒸餾水(50ml)終止反應(yīng)，用醋酸乙酯(200ml)萃取2次，再用醋酸乙酯(50ml)萃取4次，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(1.24g)的白色晶體。
實(shí)施例66-β-D-半乳糖氧基-7-芐氧基香豆素[Ib-1]的合成(糖成分為半乳糖時(shí)的工序9)在茄形燒瓶(300ml)中加入實(shí)施例5中制備的粗制的6-β-D-半乳糖氧基-7-芐氧基香豆素[IIb-1](1.24g)和10％Pd/C(124mg)，接著慢慢地加注甲醇(124ml)和蒸餾水(13ml)然后在室溫及氫氣氛下攪拌一夜。用TLC法確定反應(yīng)已結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到黃色的粗結(jié)晶(890mg)。將這粗結(jié)晶從蒸餾水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(545.8mg、收率55.7％)的白色晶體。
熔點(diǎn)144-147℃質(zhì)譜 (FAB，M+1)341旋光度〔α〕(c＝1，CH3OH)-71.51H-NMR(CDCl3，δppm)3.60(dd，1H，C-3’)，3.70(m，1H，C-5’)，3.75(d，1H，C-6’)，3.78(d，1H，C-6’)，3.85(dd，1H，C-2’)，3.90(d，1H，C-4’)，4.79(d，1H，C-1’)，6.22(d，1H，C-3)，6.81(s，1H)，7.45(s，1H)，7.83(d，1H，C-4)紅外光譜(KBr，cm-1)3350s，1700s，1560m，1300m，1080s實(shí)施例72-乙酰胺-1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[V-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序3)在茄形燒瓶(500ml)中加入醋酸酐(12.25g)和干燥吡啶(18.98g)的混合溶液，接著在室溫下一點(diǎn)一點(diǎn)地添加N-乙?；?D-葡糖胺[VI-2](4.43g)，在室溫下攪拌該溶液一夜，將反應(yīng)液注入冰水(150ml)中，用乙醚(100ml)萃取2次，在減壓及65℃溫度下濃縮干固水層，得到粗產(chǎn)物(9.407g)。將其溶解于醋酸乙酯(150ml)中，用水(5ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中減壓下固，得到油狀物，在該油狀物中加入乙醚后崩解，得到標(biāo)題化合物(6.47g、收率83.1％)的白色晶體。
Rf0.39(乙酸乙酯)熔點(diǎn)185-187℃1H-NMR(CDCl3，δppm)1.94(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.09(s，3H)，2.20(s，3H)，4.00(m，1H，C5-H)，4.07(d，1H，C6-H)，4.25(dd，1H，C6-H)，4.48(dt，1H，C2-H)，5.23(m，2H，C3，4-H)，5.72(d，1H，NH)，6.17(d，1H，Cl-H)紅外光譜(KBr，cm-1)3360s，3025m，2980m，1740s，1675s，1520s，1425s，1380s，1230s，1130s，1025s，940s，890m，840m實(shí)施例82-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[IV-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序4)在茄形燒瓶(50ml)中加入醋酸酐(6ml)，在0℃下向該醋酸酐中加入干燥的氯化氫氣體使之飽和，重量增加約1.5g，向該溶液中加入實(shí)施例7中制備的2-乙酰胺-1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[V-2](2.0g)，在室溫下攪拌該混合物6天，向反應(yīng)混合物中添加二氯甲烷(25ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mol)洗滌2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層然后濃縮，得到粗產(chǎn)物(1.32g)。用硅膠柱色譜法[直徑2.5cm×長(zhǎng)度10.5cm、硅膠15g、正己烷/醋酸乙酯(1∶4)]分離、提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(871.7mg、收率46.4％)的白色晶體。
熔點(diǎn)125-126℃質(zhì)譜 (m/e)731(2M+1)，356(100)，324，306，228，168，1501H-NMR(CDCl3，δppm)1.99(s，3H)，2.06(s，6H)，2.11(s，3H)，4.14(d，1H，C5-H)，4.28(m，2H，C6-H)，4.54(dt，1H，C2)，5.22(t，1H，C4-H)，5.33(t，1H，C3-H)，5.98(d，1H)，6.19(d，1H，C1-H)紅外光譜(KBr，cm-1)3300w，1750s，1650m，1550m，1440m，1380m，1295m，1235s，1215s，1120m，1035m，980w，918w，895w
實(shí)施例92-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃半乳糖[IV-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序5)在茄形燒瓶(200ml)中加入乙酰氯(25ml)，一面攪拌，一面-點(diǎn)一點(diǎn)地添加N-乙酰基-D-葡萄糖胺[VI-2](12.5g)，4小時(shí)后反應(yīng)液發(fā)熱，產(chǎn)生緩慢的回流。攪拌該反應(yīng)液一晚上，形成淺紅色的粘稠固體。向該固體中添加二氯甲烷(100ml)將其溶解，用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中和該溶液，用蒸餾水洗滌收集的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，得到粗產(chǎn)物(23.8g)。將粗產(chǎn)物由乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(16.0g、收率77％)的白色晶體。
