專利名稱:多環(huán)鹽的制備方法
本發(fā)明所涉及的是新型多環(huán)鹽，這類鹽的制備方法以及這種鹽作為藥物的應(yīng)用。
這類多環(huán)鹽的分子式為
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
其中
A-為強(qiáng)有機(jī)酸或無機(jī)酸的負(fù)離子;
XN+為被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓;
n、q和r為數(shù)字1或0，p為1～15之間的整數(shù);
Y為基團(tuán)CH2、C(H，OH)或C(O)。
Z為O、S、CH2、C(O)、NQ1、SO2、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Q1)或N(Q1)C(O);
L為被R4取代的對(duì)-亞苯基;
M為被R5和R6取代的苯基;
T與Z相同或?yàn)镃(CH3)2、C2H4、C(Q2)＝C(Q3)、C≡C，CH2C(O)、C(O)CH2、CH2O或OCH2;
R1為Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC(O);
Ar為被R7、R8和R9取代的苯基;
R2及R3為H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子須被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代;
R4到R9為H、鹵素、CF3、NO2、CN、C1-4-(烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰)、SO2N(R，Q)，C(O)N(Q4，Q5)、C(O)Q4、C(O)OQ4或OC(O)Q4;
R、Q、Q1、Q2和Q3為H或C1-4-烷基;
Q4及Q5為C1-4-烷基。
上述的C1-4基可以是直鏈，也可以是支鏈。例如甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲硫基和甲磺?；?。強(qiáng)有機(jī)酸或無機(jī)酸負(fù)離子的例子分別有C1-4-烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，以及Cl-、Br-、I-、ClO＝4、SO＝4、PO≡4和NO-3。
分子式(Ⅰ)表示的鹽可以發(fā)生水合作用。這種水合作用可以發(fā)生在制造過程中，同時(shí)，由于起始無水的式(Ⅰ)鹽的吸濕性質(zhì)，它可以逐漸成為水合鹽。此外，分子式(Ⅰ)表示的鹽可以含一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子，因而它能以具有光活性的對(duì)映體、非對(duì)映體或以其混合物，例如外消旋物的形式存在。
分子式(Ⅰ)所示的鹽中，XN+為對(duì)位被R1取代的吡啶鎓的較好，特別是滿足下述的鹽A-為Cl-或Br-;XN+為對(duì)-苯基吡啶鎓或?qū)?苯甲酰基吡啶鎓;p的數(shù)值為1、2、8或11;q＝1;n和r為1或0;Y為CHOH;Z為O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6為H;或R4為CH3;R5為在(T)r對(duì)位的F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3;而T為C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
以下便是這些較好的鹽的實(shí)例
氯化1-〔2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔12-(對(duì)-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-〔(對(duì)-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(對(duì)-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
可以通過以下兩種方法制備由分子式(Ⅰ)表示的鹽
a)用以分子式(Ⅱ)表示的化合物與芳香胺XN作用，XN相應(yīng)地被取代為XN+正離子，
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M(Ⅱ)
式中G為一離去基團(tuán)，或和羥亞甲基Y生成一個(gè)環(huán)氧化物。
b)通過吡喃鎓鹽與一個(gè)胺作用，再把得到的鹽中的A′-用A-置換出來。
吡喃鎓鹽的分子式為
A′-X′O+(Ⅲ)
其中A′-為BF-4，ClO-4或PF-6等負(fù)離子，X′O+為被R1，R2和R3取代的吡喃鎓。
胺的分子式為
H2N-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅳ)
其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M與前面所給出的意義相同。
分子式(Ⅱ)所表示的化合物中的離去基團(tuán)G可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基及甲苯磺酰氧基。胺XN與含有離去基團(tuán)的化合物(Ⅱ)的反應(yīng)，可在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行;如果反應(yīng)所用的溶劑為芳香烴(例如甲苯或苯)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，反應(yīng)溫度可以方便地選擇在80℃上下或室溫，這決定于所用的試劑。
胺XN和環(huán)氧化物(Ⅱ)的反應(yīng)可以在水，二氧六環(huán)或四氫呋喃(THF)等溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)介質(zhì)要呈酸性(PH＜8)，較為方便的是在含有相應(yīng)的負(fù)離子A-的酸的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為反應(yīng)混合物的回流溫度，合適的溫度是70℃左右。
若用甲苯或DMF作溶劑，吡喃鎓鹽(Ⅲ)與胺(Ⅳ)的反應(yīng)可在0℃～室溫下進(jìn)行。
分子式(Ⅱ)所表示的化合物當(dāng)其中(Z)q等于Z′并代表O、S、N(Q1)或OC(O)時(shí)，可通過(Ⅴ)和(Ⅵ)之間的反應(yīng)制備
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-G′ (Ⅴ)
其中G′為-離去基團(tuán)
HZ′-L-(T)r-M (Ⅵ)
對(duì)于分子式(Ⅱ)的鹵化物，例如(Z)q為氧的溴化物的制備，可以使分子式(Ⅴ)的二溴化物與分子式(Ⅵ)的一個(gè)酚在堿(例如氫氧化鈉)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，溶劑可以是乙醇，反應(yīng)溫度可以在80℃。要制備分子式(Ⅱ)所對(duì)應(yīng)的環(huán)氧化物，可以使分子式(Ⅴ)的氯代環(huán)氧化物(例如3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷)與一個(gè)酚(Ⅵ)在堿性介質(zhì)(如
啶)中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度要高。要制備分子式(Ⅱ)(Z)q為NH基的環(huán)氧化物，可以使氯代環(huán)氧化物(Ⅴ)與分子式(Ⅵ)的苯胺衍生物在碳酸鉀的存在下加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度要高，例如在回流溫度下。
在分子式(Ⅱ)表示的化合物中，當(dāng)Y為羥亞甲基，Z為氧，G為甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基時(shí)，可用分子式(Ⅱ)的相應(yīng)的二醇(其中G為OH)為起始原料來制備。這里的二醇的制備是通過分子式(Ⅵ)表示的相應(yīng)酚與一個(gè)3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇的丙酮化合物相作用，并使得到的二氧戊環(huán)開環(huán)。這一制備方法如實(shí)例七所述。
當(dāng)(Z)q為硫時(shí)，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可被氧化成相應(yīng)的含磺酰基(Z)q的化合物(Ⅱ)。例如用間-氯過苯甲酸或過氧化氫和醋酸作氧化劑。
當(dāng)(Z)q為N(Q′)C(O)時(shí)，類似前面講過的胺XN和含有離去基團(tuán)的化合物(Ⅱ)的反應(yīng)，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可以通過式(Ⅶ)的胺與式(Ⅷ)的酰氯反應(yīng)制得。胺的分子式為
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-N(H，Q1) (Ⅶ)
酰氯的分子式為
Cl-C(O)-L-(T)r-M (Ⅷ)
當(dāng)(Z)q為C(O)O或C(O)N(Q1)時(shí)，分子式(Ⅱ)所表示的化合物可以通過已知方法使式(Ⅸ)的一個(gè)酸或此羧酸的衍生物(例如酰氯或酸酐)與式(Ⅹ)的酚進(jìn)行酯化制得。酸的分子式可以寫作
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-COOH (Ⅸ)
酚的分子式可以寫作
HO-L-(T)r-M (Ⅹ)
或者通過已知方法與式(Ⅺ)的胺反應(yīng)。胺的分子式為
(H，Q1)N-L-(T)r-M (Ⅺ)
例如分子式(Ⅸ)表示的酸的酰氯(如3-氯丙酰基氯)可以和分子式(Ⅺ)表示的一個(gè)胺，在氫氧化鈉溶液存在下，于氯仿作溶劑的溶液中反應(yīng)，得到一個(gè)由分子式(Ⅱ)表示的酰胺，其中(Z)q為CONH基。
當(dāng)(Z)q為羰基或亞甲基時(shí)，分子式(Ⅱ)表示的化合物的制備是通過已知方法，例如使一個(gè)分子式為(Ⅻ)
HC(O)-L-(T)r-M (Ⅻ)
的醛與1，3-丙二硫醇和丁基鋰反應(yīng)，再使得到的鋰鹽與分子式(Ⅴ)表示的鹵化物(其中G′代表鹵素)作用，然后再與硫酸汞和甲醇反應(yīng)，使得到的式(ⅩⅢ)酮縮硫醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅱ)表示的酮，其中(Z)q為羰基。酮縮硫醇的分子式為
G-CH2-(Y)n-(CH2)
(T)r-M (ⅩⅢ)
如果在阮內(nèi)鎳的存在下，氫化酮縮硫醇，則得到相應(yīng)的式(Ⅱ)表示的化合物，其中(Z)q為亞甲基。
吡喃翁鹽(見分子式Ⅲ)可用已知的方法制備。例如可用相應(yīng)的α-或γ-吡喃酮或1，5-二酮及1，5-二醛為起始原料進(jìn)行制備。
式(Ⅳ)表示的胺可用已知方法制備。例如以二甲基甲酰胺為溶劑，通過分子式(Ⅱ)的鹵化物與鄰苯二甲亞酰胺鉀反應(yīng)，然后將得到的鄰苯二甲酰亞胺在乙醇中與水合肼作用。
分子式(Ⅰ)表示的鹽具有有價(jià)值的藥理作用，特別是這些鹽可以阻止在腸肝循環(huán)中腸對(duì)膽固醇和膽汁鹽的再吸收。因此，可以用于控制和預(yù)防象高膽甾醇血、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖病等疾病。
通過以下的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可以證實(shí)這些鹽能夠阻止腸對(duì)膽固醇的再吸收
給鼠猴口服所研究的物質(zhì)，同時(shí)喂給一種含有蛋白質(zhì)、淀粉、三油酸甘油酯和〔26-14C〕-膽固醇的食物，隨后收集兩天半的糞便，取吃進(jìn)的食物和排泄的糞便中含有的放射性膽固醇的差作為再吸收膽固醇的量，用再吸收的量占服藥前得到的對(duì)照值的百分?jǐn)?shù)來表示膽固醇的再吸收值(記作CHORES)。下面的表中列出了用本發(fā)明的一些代表性產(chǎn)品所做試驗(yàn)而得出的結(jié)果，其中對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)化合物都列出了服用劑量(微摩爾/公斤，口服)，同時(shí)給出了不同情況下的CHORES值。此外，表中還給出了試驗(yàn)化合物的急性毒性(老鼠一次口服的急性毒性)值。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以做為藥物使用，例如可以制成藥用制劑。如可口服的片劑、包衣片劑、糖衣藥丸、硬的或軟的膠囊，制成溶液、乳狀液或懸浮液。
可用無藥用活性的無機(jī)或有機(jī)載體與本發(fā)明的產(chǎn)物一起制成藥用制劑。例如乳糖、玉米淀粉、滑石粉，硬脂酸及其鹽都可以做成片劑、有包層的片劑、糖衣藥丸和硬膠囊。植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇類化合物適合于作軟膠囊。然而這也要看活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下，通常不需要載體。水、多元醇類化合物、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖及葡萄糖等適合作溶液或糖漿的載體。
藥劑中還可以含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用以改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。也可以含有其他在治療上有用的物質(zhì)。
正如前文所述，含有分子式(Ⅰ)表示的鹽的藥物也在本發(fā)明的一個(gè)目的，即提供一種這種藥物的制備方法，其中包括將一種或一種以上的本發(fā)明的產(chǎn)品，以及將一種或一種以上其他有藥用價(jià)值的物質(zhì)加到草本制劑的藥物中。
可以在很大范圍內(nèi)改變服藥劑量。當(dāng)然，這要適合于各個(gè)情況的個(gè)別需要。一般而言，口服，日劑量約50毫克到3克(大約200毫克～1克更好)應(yīng)該是合適的。
實(shí)例一
將2.06克(6.88毫摩爾)4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4′-硝基二苯甲酮溶于50毫升二氧六環(huán)和25毫升水中，再加入1.06克(6.88毫摩爾)4-苯基吡啶。溫度控制在70℃，在攪拌下加入1N鹽酸，使PH＜8。在70℃攪拌18小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至20℃，然后加入300毫升水，再以200毫升氯仿萃取三次。干燥并濃縮有機(jī)相，使殘余物在丙酮中重結(jié)晶，得到氯化1-〔2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓。產(chǎn)率50%。熔點(diǎn)240℃
原料環(huán)氧化物(熔點(diǎn)120-122℃)的制備方法與實(shí)例2B)a)類似。
實(shí)例二
2A)用與實(shí)例一類似的方法制備
2A)a)氯化1-〔3-〔對(duì)-氟苯甲?！潮窖趸?2-羥丙基-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)234℃
2A)b)氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氯苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)220℃
2A)c)氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-溴苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)180℃
2A)d)氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-甲氧苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶，熔點(diǎn)207℃
2A)e)氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)245℃
2A)f)氯化1-〔3-〔(1-苯甲酰-鄰-甲苯基)-氧〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)192℃
2A)g)氯化1-〔3-(對(duì)-苯甲酰苯氧基)-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)201℃
2A)h)氯化1-〔3-〔對(duì)-甲磺?；?苯甲酰〕苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)148℃
2A)i)氯化1-〔3-〔對(duì)-〔對(duì)-氯苯甲酰)苯胺基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)248℃
2A)j)氯化1-〔3-〔-(對(duì)-氯苯甲酰)苯基〕硫〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)229℃
2A)k)氯化1-〔3-(對(duì)-苯甲基苯氧基)-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)220℃
2A)l)氯化1-〔3-〔對(duì)-(氯苯氧基)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)208℃
2A)m)氯化1-〔3-(對(duì)-苯胺基苯氧基)-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)216℃
2A)n)氯化1-〔2-羥基-3-〔對(duì)-〔(硝基苯基)硫〕苯氧基〕-丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)234℃
2A)o)氯化1-〔3-〔對(duì)-〔(對(duì)-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)187℃
2A)p)氯化1-〔3-〔對(duì)-〔(對(duì)-溴苯基)磺?；潮窖趸?2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)223℃
2A)q)氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氯苯甲酰胺基)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)216℃
2A)r)氯化1-〔2-羥基-3-(對(duì)-苯甲酰甲基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)249℃
2A)s)氯化1-〔3-(4-聯(lián)苯氧基)-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)204℃
2B)a制備實(shí)例2A)f)所用的原料環(huán)氧化物，按下列方法制備
于反應(yīng)器中加入10.6克4-羥基-3-甲基苯甲?；?、50克3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷和3滴
啶，在蒸汽浴中加熱12小時(shí)后，減壓蒸除過量的3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷。將所得殘余物溶于20毫升氯仿，并加入20毫升3N氫氧化鈉溶液后，在室溫下振蕩之。分出有機(jī)相，用水洗，蒸去溶劑至干。4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-3-甲基苯甲?；奖銖挠蜖钗镏薪Y(jié)晶出來。用乙醇重結(jié)晶后，產(chǎn)物的熔點(diǎn)為56～58℃。
2B)b)以下的這些作為實(shí)例2A)e)到2A)r)原料的環(huán)氧化物的制備方法與實(shí)例2B)a)的類似
對(duì)-〔對(duì)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲酰〕苯基氰，熔點(diǎn)100～101℃，實(shí)例2A)e)
4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4′-(甲磺?；?苯甲?；?，熔點(diǎn)165～167℃，實(shí)例2A)h)
4-氯-4′-〔(2，3-環(huán)氧丙基)硫〕苯甲?；?，熔點(diǎn)94～95℃，實(shí)例2A)j)
1-〔對(duì)-(芐氧基)苯氧基〕-2，3-環(huán)氧丙烷，熔點(diǎn)113～114℃(甲醇)，實(shí)例2A)k)
1-〔對(duì)-(對(duì)-氯苯氧基)苯氧基〕-2，3-環(huán)氧丙烷，熔點(diǎn)49～52℃(乙酸乙酯-石油醚)，實(shí)例2A)l)
2，3-環(huán)氧丙基對(duì)-(對(duì)-硝基苯硫)苯基醚，熔點(diǎn)96～99℃(甲醇-氯仿)，實(shí)例2A)n)
1-〔對(duì)-氯苯基硫)苯氧基〕-2，3-環(huán)氧丙烷，熔點(diǎn)61～62℃(異丙醚)，實(shí)例2A)o)
對(duì)-〔(對(duì)-溴苯基)磺?；?苯基2，3-環(huán)氧丙基醚，熔點(diǎn)126～128℃(異丙醇)，實(shí)例2A)p)
對(duì)-氯-4′-(2，3-環(huán)氧丙氧基)N-苯甲酰苯胺，熔點(diǎn)181℃(異丙醇)，實(shí)例2A)q)
4′-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2-苯基苯乙酮，熔點(diǎn)85～86℃(異丙醇)，實(shí)例2A)r)
2B)c)實(shí)例2A)i)產(chǎn)物的原料(環(huán)氧化物)的制備
于反應(yīng)器中加入23.2克4-氯-4′-氨基苯甲?；?、92克3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷和7克碳酸鉀，加熱回流15小時(shí)。真空蒸除過量的3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷后，用水和氯仿將固體殘余物分開，從有機(jī)相得到4-氯-4′-〔(2，3-環(huán)氧丙基)氨基〕苯甲?；?。用甲醇重結(jié)晶兩次后，產(chǎn)物熔點(diǎn)為128～129℃。
實(shí)例三
將3克(9.39毫摩爾)1-(3-溴丙氧基)-4-(2-苯乙基)苯和5克4-苯基吡啶溶于60毫升甲苯中，加熱此溶液至100℃并維持24小時(shí)后，冷卻至20℃。過濾、在二氯甲烷-丙酮中重結(jié)晶，得產(chǎn)物溴化1-〔3-(對(duì)-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，產(chǎn)率70%，熔點(diǎn)128℃
其中原料溴化物的制備方法如下
將1.4克對(duì)-(2-苯乙基)苯酚溶于10毫升乙醇中，將所得溶液加到由0.282克氫氧化鈉和10毫升乙醇配制成的溶液中。再加入1.44毫升1，3-二溴丙烷。然后，將此混合物加熱到80℃，維持此溫度2小時(shí)后，任其自然降溫至室溫，過濾。濾液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器蒸干，將得到的干燥殘余物溶于二氯甲烷，通過硅膠加以提純。得1-(3-溴丙氧基)-4-(2-苯乙基)苯，為無色油狀物。
實(shí)例四
4A)與實(shí)例三類似。
4A)a)由3-苯基吡啶制備溴化1-〔3-(對(duì)-苯乙基苯氧基)丙基〕-3-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)155℃
4A)b)由4-苯基嘧啶制備溴化1-〔3-(對(duì)-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基嘧啶鎓，熔點(diǎn)169℃
4A)c)由4-苯甲?；拎ぶ苽滗寤?-苯甲?；?1-〔3-(對(duì)-苯乙基苯氧基)丙基〕吡啶鎓，熔點(diǎn)161℃
4A)d)由9-溴代壬基對(duì)苯乙基-苯醚(熔點(diǎn)31℃)制備溴化1-〔9-(對(duì)-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)147℃
4A)e)由12-溴代十二烷基對(duì)-苯乙基-苯基醚(熔點(diǎn)50～51℃)制備溴化1-〔12-(對(duì)-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)120℃
4A)f)由1-〔對(duì)-(3-溴代丙氧基)苯基〕-2-苯基-1-乙酮(熔點(diǎn)120℃)制備溴化4-苯基-1-〔3-〔對(duì)-(苯乙?；?苯氧基〕丙基〕-吡啶鎓，熔點(diǎn)189℃
4A)g)由4-(3-溴代丙氧基)苯甲酰基苯(熔點(diǎn)75～76℃，由甲醇重結(jié)晶)制備溴化1-〔3-(對(duì)-苯甲?；窖趸?丙基〕-4-苯基吡啶鎓，油狀物。
4A)h)由4′-(3-溴代丙氧基)-4-氯代苯甲酰基苯(熔點(diǎn)73～75℃，用甲醇重結(jié)晶)制備溴化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氯代苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)211℃
4A)i)由4-(3-氯代丙酰胺基)苯甲?；街苽渎然?-〔2-〔(對(duì)-苯甲酰苯基)氨基甲?；骋一?4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)251℃
4A)j)由1-(3-溴代丙氧基)-4-(對(duì)-氯代苯氧基)苯(沸點(diǎn)155-160℃/0.98Torr(乇)制備溴化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氯代苯氧基)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)172℃
4A)k)由4-(3-溴代丙氧基)-4′-硝基苯甲?；街苽滗寤?-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)222℃
4A)l)由4-(12-溴代十二烷氧基)-4′-硝基苯甲?；街苽滗寤?-〔12-〔(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕十二烷基-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)126～127℃
4A)m)由4-(3-溴代丙氧基)-4′-三氟甲基苯甲?；街苽滗寤?-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-三氟甲基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)173～177℃
4B)實(shí)例4A)i)產(chǎn)物的原料(氯代物)的制備方法如下
將3.95克對(duì)-氨基苯甲?；饺苡?00毫升氯仿中，再加入2.6克3-氯代丙酰氯和26毫升1N的氫氧化鈉溶液后，在室溫下攪拌。反應(yīng)完后，分出有機(jī)相，并用水、1N鹽酸和水依次洗，干燥、蒸發(fā)，最后得到一個(gè)油狀物。在甲醇中重結(jié)晶后得產(chǎn)物4-(3-氯代丙酰胺基)苯甲?；剑埸c(diǎn)135～136℃
實(shí)例五
首先使強(qiáng)堿型苯乙烯-二乙烯苯離子交換樹脂(牌號(hào)IRA 400)帶上氯離子，實(shí)例三給出的溴化物產(chǎn)物通過這種離子交換樹脂后變成氯化1-〔3-(對(duì)-苯乙基苯氧基)丙基〕-4-苯基吡啶鎓，產(chǎn)率95%，熔點(diǎn)126℃。
實(shí)例六
用類似實(shí)例五的方法制備氯化物
6a)由實(shí)例4A)h)給出的溴化物制備氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氯代苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)196℃;
6b)由實(shí)例4A)k)給出的溴化物制備氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)201～203℃;
6c)由實(shí)例4A)l)給出的溴化物制備氯化1-〔12-〔(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)146℃;
6d)由實(shí)例4A)m)給出的溴化物制備氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-三氟甲基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)170～172℃。
實(shí)例七
反應(yīng)條件與實(shí)例三類似。向120毫升甲苯中加入9.5克(20.15毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸〔(S)-2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕酯和10克4-苯基吡啶，反應(yīng)后得4.6克氯化1-〔(R)-2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓，熔點(diǎn)238℃，〔α〕20D+43.8°(c0.8%，甲醇)
原料甲苯磺酸酯的制備方法如下
a)將1克4-羥基-4′-硝基苯甲?；郊拥?毫升DMF(其中含有110毫克氫化鈉)中，加熱反應(yīng)混合物至40～50℃，維持加熱30分鐘。而后加入1.29克(R)-3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇的丙酮化合物和微量碘化鈉，在氬氣保護(hù)下油浴加熱到150℃，并維持此溫度4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，純化產(chǎn)品。得930毫克(64%)4-〔〔(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基〕甲氧基〕-4′-硝基苯甲?；?。熔點(diǎn)92～93℃，〔α〕20D+5.3°(c1%，甲醇)。
b)將0.5克上步得到的二氧戊環(huán)衍生物溶于5毫升THF中，再將此溶液加到0.5毫升25%的鹽酸溶液里，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完畢后得到420毫克(95%)4-〔(R)-2，3-二羥基丙氧基〕-4′-硝基苯甲?；?。熔點(diǎn)104～105℃，
〔α〕20D-7.17°(c0.6%，甲醇)
c)將500毫克由b)步得到的二醇溶于7.5毫升二氯甲烷中，再把此溶液加到0.75毫升吡啶和299毫克甲苯磺酰氯的混合物中，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完畢后，得到500毫克(67%)所需要的甲苯磺酸酯?！拨痢?0D+4.99°(c0.8%，甲醇)
實(shí)例A
用已知方法制備具有以下組成的片劑
分子式(Ⅰ)表示的鹽 200毫克
微晶纖維素 155毫克
玉米淀粉 25毫克
羥丙基甲基纖維素 20毫克
滑石 25毫克
425毫克
權(quán)利要求
1、制備分子式(I)的多環(huán)鹽的方法。
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (I)
其中
A-為強(qiáng)有機(jī)酸或無機(jī)酸的負(fù)離子；
XN+為被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓；
n、q和r為數(shù)字1或0，p為1～15之間的整數(shù)；
Y為基團(tuán)CH2、C(H，OH)或C(O)；
Z為O、S、CH2、C(O)、NQ′、SO2、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Q1)或N(Q1)C(O)；
L為被R4取代的對(duì)亞苯基；
M為被R5和R6取代的苯基；
T與Z相同或?yàn)镃(CH3)2、C2H4、C(Q2)=C(Q3)、C≡C、CH2C(O)、C(O)CH2、CH2O或OCH2；
R1為Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC(O)；
Ar為被R7、R8和R9取代的苯基；
R2及R3為H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子須被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代；
R4到R9為H、鹵素、CF3、NO2、CN、C1-4-(烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰)、SO2N(R，Q)，C(O)N(Q4，Q5)、C(O)Q4、C(O)OQ4或OC(O)Q4；
R、Q、Q1、Q2和Q3為H或C1-4-烷基；
Q4及Q5為C1-4-烷基；
制備這種多環(huán)鹽的方法包括
a)用以分子式(Ⅱ)表示的化合物與芳香胺XN作用，XN相應(yīng)地被取代成為XN+正離子；
G-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅱ)
式中G為一離去基團(tuán)，或是和羥亞甲基Y生成一個(gè)環(huán)氧化物；
b)通過吡喃鎓鹽與一個(gè)胺的作用
吡喃鎓鹽的分子式為
A′-X′O+(Ⅲ)
其中A′-為BF-4、ClO-4或PF-6等負(fù)離子，X′O+為被R1、R2和R3取代的吡喃鎓。
胺的分子式為
H2N-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅳ)
其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M與前面給出的意義相同。
吡喃鎓鹽與胺作用后，再用A-把得到的鹽的A′-負(fù)離子置換下來。
2、按照權(quán)利要求
1的鹽的制備方法，其特征在于使用相應(yīng)的原料，使Y為羥亞甲基。
3、按照權(quán)利要求
1或2的鹽的制備方法，其特征在于用相應(yīng)的原料，使其中的XN+為對(duì)位被R1取代的吡啶鎓。
4、按照權(quán)利要求
1或2或3的鹽的制備方法，其特征在于用相應(yīng)的原料，使其中的A-為Cl-或Br-;XN+為對(duì)-苯基吡啶鎓或?qū)?苯甲?；拎ゆf;p為1、2、8或11各數(shù);q為1;n和r為1或0;Y為CHOH;Z為O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6為H;或R4為CH3;R5為F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3，并均在(T)r的對(duì)位;T為C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
5、制備氯化1-〔2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓的方法，其特征在于用相應(yīng)的原料。
6、制備以下各個(gè)產(chǎn)物之一的方法，其特征在于用相應(yīng)的原料
氯化1-〔12-(對(duì)-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-〔(對(duì)-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(對(duì)-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
7、一種藥用制劑的制備方法，此藥用制劑特別適用于阻止在腸肝循環(huán)中腸對(duì)膽固醇和膽汁鹽的再吸收，這種制備方法特征在于將按照權(quán)利要求
1-6制得的任何一種鹽加入適當(dāng)?shù)牟荼局苿┑乃幬镏小?br>8、通過權(quán)利要求
6的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的符合分子式(Ⅰ)的多環(huán)鹽，
A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
其中A-、XN+、Y、Z、L、T、M、n、p、q和r的意義與第一項(xiàng)權(quán)利要求
中所給的意義相同。
9、通過權(quán)利要求
2的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的權(quán)利要求
9的鹽，其中Y為羥亞甲基。
10、通過權(quán)利要求
3的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的權(quán)利要求
8或9的鹽，其中XN+為對(duì)位被R1取代的吡啶鎓。
11、通過權(quán)利要求
4的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的權(quán)利要求
8或9或10的鹽，其中A-為Cl-或Br-;XN+為對(duì)-苯基吡啶鎓或?qū)?苯甲酰基吡啶鎓;p為1、2、8或11各數(shù);q＝1;n和r為1或0;Y為CHOH;Z為O、S、NH或C(O)NH;R4、R5和R6為H;或R4為CH3;R5為在(T)r對(duì)位的F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3;T為C(O)、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C(O)CH2或NHC(O)。
12、通過權(quán)利要求
5的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的氯化1-〔2-羥基-3-〔對(duì)-(對(duì)-硝基苯甲酰)苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓。
13、通過權(quán)利要求
6的方法或一個(gè)與其化學(xué)上明顯等效的方法制備的以下各個(gè)產(chǎn)物之一
氯化1-〔12-(對(duì)-苯乙基苯氧基)十二烷基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-〔(對(duì)-氯苯基)硫〕苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
氯化1-〔3-〔對(duì)-(對(duì)-氰基苯甲酰)苯氧基〕-2-羥丙基〕-4-苯基吡啶鎓;
溴化1-〔9-(對(duì)-苯乙基苯氧基)壬基〕-4-苯基吡啶鎓。
專利摘要
式(Ⅰ)的鹽可阻止在腸肝循環(huán)中腸對(duì)膽固醇和膽汁鹽的再吸收。含有季氮原子的這些鹽可以由相應(yīng)的胺作原料來制備，式(Ⅰ)中各符號(hào)如說明書中所定義。A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M (Ⅰ)
文檔編號(hào)C07D233/60GK86100228SQ86100228
公開日1986年10月29日 申請(qǐng)日期1986年1月15日
發(fā)明者簡(jiǎn)·馬里·克薩爾, 阿爾布里特·埃登霍弗, 亨利·拉姆茨 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan