專利名稱：含有頭孢菌素藥物的可注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有頭孢菌素藥物的可注射制劑，這種制劑可有效地用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還涉及所述制劑的制備方法。
式(Ⅰ)所示的頭孢菌素，
即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽(為簡便起見，下文稱之為“上述物質(zhì)”)，具有很寬的抗菌譜，包括格蘭氏陽性菌、格蘭氏陰性菌和厭氧菌。具體講，它們是一類非常有用的頭孢烯系列的抗菌素，對Staphylococcus和Pseuodomonas aeruginosa具有很高的抗菌活性，預(yù)期可用作注射劑(日本專利公告號156984/1989)。
然而，上述物質(zhì)伴隨有一些缺點，即它們不穩(wěn)定，在高溫和/或高濕條件下容易分解，導(dǎo)致含量減少和變色。
用于穩(wěn)定頭孢菌素衍生物的常規(guī)方法包括日本專利公告號216996/1989所公開的方法和日本專利公告號37728/1986所公開的醫(yī)藥制劑。根據(jù)上述方法，是將乳糖、葡萄糖、蔗糖和半乳糖與甘氨酸一同加到頭孢菌素衍生物中，然后凍干。每種上述醫(yī)藥制劑都含有ceftazidime、碳酸鈉和非晶乳糖。然而，此方法和所述醫(yī)藥制劑均不能令人滿意地穩(wěn)定上述物質(zhì)。
本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的調(diào)查研究，旨在將上述物質(zhì)配成穩(wěn)定的注射劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將上述物質(zhì)與乳糖、檸檬酸或其鈉鹽以及精氨酸或其鹽酸化物一同配成可注射的制劑，或?qū)⑵渑c乳糖、檸檬酸或其鈉鹽以及氯化鈉一同配成可注射的制劑，可以將上述物質(zhì)穩(wěn)定化，并且可以得到即使在高溫和/或高濕條件下仍然不變色和無含量損失的可注射制劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種含有式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽的穩(wěn)定的注射劑。
本發(fā)明的一個方面是提供一種含有頭孢菌素藥物的制劑。該制劑含有下列式(Ⅰ)所示的頭孢菌素衍生物
即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽，還包括乳糖、檸檬酸或其鈉鹽，以及精氨酸或其鹽酸化物;或者該制劑含有式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽、乳糖、檸檬酸或其鈉鹽以及氯化鈉。
式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物或其藥用可接受鹽的含量在貯存期間基本上不會降低。而且該制劑實際上不會變色，對外觀變化具有優(yōu)異的耐抗性。
在本發(fā)明中，式(Ⅰ)所示頭孢菌素衍生物的藥用可接受鹽的實例包括酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽。
關(guān)于本發(fā)明的制劑中各種組分的比例，該制劑中一般可以含有0.1-1.3重量份乳糖，0.01-0.065重量份檸檬酸或其鈉鹽，0.1-0.65重量份精氨酸或其鹽酸化物，或氯化鈉，1重量份式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽。該制劑優(yōu)選含有0.2-1.0重量份乳糖，0.02-0.05重量份檸檬酸或其鈉鹽，0.2-0.5重量份精氨酸或其鹽酸化物，或氯化鈉，1重量份式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽。該制劑最好含有0.3-0.7重量份乳糖，0.02-0.035重量份檸檬酸或其鈉鹽，0.2-0.35重量份精氨酸或其鹽酸化物，或氯化鈉，1重量份式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥可接受的鹽。
在本發(fā)明中，該制劑是通過添加檸檬酸或其鈉鹽，或通過混合檸檬酸或其鈉鹽和精氨酸或其鹽酸化物而配制的。在液體和經(jīng)凍干的制劑中，這些添加劑被認(rèn)為可以處于各種不同的形態(tài)，這取決于pH值和共存的物質(zhì)。因此，術(shù)語“檸檬酸或其鈉鹽”和“精氨酸或其鹽酸化物”是指配制本發(fā)明的制劑時采用的物質(zhì)。對它們在液體或經(jīng)凍干的制劑中的形態(tài)沒有具體的限制。
在本發(fā)明中，除了上述基本組分外，其它在醫(yī)藥制品中常用的添加劑，如pH調(diào)節(jié)劑和增量劑，如果需要的話也可采用。
制劑的pH最好調(diào)為4.0-6.0。
本發(fā)明制劑的最終形式最好是凍干的注射劑。所述凍干的注射劑可采用本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法配制。例如，將式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽與乳糖、檸檬酸和氯化鈉一同溶于注射級純的蒸餾水中，用堿水溶液調(diào)定上述溶液的pH后，將該溶液于無菌條件下過濾，然后按預(yù)定量將其注入小瓶或安瓿中。再按本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法將此溶液加工成凍干的制劑。另外，也可以在無菌條件下過濾以后，將該溶液凍干為粉末，再將該粉末按預(yù)量裝入小瓶或安瓿。
為證實本發(fā)明的優(yōu)越效果，將式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物配成經(jīng)凍干的可注射制劑，測試此制劑的外觀和穩(wěn)定性及其溶液的變色程度。
實例1-13在每一個實驗中，將其中溶有表1所示量的不同組分的溶液，以5ml為單位，分別進(jìn)行凍干，制得試樣。將用來測試頭孢菌素衍生物含量的試樣于45℃貯存一個月，而用來測試變色程度的試樣于45℃貯存三個月。當(dāng)測試上述含量和變色程度時，將每個試樣溶于5ml注射級純的蒸餾水中。含量是用HPLC測定的，而變色程度用比色分析法于450nm波長測定。外觀則是在凍干后立即用裸眼觀察。含量用百分?jǐn)?shù)表示，以貯存于-20℃的試樣中的頭孢菌素含量為基準(zhǔn)。結(jié)果示于表2。
在外觀一欄中各符號有一列含義+……黃色 ±……淡黃色 -……白色從上述結(jié)果可以清楚地看到，本發(fā)明的制劑(實驗8-13)中頭孢菌素含量減少的程度很小，并且對于變色和外觀變化具有很高的耐抗性。
下面通過具體實例更加詳細(xì)地介紹本發(fā)明。然而應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于這些實例。
例1將注射級純蒸餾水(40ml)添加到式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物(5g)，氯化鈉(1g)，乳糖(2.5g)和檸檬酸(500mg)中形成一種溶液。用0.1N氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調(diào)為4.5后，補(bǔ)加注射級純蒸餾水，使該溶液總體積達(dá)50ml。于無菌條件下過濾此溶液，濾液以5ml為一等份分別注入10ml小瓶中并凍干。然后將這些小瓶密封。
例2將注射級純蒸餾水(40ml)添加到式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物(5g)，L-精氨酸鹽酸化物(2.5g)，乳糖(2.5g)和檸檬酸(500mg)中形成溶液。用0.1N氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調(diào)至5.0后，補(bǔ)加注射級純蒸餾水，使溶液總體積達(dá)50ml。于無菌條件下過濾該溶液后，將濾液以5ml為一等份分別注入10ml小瓶中并凍干。然后將這些小瓶密封。
例3將注射級純蒸餾水(1600ml)加到式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物(200g)，氯化鈉(60g)，乳糖(100g)和檸檬酸(6g)中形成溶液。用0.1N氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調(diào)至5.0后，補(bǔ)加注射級純蒸餾水，使溶液總體積達(dá)200ml。于無菌條件下過濾該溶液，濾液以5ml為一等份分別注入10ml小瓶中并凍干。然后密封這些小瓶。
權(quán)利要求
1.一種制備藥物制劑的方法，包括將式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物或其藥用可接受的鹽，
即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽，與下列物質(zhì)相混合乳糖，檸檬酸或其鈉鹽，精氨酸或其鹽酸化物；或者與乳糖，檸檬酸或其鈉鹽以及氯化鈉相混合。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用可接受的鹽是鹽酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽或酒石酸鹽。
3.一種制備藥物制劑的方法，包括將7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽與乳糖，檸檬酸或其鈉鹽，以及氯化鈉相混合。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中藥用可接受的鹽是鹽酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽或酒石酸鹽。
5.一種制備藥物制劑的方法，包括將7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲酰基甲基乙基甲基銨基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽與乳糖，檸檬酸和氯化鈉相混合。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中藥可接受的鹽是鹽酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽或酒石酸鹽。
全文摘要
本文公開了一種藥物制劑，其中含有式(I)的頭孢菌素衍生物，即7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-(氨基甲?；谆一谆@基)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯或其藥用可接受的鹽，另外，還含有乳糖，檸檬酸或其鈉鹽，以及精氨酸或其鹽酸鹽；或含有式(I)的頭孢菌素衍生物或其藥用可按受的鹽，乳糖，檸檬酸或其鈉鹽和氯化鈉。
文檔編號A61K47/18GK1050501SQ90108130
公開日1991年4月10日 申請日期1990年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月30日
發(fā)明者石橋泰雄, 長谷川勇, 柏野正則, 町田良一, 河原政裕, 渡辺純男 申請人:衛(wèi)材株式會社