實(shí)施例106-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序6)在茄形燒瓶(25ml)中，加入上述實(shí)施例8或9中制備的2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[IV-2](914.5mg)、上述實(shí)施例1中制備的7-芐氧基-6-羥基香豆素[III-1](335.5mg)以及氯仿(10ml)，制成懸浮液，向該懸浮液中添加溶解于1.25N-NaOH(12.5ml)中的氯化芐基三乙基銨(113.9mg)，在氬氣氛中回流3小時(shí)，放冷至室溫。用二氯甲烷(40ml)稀釋反應(yīng)混合物后，分離有機(jī)層，用二氯甲烷(20ml)萃取水層，用飽和食鹽水(10ml)洗滌收集到一起的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，得到粗產(chǎn)物(1.16g)。用甲醇/二氯甲烷處理該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(150.4mg、收率21.1％)的白色針狀結(jié)晶。
Rf0.56(乙酸乙酯)熔點(diǎn)224-227℃質(zhì)譜 (m/e)597，537，523，419，329，268，209，167，125(100)1H-NMR(CDCl3，δppm)1.54(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，3.07(m，1H，C5-H)，4.14(m，2H，C-6，C2-H)，4.26(dd1H，C6-H)，5.04(d，1H，C1-H)，5.13(s，2H，芐基)，5.11(q，1H，C4-H)，5.23(t，1H，C3-
H)，6.29(d，C3)，6.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.46(m，5H)，7.59(d，C4)IRスペクトル(KBr，cm-1)3300m，2975w，2900w，1740s，1660s，1620s，1555m，1520m，1440m，1380s，1230s，1180m，1140m，1120m，1060s，1040s，930m，900m，870m，810s，730m實(shí)施例116-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序7)在茄形燒瓶(100ml)中，加入上述實(shí)施例10中制備的6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-2](871mg)、10％Pd/C(30mg)和甲醇(80ml)，在室溫及氫氣氛中攪拌該混合物4小時(shí)，原料消失。過(guò)濾反應(yīng)液除去Pd/C，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物(749mg)。用硅膠柱色譜法(直徑3.0cm×長(zhǎng)度10cm、硅膠10g、二氯甲烷/甲醇＝95∶5)分離粗產(chǎn)物，由乙醇/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(503.4mg、收率70.0％)的淺黃色針狀晶體。熔點(diǎn)225-227℃
Rf0.36(塩化メチレン/メタノ-ル(95∶5))質(zhì)量スペクトル(m/e，F(xiàn)AB)508(M+1)，460，330，289，273，242，210，154(100)元素分析 C23H25O12N實(shí)驗(yàn)值C53.89，H4.89，N2.61理論值C54.44，H4.97，N2.761H-NMR(CDCl3，δppm)1.95(s，3H)、2.02(s，H)、2.03(s，3H)，3.97(m，1H，C2-H)，4.14(m+t，2H，C5-H，C6-H)，4.32(dd，1H，C6-H)，5.08(t，1H，C4-H)，5.27(d，1H，C1-H)，5.36(t，1H，C3-H)，6.21(d，1H，香豆素)，6.79(s，1H，香豆素)，7.30(s，1H，香豆素)，7.81(d，1H，香豆素)紅外光譜(KBr，cm-1)3320s，3090w，2950w，2900w，1750s，1705s，1665s，1625m，1610m，1560s，1515s，1440s，1410m，1370s，1295s，1220s，1140m，1090s，1050s，980w實(shí)施例126-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序8)在茄形燒瓶(100ml)中，加入上述實(shí)施例10中制備的6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-2](351mg)和甲醇(90ml)，形成懸浮液，滴加5滴甲醇鈉的甲醇溶液(28％)，加熱至40℃，攪拌。10分鐘后反應(yīng)液變成透明，20分鐘后生成白色沉淀。在室溫下攪拌反應(yīng)液1.5小時(shí)，然后用0.1N-HCl中和。用玻璃過(guò)濾器濾取沉淀，用甲醇洗滌后在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(262.6mg、收率95.1％)的白色針狀晶體。
熔點(diǎn)244-246℃Rf0.73(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))質(zhì)譜 (m/e)472(M+1)，382，269，253，204，185，168，138，911H-NMR(d6-DMSO，δppm)1.73(s，3H，N-Ac)，3.23(q，1H)，3.43(t，1H)，3.51(m，1H)，3.73(q，2H)，5.02(d，1H)，5.25(s，2H，芐基)，6.30(d，1H，香豆素)，7.12(s，1H，香豆素)，7.31(t，1H，對(duì)芐基)，7.39(t，2H，間芐基)，7.43(s，1H，香豆素)
，7.48(d，2H)，7.79(d，1H，AcNH)，7.89(d，1H，香豆素)紅外光譜(KBr，cm-1)3405s，3275m，2900w，1750s，1665s，1615m，1540m，1430m，1390m，1380m，1310s，1270s，1240w，1175m，1110m，1090s實(shí)施例136-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2]的合成(糖成分為葡糖胺時(shí)的工序9)在茄形燒瓶(100ml)中，加入上述實(shí)施例12中制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2](315.5mg)和15％的含水二甲氧基乙烷(60ml)，制成溶液。在該溶液中添加10％Pd/C(24mg)，在室溫及氫氣氛中攪拌該混合物1小時(shí)，由反應(yīng)混合物中減壓除去溶劑，得到灰色的粉末。在該粉末中加入水/四氫呋喃/甲醇(5∶1∶0.2)混合液(435ml)，在75℃加熱溶解，濾去催化劑，濃縮濾液至50ml后在冰箱中放置一夜，得到標(biāo)題化合物(228.0mg、收率89.3％)白色針狀晶體。
Rf0.56(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))熔點(diǎn)265-266℃元素分析C17H19O9N實(shí)驗(yàn)值C53.25，H4.91，N3.55理念值C53.55，H5.02，N3.671H-NMR(CDCl3，δppm)1.83(s，3H)，3.23(t，1H，C3-H)，3.35(m，1H)，3.48(t，1H)，3.52(m，1H)，5.00(d，1H，C1-H)，6.24(d，1H，香豆素)，6.83(s，1H，香豆素)，7.36(s，1H，香豆素)，7.88(d，1H)紅外光譜(KBr，cm-1)3375s，3240w，2930w，1640s，1665s，1600s，1550m，1405m，1275m，1255m，1225w，1172w，1140w，1120m，1085m，1042m，1025w，995m，930m，890m，861m，820m實(shí)施例146，7-雙(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-α-D-吡喃葡糖氧基)香豆素[Ia-6]的合成(糖成分2個(gè)都是葡糖胺時(shí)的工序13)
在上述實(shí)施例11制備的6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-2](2.15g)和上述實(shí)施例9制備的2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[IV-2](2.33g)中加入乙腈(100ml)，在室溫和氬氣流下攪拌，10分鐘后滴加三乙胺(4.29g)，攪拌一夜，用TLC法確定反應(yīng)已結(jié)束后，加入離子交換樹(shù)脂(CG-50；5g)，終止反應(yīng)。用G4的玻璃過(guò)濾器除去離子交換樹(shù)脂，減壓濃縮濾液，得到粗制油狀物(5.09g)，用硅膠柱色譜法(Kiseslgel 60；100g，直徑6.cm，醋酸乙酯100％)分離，減壓濃縮溶液后添加甲醇，得到標(biāo)題化合物(2.30g、收率53.3％)的白色晶體。
Rf0.37(乙酸乙酯100％)質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)837(M+1)，3301H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.82(s，3H，NHAc)，1.84(s，3H，NHAc)，1.96(s，3H，Ac)，1.97(s，3H，Ac)，1.99(s，3H，Ac)，2.00(s，3H，Ac)，3.85(dd，1H，C2’)，4.01(m，4H，C2，C5’，C6，C6’)4.21(m，3H，C5，C6，C6’)4.93(t，1H，C4’)，4.98(t，1H，C4)，5.31(m，2H，C3，C3’)，5.45(d，1H，C1’)，5.55(d，1H，C1)，6.39
(d，1H，香豆素)，7.29(s，1H，香豆素)，7.48(s，1H，香豆素)，7.94(d，2H，香豆素，NH)，8.08(d，1H，NH)IRスペクトル(KBr，cm-1)3320m，1750s，1670m，1555m，1435w，1380m，1285m，1240s，1040s實(shí)施例157-芐氧基-6-羥基-4-甲基香豆素[III-2](向7位的羥基引入保護(hù)基)將4-甲基七葉亭[X-2] (5.0g)溶解于二甲基甲酰胺(52ml)中，在室溫下向該溶液中添加碳酸鈉(1.80g)，一面在10℃下攪拌，一面滴加芐基氯(4.94g)，然后攪拌一夜。用TLC法確認(rèn)生成物，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤肼确?，濾取不溶物，由乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.85g、收率11.6％)。再用柱色譜法[Kiesel gel、Merck公司制造，氯仿/醋酸乙酯(24∶1)]提純，分離出6位反應(yīng)生成物和6，7位反應(yīng)生成物。(1)標(biāo)題化合物〔III-2〕(7位反應(yīng)生成物)Rf0.46(氯仿/乙酸乙酯 (12∶1))1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.33(s，3H，C4-Me)，5.24(s，2H，C7-CH2)，6.17(s，1H，C3-H)，7.05(s，1H，C8-H，C5-H)，7.34(m，1H，芳族)，7.41(m，2H，芳族)，7.51(m，2H，芳族)，9.42(s，1H，C6-OH)13C-NMR(DMSO-d6，δppm)18.14(C4-Me)，70.02(C7-CH2)，101.40(C8)，109.41(C5)，111.32(C10)，112.52(C3)，127～128(芳族ic)，136.36(芳族)143.71(C7)，147.37(C4)，150.37(C6)，152.98(C9)，160.42(C2)(2)6位反應(yīng)生成物)Rf0.37(氯仿/乙酸乙酯 (12∶1))1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.35(s，3H，C4-Me)，5.19(s，2H，C6-CH2)，6.13(s，1H，C3-H)，6.81(s，1H，C8-H)，7.25(s，1H，C5-H)，7.34(m，1H，芳族)，7.41(m，2H，芳族)，7.51(m，2H，芳族)，10.34(s，1H，C7-OH)13C-NMR(DMSO-d6，δppm)18.26(C4-Me)，70.57(C6-CH2)，103.01(C8)，109.14(C5)，110.50(C10)，111.21(C3)，127.87(芳族)，128.35(芳族)，136.87(芳族)，143.97(C7)，148.92(C4)，150.37(C6)，153.38(C9)，160.39(C2)(3)6，7位反應(yīng)生成物Rf0.70(氯仿/乙酸乙酯 (12∶1))1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.37(s，3H，C4-Me)，5.20(s，2H，C6-CH2)，5.26(s，2H，C7-CH2)，6.19(s，1H，C3-H)，7.15(s，1H，C8-H)，7.30(s，1H，C5-H)，7.34(m，1H，芳族)，7.39(m，2H，芳族)，7.48(m，2H，芳族)13C-NMR(DMSO-d6，δppm)18.23(C4-Me)，70.14(C6-CH2)，70.79(C7-CH2)，101.75(C8)，109.32(C5)，111.43(C10)，112.22(C3)，127～131(芳族)，136.32(芳族)，136.84(芳族)，144.89(C7)，148.75(C4)，151.88(C6)，153.18(C9)，160.20(C2)
實(shí)施例167-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIa-12](糖成分為葡糖胺時(shí)的工序6)在茄形燒瓶(300ml)中，加入上述實(shí)施例8制備的2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?1-氯-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖[IV-2](6.41g)、上述實(shí)施例15制備的7-芐氧基-6-羥基-4-甲基香豆素[III-2](3.30g)以及二氯甲烷(120ml)，形成懸浮液。在室溫及攪拌的情況下，向該懸浮液中添加溶解于1.25N-NaOH(38ml)中的氯化芐基三乙基銨(1.07g)。在室溫下攪拌一夜，過(guò)濾析出的結(jié)晶，傾析母液，濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)c過(guò)濾的結(jié)晶體合在一起，用甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(5.76g，收率80.7％)的白色晶體。熔點(diǎn)253-254℃Rf0.69(甲醇/乙酸乙酯 (5∶95))質(zhì)譜 (m/e，EI)612(M+)，330(Ac-Glc)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.70(s，1H，N-Ac)，1.95(s，3H，C6-Ac)，1.97(s，3H，Ac)，2.00(s，3H，Ac)，2.41(d，3H，C4’-Me)，4.06(m，1H，C2-H)，4.09(d，1H，C6-H)，4.14(m，1H，C5-H)，4.17(d，1H，C6-H)，4.96(t，1H，C4-H)，5.23(t，1H，C3-H)，5.26(s，2H，C7’-CH2)，5.38(d，1H，C1-H)，6.24(d，1H，C’3-H)，7.15(s，1H，C8’-H)，7.32(t，1H，芳族)，7.38(t，2H，芳族)，7.40(s，1H，C5’-H)，7.47(d，2H，芳族)，8.04(d，1H，Ac-NH)紅外光譜(KBr disk，νcm-1)3525m，2940w，2880w，1745s，1658s，1618s，1562m，1538m實(shí)施例177-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIb-12](糖成分是葡糖胺時(shí)的工序8)將上述實(shí)施例16制備的7-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIa-12](0.5g)懸浮于甲醇(40ml)中，在室溫下用巴斯德吸液管向該懸浮液中滴加2滴甲醇鈉的甲醇溶液(28％)，用TLC法確認(rèn)反應(yīng)已結(jié)束后，用1N-HCl中和，過(guò)渡析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.36g、收率92.3％)的白色晶體。
熔點(diǎn)263-264℃Rf0.66(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶1))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)485(M+1)，283(Bn-EST)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.73(s，1H，N-Ac)，2.37(d，3H，C4’-Me)，3.17(m，1H，C4-H)，3.36(m，1H，C5-H)，3.45(m，2H，C3-H，C6-H)，3.77(m，2H，C6-H，C2-H)，4.75(t，1H，C6-OH)，5.00(d，1H，C1-H)，5.07(d，1H，C3-OH)，5.14(d，1H，C4-OH)，5.24(s，2H，C7’-CH2)，6.21(d，1H，C’3-H)，7.12(s，1H，C8’-H)，7.
32(t，1H，Aromatic)，7.39(t，2H，Aromatic)，7.47(d，2H，Aromatic)，7.49(s，1H，C5’-H)，7.79(d，1H，Ac-NH)紅外光譜(KBr disk.νcm-1)3400s，3290s，3150m，2860w，1730s，1716s，1659s，1618s，1560s，1520m
實(shí)施例187-羥基-6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[Ib-12](糖成分是葡糖胺時(shí)的工序9)將上述實(shí)施例17制備的7-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIb-12](0.35g)懸浮于15％的二甲氧基乙烷水溶液(40ml)中，在該懸浮液中添加10％Pd/C(10.5mg)在氫氣氛下攪拌2小時(shí)，用TLC法確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，用蒸發(fā)器減壓干固，得到殘?jiān)?，將其溶解在二噁烷/水(1∶1)(200ml)中。用硅藻土過(guò)濾催化劑，減壓濃縮干固濾液，用甲醇洗滌得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.27g、收率96.4％)的淺灰色晶體。
熔點(diǎn)263℃(分解)Rf0.50(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶1))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)396(M+1)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.83(s，1H，N-Ac)，2.35(d，3H，C4’-Me)，3.16(m，1H，C4-H)，3.32(m，1H，C5-H)，3.48(m，2H，C3-H，C6-H)，3.64(q，1H，C2-H)，3.76(m，1H，C6-H)，4.70(m，1H，C6-OH)，4.96(d，1H，C1-H)，5.08(d，1H，C3-OH)，5.13(d，1H，C4-OH)，6.14(d，1H，C’3-H)，6.80(s，1H，C8’-H)，7.40(s，1H，C5’-H)，7.91(d，1H，Ac-NH)，9.74(s，1H，C7’-OH)紅外光譜(KBr disk，νcm-1)3425s，3398s，3275s，3152s，3090s，2950s，1688s，1662s，1660s，1580s，1558s，1522m實(shí)施例196-(β-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素鹽酸鹽[IIb-2’](糖成分是葡糖胺時(shí)的2-乙酰胺基的脫乙?；?在茄形燒瓶(25ml)中，放入上述實(shí)施例12制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2](471.5mg)和乙醇(3ml)，形成懸浮液，在該懸浮液中慢慢地滴加新制備的3.02N-KOH的乙醇溶液(6.62ml)，形成黃色溶液。在120℃及氬氣氛下使該溶液回流6.5小時(shí)，確認(rèn)原料消失后放冷，然后在減壓下濃縮溶劑。在0℃下向殘?jiān)刑砑诱麴s水(1ml)，然后十分小心地添加濃鹽酸(3ml)，使其pH值為1。無(wú)色沉淀(KCl)析出。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器在減壓下濃縮、干固該混合液，再加入苯濃縮干固，充分干燥后，加入乙醇(20ml×2)進(jìn)行萃取，用3G3的玻璃過(guò)濾器濾出固形物(KCl、1.185g)，濃縮濾液得到淺茶色的固形物(1.969g)。加乙醚使之崩解，得到粉末，濾出粉末，用二氯甲烷洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物(413mg、收率88.6％)的白色針狀晶體。
熔點(diǎn)170-172℃(分解)Rf0.58(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)430(M+1)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)3.06(dd，1H，C-2’)，3.33(m，1H)，3.38(m，1H)，3.56(m，1H)，5.27(d，1H，C-1’，β)，5.33(s，1H，芐基CH2)，6.33(d，1H，C-3)，7.11(s，1H)，7.36(m，1H)，7.41(m，2H)，7.52(m，2H)，7.53(s，1H)，7.93(d，C-4)紅外光譜(KBr，νcm-1)3375s，2910m，1700s，1608s，1550m，1510s，1430m，1390m，1375m，1275s，1235m，1142m，1062s，930w，820w
實(shí)施例206-(β-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素鹽酸鹽[Ib-2’](糖成分是葡糖胺時(shí)的工序9)在茄形燒瓶(25ml)中，加入上述實(shí)施例19制備的6-(β-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素鹽酸鹽[IIb-2’](359.7mg)和甲醇(10ml)，使之溶解。向該溶液中添加10％Pd/C(18.6mg)，在氫氣氛中緩慢攪拌2小時(shí)，確認(rèn)原料已消失后，添加活性炭(10％W/W)，然后用縐紋濾紙除去催化劑。在減壓下濃縮干固濾液，得到固形物(271.3mg)，將該固形物由甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(189.1mg、收率65.4％的淺黃色粉末狀晶體。)
熔點(diǎn)198-200℃(分解)Rf0.16(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)340(M+1)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)3.22(dd，1H，C-2’)，3.30(m，1H，C-6’)，3.47(m，1H，C-4’)，3.65(m，1H，C-3’)，3.75(m，1H，C-5’)，3.90(d，1H)，5.18(d，1H，C-1)，6.23(d，1H，C-3)，6.84(s，1H)，7.46(s，1H)，7.84(d，1H，C-4)紅外光譜(KBr，νcm-1)3320s，2925s，1690s，1627s，1615s，1590s，1565s，1510s，1445s，1415m，1395m，1375m，1300s，1260s，1220m，1180m，1145s，1100s，1070s，1025s，970m，938m，903m，880m，840w，820w，762w實(shí)施例216-β-(D-吡喃葡糖醛酸苷)-7-芐氧基香豆素[IIb-7](氧化糖成分是葡萄糖的化合物，將其糖成分變?yōu)槠咸烟侨┧岬幕衔?與實(shí)施例1同樣，通過(guò)七葉苷[VII]與芐基氯反應(yīng)合成6-β-D-葡糖氧基-7-芐氧基香豆素[VII-1]，用來(lái)作為本實(shí)施例的原料。
在氧化鉑(1.0g)中加入蒸餾水/二噁烷(1∶1)(20ml)，用中壓接觸還原裝置在1.5大氣壓下還原約3小時(shí)，制得鉑黑。
在6-β-D-葡糖氧基-7-芐氧基香豆素[VII-1](1.019g)和碳酸氫鈉(0.199g)中加入蒸餾水/二噁烷(1∶1)(100ml)，然后攪拌，再添加上述鉑黑，放入80℃的油浴中猛烈吹入氧。取下油浴，待冷卻后加入離子交換樹(shù)脂(Amberlite CG50)(2.4g)，放置30分鐘。用硅藻土545過(guò)濾CG50，用蒸餾水/二惡烷(1∶1)洗滌，將濾液減壓濃縮至原容量的大約2/3，加入硅膠(Lichroprep Si60)(2.052g)進(jìn)一步濃縮干固，作為殘?jiān)玫皆贚ichroprep Si60上涂滿反應(yīng)物的狀態(tài)的茶褐色粉末(3.071g)，將該粉末在柱上端疊層，用柱[Lichroprep Si60(10g)、氯仿/甲醇/水(7∶26∶5)提純，得到淺黃色固體(0.463g)，將其溶解在二噁烷(46ml)和蒸餾水(9ml)中，濾掉不溶分，將濾液溶解在熱水中，然后熱態(tài)過(guò)濾，減壓濃縮得到淺黃色固體(0.418g)，將該固體由水中再結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.305g、收率33.8％)的淺黃色粒狀晶體。
熔點(diǎn)190-195℃(分解)Rf0.37(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)489(M+2Na)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)3.28(m，3H，C2，C3，C4)，3.54(d，1H，C5)，5.01(d，1H，C1)，5.
27(s，2H，-CH2O)，6.29(d，1H，香豆素)，7.14(s，1H，香豆素)，7.33(t，1H，苯基)，7.40(t，2H，苯基)，7.42(s，1H，香豆素rine)，7.52(d，2H，苯基)，7.89(d，1H，香豆素)紅外光譜(KBr，νcm-1)3430s，1715s，1615m，1560m，1520m，1435m，1395m，1380m，1280s，1245m實(shí)施例226-β-(D-吡喃萄糖苷)-7-羥基香豆素[Ib-7](糖成分是葡糖醛酸時(shí)的工序9)在上述實(shí)施例21制備的6-β-(D-吡喃葡糖醛酸苷)-7-芐氧基香豆素[IIb-7](1.504g)和10％Pd/C(0.15g)中加入甲醇/蒸餾水(4∶6)(30ml)，在室溫下攪拌3小時(shí)，用TLC法確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，用G4的玻璃過(guò)濾器濾出Pd/C，減壓濃縮濾液，然后用乙醚和氯仿洗滌、干燥，得到標(biāo)題化合物(1.162g、收率96.9％)的黃色固體。
熔點(diǎn)193℃(分解)Rf0.20(氯仿/甲醇/水 (7∶3∶0.5))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)355(M+1)1H-NMR(D2O，δppm)3.70(m，3H，C2，C3，C4)，3.96(d，1H，C5)，5.14(1H，C1)，6.30(d，1H，香豆素)，6.87(s，1H，香豆素)，7.
33(s，1H，香豆素)，7.89(d，1H，香豆素)，紅外光譜(KBr，νcm-1)3400s，1690s，1610s，1560s，1510w，1395m，1295m，1260m實(shí)施例236-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-6-O-三甲基乙酰-D-吡喃糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2P](糖成分是葡糖胺時(shí)導(dǎo)入1個(gè)酰基)將上述實(shí)施例12制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2](10.0g)懸浮在無(wú)水吡啶(200ml)中，添加三甲基乙酸酐(4.74g)和4-二甲氨基吡啶(2.59g)，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)終止后，減壓蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜法[Kieselgel 160(500g)、氯仿/甲醇(15∶1)]提純殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(9.11mg、收率77％)的白色固體。
熔點(diǎn)179.5-182.0℃質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)556(M’+1)1H-NMR(CDCl3，500MHz，δppm)1.06(s，9H，tBu)，1.76(s，3H，CH3CO-)，3.24(td，1H，H-4’)，3.48(br q，1H，H-3’)，3.57-3.61(m，1H，H-5’)，3.72(q，1H，H-2’)，4.05(dd，1H，H-6’a)，4.36(d，1H，H-6’b)，5.12(d，1H，H-1’)，5.18(d，1H，3’-OH)，5.24(d，1H，PhCH2-)，5.27(d，1H，PhCH2-)，5.38(d，1H，4’-OH)，6.31(d，1H，H-4)，7.18(s，1H，H-5)紅外光譜(KBr disk，νcm-1)3400m，1725s，1655m，1615m，1275s
實(shí)施例246-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-6-O-三甲基乙酰-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2P](糖成分是葡糖胺時(shí)的工序9類(lèi)似的工序)將上述實(shí)施例23制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-6-O-三甲基乙酰-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2P](532mg)溶解在二甲氧基乙烯(16ml)中，添加10％Pd/C(30，mg)，在室溫及氫氣氛中攪拌該混合物3小時(shí)，反應(yīng)終止后，過(guò)濾除去催化劑，減壓餾去溶劑，得到淺黃色固體(443mg)，將該固體由熱水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(358mg、收率77％)的白色針狀晶體。
熔點(diǎn)133.0-136.0℃質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)466(M+-1)1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，δppm)1.06(s，9H，tBu)，1.84(s，3H，CH3CO-)，3.23(td，1H，H-4’)，3.53(br q，1H，H-3’)，3.57-3.61(m，1H，H-5’)，3.62(q，1H，H-2’)，4.04(dd，1
H，H-6’a)，4.39(d，1H，H-6’b)，5.07(d，1H，H-1’)，5.19(d，1H，3’-OH)，5.38(d，1H，4’-OH)，6.24(d，1H，H-4)，6.81(s，1H，H-5)，7.
28(s，1H，H-8)，7.90(d，1H，H-3)，7.94(d，1H，-NHCOCH3)，9.91(br s，1H，ArOH)紅外光譜(KBr disk，νcm-1)3400s，1720s，1650s，1620s，1565s，1300s，1280s，1255s，1170m，1140m，1070s實(shí)施例256-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-4，6-O-亞芐基-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2B](糖成分是葡糖胺時(shí)導(dǎo)入亞芐基)在上述實(shí)施例12制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素(IIb-2)471.5mg)和二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸(5.7mg)和苯甲醛二甲基乙縮醛(761mg)，在室溫下攪拌一夜。由于剩余下來(lái)一些原料，再加入苯甲醛二甲基乙縮醛(761mg)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液倒入蒸餾水中，過(guò)濾析出的結(jié)晶，用蒸餾水和乙醚洗滌。將結(jié)晶體干燥后，由二噁烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.4402g、收率78.7％)。
熔點(diǎn)251-253℃Rf0.66(氯仿/甲醇 (8∶1))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)560(M+)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.77(s，3H)，3.58(m，2H)，3.76(m，2H)，3.85(q，1H)，4.25(dd，1H)，5.24(m，3H)，5.45(d，1H)，5.64(s，1H)，6.32(d，1H)，7.14(s，1H)，7.33(t，1H)，7.39(m，5H)，7.46(m，5H)，7.91(d，1H)，7.97(dd，1H)紅外光譜(KBr，νcm-1)3440m，3250m，3070m，2860m，1720s，1650s，1610s，1550s，1515s，1445m，1430m，1370s，1605m，1275s，1240s，1195m，1165m，1140s，1080s，1020s實(shí)施例266-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-4，6-O-亞芐基-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2B](糖成分是葡糖胺時(shí)的工序9類(lèi)似的工序)
在上述實(shí)施例25制備的6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-4，6-O-亞芐基-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2B]和二噁烷(80ml)的溶液中加入10％Pd/C(36.4mg)，在室溫及氫氣流下攪拌一夜，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，除去Pd/C，減壓濃縮濾液得到結(jié)晶(567.3mg)，將該結(jié)晶由二噁烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.2696g、收率44.2％)。
熔點(diǎn)250-251℃(分解)Rf0.52(氯仿/甲醇 (8∶1))質(zhì)譜 (m/e，F(xiàn)AB)470(M+)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.83(s，3H)，3.56(t，2H)，3.76(m，3H)，4.26(m，1H)，5.18(d，1H)，5.44(d，1H)，5.64(s，1H)，6.24(d，1H)，6.81(s，1H)，7.38(m，4H)，7.46(m，2H)，7.92(d，1H)，8.02(d，1H)，9.96(s，1H)紅外光譜(KBr，νcm-1)3370m，3060m，2890m，1720s，1705s，1655s，1610s，1560s，1515m，1440m，1690m，1370m，1300s，1270m，1255s，1210m，1170m，1140m，1085s，1025s
實(shí)施例27七葉亭衍生物的急性毒性試驗(yàn)使用CrjCD-1(ICR)雄性小鼠(6周齡)和Wistar雄性大鼠(6周齡)對(duì)本發(fā)明物質(zhì)的急性毒性進(jìn)行了研究。將6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2](實(shí)施例13)以1000和2000mg/kg的劑量經(jīng)口給藥，隨后觀察7天，未發(fā)現(xiàn)死亡例。另外，就一般狀態(tài)和體重變化與對(duì)照組比較也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何變化，對(duì)于下列的其它的本發(fā)明化合物結(jié)果也是一樣6-(β-2，3，4，6-四-O-乙?；?D-半乳糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-1]、6-(β-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-半乳糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-1]、6-β-D-半乳糖氧基-7-芐氧基香豆素[IIb-1]、6-β-D-半乳糖氧基-7-羥基香豆素[Ib-1]、6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIa-2]、6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ia-2]、6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2]、6，7-雙(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-α-D-吡喃葡糖氧基)香豆素[Ia-6]、7-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-3，4，6-三-O-乙?；?2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIa-12]、7-芐氧基-6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[IIb-12]、7-羥基-6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-4-甲基香豆素[Ib-12]、6-(β-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素鹽酸鹽[IIb-2’]、6-(β-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素鹽酸鹽[Ib-2’]、6-β-(D-吡喃葡糖醛酸苷)-7-羥基香豆素[IIb-7]、6-β-(D-吡喃葡糖醛酸苷)-7-羥基香豆素[Ib-7]、6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-6-O-三甲基乙酰-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素(IIb-2P]、6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-6-O-三甲基乙酰-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2P]、6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-4，6-O-亞芐基-D-吡喃葡糖氧基)-7-芐氧基香豆素[IIb-2B]、6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-4，6-O-亞芐基-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2B]。另外，在本試驗(yàn)中，每組使用2只動(dòng)物。
實(shí)施例28在小鼠FHC模型中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及FHC中蛋白多糖(PG)量減少抑制作用(1)模型的制作本模型的制作按D.A.Willoughby等人的方法進(jìn)行(見(jiàn)D.A.Willoughby et al.，Agents Actions，Vol.38，P126-134，1993)。
在凈化臺(tái)內(nèi)的無(wú)菌條件下摘出S.D.系雄性大鼠的左右大腿骨軟骨(FHC)，用含抗生素的Ham F-12培養(yǎng)液洗滌摘出的FHC，測(cè)定濕重量，然后用2片約1cm見(jiàn)方的棉花包位FHC，埋入培養(yǎng)液中冰冷。在無(wú)菌條件下將該FHC植入背部剃掉毛的BALB/C雄性小鼠的背部皮下，縫合切開(kāi)部位，用手術(shù)用的粘合劑(aron alpha)填塞。
(2)七葉亭和6-(β-2-乙酰胺-2-脫氧-D-吡喃葡糖氧基)-7-羥基香豆素[Ib-2]給藥后在FHC中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析使用上述小鼠FHC模型，從動(dòng)力學(xué)上對(duì)七葉亭和本物質(zhì)[Ib-2]進(jìn)行比較。將七葉亭10mg/kg和與其等摩爾量的本物質(zhì)[Ib-2]21mg/kg埋入FHC，三天后從背部皮下(FHC周?chē)?給藥，給藥后，定時(shí)回收FHC，用木瓜蛋白酶分解，然后用高速液相色譜法分析被FHC吸取的藥劑量。在本試驗(yàn)中，每組使用5只小鼠。
試驗(yàn)結(jié)果示于
圖1中，圖1中，本物質(zhì)[Ib-2]的吸取量用○表示，七葉亭的吸取量用●表示。如圖1所示，與七葉亭相比，本物質(zhì)[Ib-2]一方，高濃度的藥劑可以在FHC中長(zhǎng)時(shí)間吸取、滯留。
(3)本物質(zhì)[Ib-2]對(duì)FHC中的PG量減少的抑制作用使用上述小鼠FHC模型，研究將本物質(zhì)[Ib-2]給藥而引起的在FHC中的蛋白多糖(PG)量減少抑制作用。在植入FHC后第7天開(kāi)始，將本物質(zhì)[Ib-2]400mg/kg每日一次連續(xù)給藥11天。給藥后收回FHC，用木瓜蛋白酶處理，然后以葡糖胺聚糖(GAG)量為指標(biāo)，采用R.W.Farndal等人的方法(見(jiàn)R.W.Farndal et al.，Con-nective Tissue Research，Vol.9，p.247-248，1982)測(cè)定FHC中的PG量。本實(shí)驗(yàn)中，每組使用6只小鼠。
圖2中以GAG量(μg)為指標(biāo)表示各組中的FHC 50mg中含有的PG量。由圖2可以看出，與給藥開(kāi)始時(shí)(PHC埋入7天后)(圖2A)相比，對(duì)照組(圖2B)明顯的FHC中的PG量減少，相比之下，本物質(zhì)[Ib-2]給藥組(圖2C)顯示了出抑制PG量減少的作用。
(6)發(fā)明的效果本發(fā)明的新的七葉亭衍生物，能強(qiáng)有力地抑制構(gòu)成軟骨基質(zhì)的PG的減少，具有軟骨保護(hù)作用。另外，與七葉亭和4-烷基七葉亭等相比，向軟骨基質(zhì)中的吸收和親和性以及局部的藥物滯留性都提高了。此外，其毒性很低。因此，本發(fā)明的七葉亭衍生物、藥物組合物，特別適合作為軟骨保護(hù)劑用來(lái)治療慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、變形性關(guān)節(jié)癥、肩周炎、頸肩腕癥候群、腰痛癥等關(guān)節(jié)病癥。
以上，依據(jù)特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，本專(zhuān)業(yè)的普通技術(shù)人員自明的改良也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
(7)附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是本說(shuō)明書(shū)實(shí)施例28(2)中進(jìn)行的小鼠FHC模型中的、本發(fā)明化合物與七葉亭向大腿骨頭軟骨(FHC)中的吸收果的示意曲線圖；圖2是本說(shuō)明書(shū)實(shí)施例28(3)中進(jìn)行的在小鼠FHC中的、由本發(fā)明化合物產(chǎn)生的抑制蛋白多糖量減少的作用的示意曲線圖。
權(quán)利要求
1.用式(I)表示的七葉亭衍生物或其鹽，
式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、單糖類(lèi)殘基、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R1和R2的至少一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3是氫原子、羥基、C1-4的烷基、C6-12的芳基或由C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的芳烷基，但是R3是氫原子時(shí)，要排除(1)R1和R2同時(shí)是葡萄糖殘基，(2)R1是氫原子或者芐基、R2是葡萄糖殘基、乙?；说钠咸烟菤埢蛘呤强s醛化的葡萄糖殘基，或(3)R1是葡萄糖殘基、R2是氫原子的情況。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的七葉亭衍生物或其鹽，其中的R3氫原子、羥基、C1-4的低級(jí)烷基、或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的七葉亭衍生物或其鹽，其中所說(shuō)的保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基為一種其中的1～全部的羥基?；膯翁穷?lèi)殘基或者其中2或4個(gè)羥基縮醛化的單糖類(lèi)殘基。
4.式(XV)表示的化合物的制造方法
其中，R14和R15分別獨(dú)立地表示保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R14和R15的至少一方是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3為氫原子，羥基，C1-4的烷基，C6-12的芳基或由C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的烷芳基，該方法包括將用式(XVI)表示的化合物
式中，R16和R17分別獨(dú)立地表示氫原子、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R16和R17的至少一方是氫原子，R3是如上述所定義，與式(IV)表示的化合物在含有堿性水溶液的有機(jī)溶劑中，于4～80℃下，在相轉(zhuǎn)移催化劑或堿催化劑的存在下或不存在下進(jìn)行反應(yīng)，R5-X (IV)式中，R5是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，X是鹵原子。
5.式(XIII)表示的化合物的制造方法，
R10和R11的一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，另一方是氫原子，R3為氫原子，C1-4的烷基，C6-12的芳基，或C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的烷芳基，該方法包括將式(XIV)的化合物用氫氣在鈀或鉑的催化劑存在下，于4～80℃下，進(jìn)行氫化分解，
式中，R12及R13中的一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，另一方是羥基保護(hù)基，R3的定義同上。
6.式(XI)表示的化合物制造方法，
式中，R6和R7分別獨(dú)立地表示氫原子、單糖類(lèi)殘基或羥基保護(hù)基，R6和R7的至少一方是單糖類(lèi)殘基，R3為氫原子，羥基，C1-4的烷基，C6-12的芳基或者由C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的烷芳基，該方法包括使溶解于有機(jī)溶劑中的式(XII)化合物與溶解于醇中的堿金屬于4～70℃下進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)通惰性氣流，由此除去式(XII)所示化合物中的保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基中的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基，
式中，R8和R9分別獨(dú)立地表示氫原子、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R8和R9的至少一方是保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3的定義如上所述。
7.軟骨保護(hù)劑藥物組合物，該組合物包括式(I)所示的七葉亭衍生物或其制劑學(xué)上可允許的鹽和制藥學(xué)上可接受的載體，
式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、單糖類(lèi)殘基、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R1和R2的至少一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3是氫原子、羥基、C1-4的烷基、C6-12的芳基或由C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的芳烷基，但是R3是氫原子時(shí)，要排除(1)R1和R2同時(shí)是葡萄糖殘基，(2)R1是氫原子或者芐基、R2是葡萄糖殘基、乙酰化了的葡萄糖殘基或者是縮醛化的葡萄糖殘基，或(3)R1是葡萄糖殘基、R2是氫原子的情況。
8.式(I)所示的化合物在制備用于治療關(guān)節(jié)病的藥物組合物中的應(yīng)用，
式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、單糖類(lèi)殘基、保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基、或羥基保護(hù)基，R1和R2的至少一方是單糖類(lèi)殘基或保護(hù)了的單糖類(lèi)殘基，R3是氫原子、羥基、C1-4的烷基、C6-12的芳基或由C1-4的烷基和C6-12的芳基組成的芳烷基，但是R3是氫原子時(shí)，要排除(1)R1和R2同時(shí)是葡萄糖殘基，(2)R1是氫原子或者芐基、R2是葡萄糖殘基、乙?；说钠咸烟菤埢蛘呤强s醛化的葡萄糖殘基，或(3)R1是葡萄糖殘基、R2是氫原子的情況。
專(zhuān)利摘要
用式(I)表示的七葉亭衍生物、其制造方法、用途及醫(yī)藥組合物，式中，R上述的七葉亭衍生物具有保護(hù)軟骨作用。
文檔編號(hào)A61K31/7042GKCN1053193SQ94118317
公開(kāi)日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1994年11月15日
發(fā)明者渡邊孝壽, 新村浩一, 宮川純子 申請(qǐng)人:吳羽化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan