專利名稱：作為新的乙酰膽堿酯酶抑制劑的芳香雜環(huán)胺類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下面式Ⅰ芳香雜環(huán)胺以及該類化合物藥學上適用的鹽。式Ⅰ化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于提高患有癡呆和阿耳茨海默氏病病人的記憶。
阿耳茨海默氏病與基底前腦中的膽堿能神經元[它在識別功能(包括記憶)中起重要作用]的退化有關(Becker等人，Drug Development Research，12，163-195(1988))。由于所述退化的結果，患有該疾病的患者在乙酰膽堿合成、膽堿乙?；D移酶活性、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿吸收方面表現(xiàn)出明顯的衰減。
已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在提高膽堿能活性方面是有效的，因此可用于改善阿耳茨海默氏病患者的記憶。通過抑制乙酰膽堿酯酶，所述化合物可提高大腦中神經傳遞質乙酰膽堿的水平，因此可增強記憶。Becker等人在以上文獻中還報道，膽堿酯酶抑制之后行為的改變看來似乎與預示的大腦中乙酰膽堿的最高水平相一致。Becker等人還討論了3個已知的乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿、敵百蟲和四氫氨基吖啶的效果。
美國專利申請07/639，614(申請日期1991年1月10日)和07/676，918(申請日期1991年3月28日)均被確定與本申請一樣，也涉及芳香雜環(huán)胺乙酰膽堿酯酶抑制劑。
本發(fā)明涉及下式化合物，
其中R2、R3和含有
的支鏈中之一可以任意地連接在B環(huán)中以星號標志的碳原子上，而不是連接在A環(huán)的組成部分上。
A環(huán)為苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、硒基、吡咯并、噻唑并或咪唑并;
R′為苯基、苯基-(C1～C6)烷基、肉桂基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基甲基的雜芳基部分系選自咪唑并、噻唑并、噻吩并、吡啶并和異噁唑并，并且其中所述的苯基和雜芳基可以任意地由1個或2個獨立地選自(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基和鹵素的取代基取代;
R2和R3獨立地選自氫、(C1～C6)烷氧基、由1-3個氟原子任意取代的(C1～C6)烷基、芐氧基、羥基、苯基、芐基、鹵素、硝基、氰基、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4COR5或SOPCH2-苯基，這里P為0、1或2;
或者R2和R3連接在相鄰的碳原子上并且與它們所連接的碳一起形成五元或六元環(huán)，這里環(huán)上各原子為碳、氮或氧(即亞甲二氧基、亞乙二氧基或內酰胺環(huán));
R4和R5獨立地選自氫和(C1～C6)烷基，或者所述NR4R5部分的R4和R5與它們所連接的氮一起任意地形成含有四～八元的環(huán)，其中該環(huán)的1個原子是氮，其余的原子是碳、氧或氮，或者所述NR4COR5部分的R4和R5與它們所連接的氮和碳一起任意地形成四～八元內酰胺環(huán);
X為氮或CH;
Y為氧、硫或NR6;
R6為氫、(C1～C6)烷基、CO(C1～C6)烷基或SO2-苯基，其中所述SO2-苯基中的苯基可以由獨立地選自(C1～C4)烷基的1-5個取代基任意取代;
n為整數(shù)1-4;
各個q獨立地為1或2;
Z為氧或硫;
條件是CHq基團(其中q為1)必須連接到1個，并且是唯一1個另外的CHq基團上，這里q為1。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的藥學上適用的酸加成鹽。所述藥學上適用的酸加成鹽的實例有鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、二-對甲苯?；剖猁}和扁桃酸鹽。
本發(fā)明也涉及抑制乙酰膽堿酯酶的藥用組合物，該組合物含有式Ⅰ化合物或其藥學上適用的酸加成鹽以及藥學上適用的載體。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中乙酰膽堿酯酶的方法，該方法包括給哺乳動物服用抑制乙酰膽堿酯酶有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的酸加成鹽。
本發(fā)明也涉及增強哺乳動物記憶或治療或預防哺乳動物阿耳茨海默氏病的方法，該方法包括給哺乳動物服用增強記憶或治療或預防阿耳茨海默氏病有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的酸加成鹽。
本申請中應用的術語“哺乳動物”包括人。
本申請中應用的術語“鹵素”包括氯、溴或氟。
本發(fā)明較好的化合物是下式化合物，
其中X為CH、CCH3、CCH2CH3或N;
Y為NH、NCH3、NCH2CH3、S、O、或NSO2C6H5;
R2和R3系獨立地選自以下一組基團(C1～C4)烷基、氯、氟、甲氧基、氨基和
;或者R2和R3與它們所連接的碳一起形成γ-內酰胺環(huán);
R′為芐基、甲氧基芐基、氟芐基或下式基團
其中W為氫、(C1～C6)烷基、苯基或芐基。
具體的本發(fā)明較好的化合物是1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(2-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(3，5-二甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(苯并呋喃-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(1-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(1-苯磺?；?5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;和1-(5-乙酰氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮。
本發(fā)明其他化合物的實例是1-(6-喹啉基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-吲哚基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-苯并噻吩基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-喹唑啉基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-苯并噁唑基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-苯并呋喃基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(5-氮雜吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-氮雜苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(1H-2-氧-吡咯并[2′，3′，5，6]苯并[b]噻吩并-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲氧基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-(6-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;和1-(5-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
上述式Ⅰ化合物包括與上述完全相同的化合物，但是其中1個或多個氫、氮或碳原子可以由其同位素(即氚、C14或N15)取代。這些化合物可用作為代謝動力學研究和結合試驗中研究和診斷的工具。
式Ⅰ化合物可以有旋光中心，因此可以有不同的異構形式。本發(fā)明包括上述式Ⅰ化合物所有的異構體，包括各異構體的混合物。
式Ⅰ化合物的制備方法以下述反應式表示。除非另有說明，否則反應式和討論中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、q、p、x、y和z及結構式Ⅰ的定義同上。
反應式的幾個結構式中有符號＊(即星號)，各結構式中的星號表示含有
基團的支鏈可以任意地連接到以星號標志的碳原子上，而不是連接到A環(huán)的組成部分上。
將下面討論中所引用的全部論文、書籍、專利和專利申請收編在本申請中作為參考。
反應式1
反應式1說明了制備下面的式Ⅰ化合物的方法，其中Z為氧、含有
的支鏈連接到B環(huán)中有星號標志的碳原子上(下面稱為式Ⅰ-A化合物)。
起始化合物式Ⅱ和Ⅲ或者是市場上可以買得到的，或者可通過文獻報道的合成方法制得。(參見J.Med.Chem.，33，2777(1990);Tetrahedron Letters，30，6117(1989);Eur.J.Med.Chem.，25，191(1990);Heterocycles，29，849(1989);J.Org.Chem.，47，757(1982);J.Org.Chem.，54，4350(1989);Tetrahedron，44，3195(1988);Zur.J.Med.Chem.& Chim.Ther.，21，223(1986);Chem.Ber.，88，34(1954);Tetrahedron，28，2553(1972);J.Chem.Soc.(c)，1733(1968);United States Patent 4，902，694;J.Heterocyclic Chem.，25，1271(1988);Bull.Chem.Soc.Jpn.，58，785(1986);J.Ind.Chem.Soc.，12，561(1975);和Synthetic Communications，14，947(1984))。
參照反應式1，在堿存在下使式Ⅱ化合物與合適的式Ⅲ化合物反應，生成相應的式Ⅳ化合物。該反應通常在合適的反應惰性溶劑中，于約-78℃～室溫，最好在約-78℃～0℃進行。合適的溶劑包括四氫呋喃(THF)、乙醚、甲苯、二氯甲烷、苯和二噁烷。合適的堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二異丙基氨基化鋰、二異丙基氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、正丁基鋰(n-Buli)、仲丁基鋰(S-Buli)和叔丁基鋰(t-Buli)。
然后將前面步驟生成的式Ⅳ化合物與氧化劑反應，將其轉變成相應的式Ⅰ-A化合物?？梢詰玫难趸瘎┑膶嵗卸趸i、三氧化鉻和二氧化硒。二氧化錳是較好的。一般來講，氧化反應在反應惰性溶劑中，于約室溫～80℃，最好在約50℃～80℃進行。合適溶劑的實例有二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯和甲苯。較好的溶劑是二氯甲烷或苯。
反應路線2說明了制備下面的式Ⅰ化合物的方法，其中Z為氧，n為2、3或4(下面稱為式Ⅰ-A′化合物);以及其中n為2、3或4，(CHq)n基團含有至少1個碳-碳雙鍵(下面稱為式Ⅰ-B化合物)。參照反應式2，起始化合物式Ⅴ和Ⅵ是市場上可以買得到的，或者可按文獻所述方法制得。(參見J.Org.Chem.，54，4350(1989);Tetrahedron，44，3195(1988);Chem.Pharm.Bull.，39，181(1991);Chem.Ber.，119，2069(1986);和J.Ind.Chem.Soc.，12，561(1975))。
如反應式2所示，在堿存在下使式Ⅴ化合物與醛式Ⅵ反應，生成相應的式Ⅶ化合物。該反應合適的堿包括氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、哌啶、吡咯烷、二異丙基氨基化鋰、二異丙基氨基化鈉、正丁基鋰和仲丁基鋰。該反應通常在反應惰性溶劑如THF、二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、甲苯、二氯甲烷或乙醚中進行。其中THF、乙醚或甲苯是較好的。反應溫度可以為約-78℃～40℃，約-78℃～0℃是較好的。
如果式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物之間的反應是在(C1～C5)烴氧基鈉或鉀存在下進行，那么應用甲苯、DMF、THF或二氯甲烷作為溶劑是較好的，可以用或者不用(C1～C4)醇，進行該反應的溫度為約-40℃～80℃，約0℃～室溫較好。
使生成的式Ⅶ化合物進行消除反應，得到相應的式Ⅰ-B化合物。消除反應一般按下法進行，在堿存在下使式Ⅶ化合物和能夠與式Ⅶ化合物的羥基反應生成離去基團的試劑反應。合適的試劑包括乙酐、R7SO2Cl、R7COCl、R7OCOCl和R7NCO，其中R7系選自由(C1～C6)烷基、(C1～C4)烷氧基或硝基任意取代的苯基或(C1～C4)烷基。合適堿的實例有三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雙環(huán)十一碳烯(DBU)和二氮雜雙環(huán)壬酮。溶劑可以是任意的對反應呈惰性的溶劑(即二氯甲烷、氯仿、THF或甲苯)。反應溫度可以為約0℃～60℃，約0℃～室溫是較好的。
另外，式Ⅰ-B化合物可以通過合適的式Ⅶ化合物與Burgess Inner鹽反應制得。Burgess Inner鹽可以按J.Amer.Chem.Soc.，90，4744(1968)所述的方法，由異氰酸氯磺酰酯、甲醇和三乙胺制得。一般來講，該反應可在惰性溶劑(如THF、乙醚、苯、甲苯或二噁烷，較好的是THF)中，于約室溫～溶劑的回流溫度(較好的是在約50℃～80℃)下進行。
然后，相應的式Ⅰ-A′化合物可以通過氫化上述步驟中生成的式Ⅰ-B化合物制得。一般來講，氫化反應是用二氧化鉑或鈀-炭，于約30-50磅/吋2的壓力下完成的。合適的反應惰性溶劑包括THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及其混合物。較好的溶劑是乙醇與THF或乙醇與乙酸乙酯的混合液。反應溫度為約0℃～60℃、較好的反應溫度是約室溫。
反應式3說明了式Ⅰ-C和Ⅰ-D化合物的制備方法。式Ⅰ-C化合物是下述式Ⅰ化合物，其中A環(huán)為苯并，Y為NR6，R6為氫，X為氮，R3為氫，R2連接在B環(huán)中用星號(＊)標志的碳原子上。式Ⅰ-D化合物是下述式Ⅰ化合物，其中A環(huán)為苯并，Y為NR6，R6不是氫，X為氮，R3為氫，R2連接在B環(huán)中用星號(＊)標志的碳原子上。
參照反應式3，式Ⅸ化合物與式Ⅹ醛反應生成式Ⅺ化合物，該反應是用反應式2敘述的方法，并按以上所述反應步驟Ⅴ→Ⅶ→Ⅰ-B→Ⅰ-A′進行的。
然后，在酸存在下使生成的式Ⅻ化合物進行環(huán)合，得到相應的式Ⅰ-C化合物?？梢詰玫乃岬膶嵗幸宜帷⒁宜崤c(C1～C4)醇的混合物、鹽酸以及用氯化氫飽和的乙醚。該反應通常在約室溫～120℃下進行。較好的溫度是從約60℃～90℃。
可以將R6基團加到式Ⅰ-C化合物上，得到相應的式Ⅰ-D化合物，其方法是使合適的式Ⅰ-C化合物與式R6L化合物反應，這里L為離去基團。該反應通常在惰性溶劑中，于堿存在下，在-78℃～溶劑的回流溫度下進行。合適的堿包括氫化鈉、二異丙基氨基化鋰、叔丁基鋰和叔丁醇鉀。合適的溶劑有THF、二氯甲烷、苯、乙醚、甲苯或二噁烷。該反應最好在THF中，于氫化鈉存在下，在約0℃～30℃下進行。
反應式4說明了從式Ⅰ-E化合物制備其中Z為硫的式Ⅰ化合物(下面稱為式Ⅰ-F)的方法。使式Ⅰ-E化合物與Lawesson氏試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷丁環(huán)-2，4-二硫化物)或五硫化二磷(P2S5)反應進行上述的轉變。該反應通常在反應惰性溶劑(如THF、乙腈、氯仿或甲苯)中，于約室溫～110℃下進行。該反應最好在THF或甲苯中，于約60℃～80℃下進行。
其中R1不是芐基的式Ⅰ合物可以按以下反應式5所示，從其中R1為芐基的相應式Ⅰ化合物(下面稱為式Ⅰ-G化合物)制備。
首先，使式Ⅰ-G化合物與氯甲酸酯(式
，其中R9為-ClCHCH3、-CH2CH3或-CH2C6H5)反應。較好的反應物為1-氯乙基氯甲酸酯。得到相應的式ⅩⅣ化合物的反應通常在反應惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF或甲苯，較好的是甲苯)中，于約60℃～100℃(較好的是約80℃～85℃)下進行。
在(C1～C4)醇(較好的是甲醇或乙醇)中加熱生成的式ⅩⅣ化合物，得到相應的式ⅩⅤ化合物。反應溫度可從80℃～溶劑的回流溫度，較好的反應溫度為溶劑的回流溫度。
然后將在前面步驟中生成的式ⅩⅤ化合物進行烷基化在堿存在下，將式ⅩⅤ化合物與式R′L化合物(其中L為離去基團)反應，使式ⅩⅤ化合物轉變成相應的式Ⅰ化合物。合適的離去基團的實例有氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯(OTf)。合適的堿包括吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶和碳酸鉀。較好的是三乙胺。一般來講，烷基化反應是在反應惰性溶劑如二氯甲烷或DMF中，于約0℃-100℃，較好的是從約室溫-60℃下進行。
在以上各反應中，壓力不是關鍵性的。壓力在約0.5大氣壓～3大氣壓是合適的，由于方便，常壓(通常為約1大氣壓)是較好的。此外，對于上述各反應來講，較好的反應溫度隨反應的具體化合物而定，因此不能規(guī)定較好的反應溫度。對于上述各反應，具體反應物的較好的反應溫度可以用薄層層析監(jiān)控反應來確定。
本發(fā)明化合物可以通過不同的方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無菌溶液劑或混懸劑非經胃腸道給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射。可以將本發(fā)明的游離堿化合物以其藥學上適用的酸加成鹽形式進行配制和服用。
對于一般的成人而言，本發(fā)明化合物每天的劑量通常為約1-300毫克/公斤，并可以按單劑量或均分劑量給藥。
對于非經胃腸道給藥，如果服用溶液劑或混懸劑，那么本發(fā)明化合物的濃度至少為1%(重量)，以4-70%(重量)(以單位的總重量為基礎)較好。非經胃腸道給藥的劑量單位一般含有約5-100毫克有效化合物。
本發(fā)明化合物可以與惰性稀釋劑或可食用的載體一起口服給藥，或者它們可以封裝在明膠膠囊中，或者壓成片劑。所述制劑應含有至少0.5%活性化合物，但是根據具體的劑型，濃度可以改變，可以從4-70%(重量)(以單位的總重量為基礎)?？诜┝繂挝灰话愫?.0毫克～300毫克有效化合物。
本發(fā)明化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的活性可以按許多標準的生物學試驗或藥理學試驗測定。測定膽堿酯酶抑制作用的一個方法見Ellman等人“A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity”，Biochem.Pharm.1，88，(1961)。
以下述實例詳細敘述本發(fā)明。但是，應當明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實例。熔點未經校正。以重氫氯仿(CDCl3)溶液測定質子核磁共振譜(1H NMR)和C13核磁共振譜(13C NMR)，峰值的位置以ppm表示，以四甲基硅烷(TMS)作內標。峰的形狀表示如下s，單峰;d，二重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;b，寬峰。
實例11-[2-(5-甲基-苯并噻吩基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇于-10℃，將5-甲基-苯并噻吩(356毫克，2.4毫摩爾)的10ml無水四氫呋喃(THF)溶液用正丁基鋰(n-Buli)處理，混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向反應混合物中加入3-[4-(N-芐基哌啶基)]丙烯醛(550毫克，2.4毫摩爾)的5ml無水四氫呋喃(THF)溶液。攪拌30分鐘后，向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有機層經干燥和濃縮，得到750毫克(90%)所需的產物。
1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.1(m，7H)，2.3-2.5(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.47(s，2H)，5.37(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.0-7.7(m，9H)ppm.
按類似于實例1所述的方法制備實例2-4的標題化合物。
實例21-[2-(6-甲基-苯并噻吩基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.0(m，7H)，2.4(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，3.45(s，2H)，5.35(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.0-7.6(m，9H)ppm.
實例31-[2-(2，5-二甲基-苯并噻吩基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇1H NMR(CDCl3)δ1.35-2.0(m，7H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，3.7-3.8(m，1H)，5.5-5.9(m，3H)，7.0-7.8(m，8H)ppm.
實例41-(2-苯并噻吩基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.0(m，7H)，2.7-2.9(m，2H)，3.45(s，2H)，5.4(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.1(s，1H)，7.2-7.3(m，7H)，7.65(dd，1H)，7.72(dd，1H)ppm.
實例55-甲基-苯并噻吩-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮將從實例1制得的粗品1-[2-(5-甲基-苯并噻吩基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇(750毫克，2.16毫摩爾)在30ml苯中的溶液用二氧化錳(1.8克，20.7毫摩爾)處理，所得的懸浮液加熱回流2小時?；旌衔锢鋮s至室溫并通過硅藻土(
)過濾。將濾液濃縮至干，得到602毫克粗制的棕色半固體狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.4-1.9(m，4H)，2.0(dt，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，6.8(s，0.4H)，6.85(s，0.6H)，7.0-7.18(m，1H)，7.2-7.9(m，9H)ppm.
按類似于實例5所述的方法制備實例6和7的標題化合物。
實例62，5-二甲基-苯并噻吩-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮1H NMR(CDCl3)δ1.5-2.0(m，4H)，2.1(dt，2H)，2.2-2.4(m，1H)，2.56(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.56(s，2H)，6.72(s，0.4H)，6.8(s，0.6H)，7.06(d，0.6H)，7.1(d，0.4H)，7.3-7.8(m，8H)ppm.
實例7苯并噻吩-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮
1H NMR(CDCl3)δ1.4-1.9(m，4H)，1.95-2.1(dt，2H)，20 2.2-2.35(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.54(s，2H)，6.86(s，0.4H)，6.9(s，0.6H)，7.1(d，0.6H)，7.15(d，0.4H)，7.2-8.0(m，10H)ppm.
實例81-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
將從實例5制得的粗品5-甲基-苯并噻吩-2-基 2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基)]乙烯基甲酮(600毫克，1.6毫摩爾)在乙醇(20ml)和乙酸乙酯(40ml)混合液中的溶液用二氧化鉑(PtO2)(60毫克)處理，并在50磅/吋2壓力下氫化2小時(薄層層析表明該反應不完全)。再加入45毫克PtO2，混合物再氫化1小時。混合物通過硅藻土(
)過濾，將濾液濃縮至干，經層析純化，用氯仿-2%甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，得到232毫克標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-2.1(m，9H)，2.52(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.05(t，2H)，3.52(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.9(s，1H)ppm.
按類似于實例8所述的方法制備實例9-11的標題化合物。
實例91-(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1H NMR(CDCl3)δ1.2-2.05(m，9H)，2.5(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，3.0(t，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.65(s，1H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)ppm.
實例101-(3，5-二乙基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
1H NMR(CDCl3)δ1.2-2.0(m，9H)，2.5(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，7.2-7.8(m，8H)ppm.
實例111-(苯并噻吩-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮1H NMR(CDCl3)δ1.1-2.0(m，9H)，2.8-2.95(m，2H)，3.05(t，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.5(7H)，7.8-7.9(m，2H)，7.95(s，1H)ppm.
實例12苯并呋喃-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮于-78℃，向二異丙胺(0.5ml，3.6毫摩爾)的15ml無水THF溶液中加入2.5M正丁基鋰(1.3ml，3.3毫摩爾)。于-78℃攪拌20分鐘后，于-78℃加入苯并呋喃-2-基甲基酮(0.48克，3毫摩爾)的3ml無水THF溶液，并在該溫度下攪拌1.5小時。向混合物中加入水和鹽水，并用乙酸乙酯萃取。有機層經干燥和濃縮得到1.117克產物，為油狀物。該油狀物溶于15ml二氯甲烷，并在室溫下用甲磺酰氯(0.24ml，3毫摩爾)和三乙胺(0.42ml，3毫摩爾)處理?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后加入水急冷并用二氯甲烷萃取。有機層經干燥和濃縮，得到0.827克粗品，該粗品經硅膠柱層析純化，用氯仿～5%甲醇的氯仿溶液為洗脫劑，得到430毫克米色結晶。
熔點186～188℃
1H NMR(CDCl3)δ1.8-3.0(m，7H)，3.1-3.4(m，2H)，4.0(br s，2H)，6.9(s，0.4H)，6.96(s，0.6H)，7.1(d，0.6H)，7.15(d，0.4H)，7.2-7.7(m，10H)ppm.
實例13苯并呋喃-2-基-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮將苯并呋喃-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮(410毫克)在乙醇(70ml)和乙酸乙酯(40ml)混合液中的溶液用氧化鉑(80毫克)處理，并在45磅/吋2壓力下氫化1小時。混合物通過硅藻土( )過濾，將濾液濃縮至干得到米色固體，該固體用乙酸乙酯重結晶，得到162毫克白色結晶。
熔點199～200℃1H NMR(CDCl3)δ1.4-2.2(m，7H)，2.4-2.6(m，2H)，2.97(t，2H)，3.3-3.5(m，2H)，4.1(ABq，2H)，7.1-7.7(m，10H)ppm.
實例141-[2-(N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚基]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇將N-苯磺?；?6-甲基吲哚(1.18克，4.34毫摩爾)在30ml無水THF中的溶液冷卻至-78℃，并于-78℃用3.5ml(5.2毫摩爾)1.5M二異丙基氨基化鋰的環(huán)己烷溶液處理。于-78℃攪拌1小時后，于-78℃加入3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯醛(1.0克，4.36毫摩爾)的5ml無水THF溶液，并在該溫度下攪拌40分鐘。向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有機層經干燥和濃縮得到2.23克橙色油狀物。該油狀物通過硅膠柱層析純化，用2%甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，得到1.0克標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.4-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.3(br s，1H)，3.5(s，2H)，5.6-5.9(m，3H)，6.55(s，1H)，7.02(dd，1H)，7.2-7.9(m，12H)ppm.
實例15N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮將1-[2-(N-苯磺?；?6-甲基-吲哚基)]-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇(1.2克，2.4毫摩爾)在30ml無水二氯甲烷中的溶液用二氧化錳(MnO2)(1.0克，11.5毫摩爾)處理?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時，冷卻至室溫并通過硅藻土(
)過濾。濾液經濃縮得到黃色油狀物，該油狀物通過硅膠柱層析純化，用氯仿～2.5%甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，得到740毫克(產率62%)標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.4-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，6.55(s，0.45H)，6.65(s，0.55H)，6.9(d，0.55H)，6.98(d，0.45H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H)，7.25-7.55(m，9H)，7.9-8.1(m，3H)ppm.
實例161-(1-苯磺?；?6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
將N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮(360毫克，7.2毫摩爾)在THF/乙醇(25ml/25ml)混合液中的溶液用二氧化鉑(PtO2)(40毫克)處理，并在45磅/吋2的壓力下氫化75分鐘?；旌衔锿ㄟ^硅藻土( )過濾。將濾液濃縮至干，得到深色油狀物，該油狀物通過硅膠柱層析純化，用氯仿作為洗脫劑，得到200毫克標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.75(m，7H)，1.8-2.0(m，2H)，2.5(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2-8.0(m，12H)ppm.
實例171-(6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
將N-苯磺?；?6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基甲酮(150毫克)在20ml甲醇中的懸浮液用1.5ml2N氫氧化鈉(NaOH)處理，在回流下加熱，并于該溫度攪拌70分鐘。向混合物中加入水急冷，并用氯仿萃取。有機層經干燥和濃縮，得到100毫克標題化合物，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，7H)，1.8-2.0(m，2H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.35(m，6H)，7.55(d，1H)ppm.
實例181-(2-苯并噻唑基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇于-78℃將苯并噻唑(0.243克，1.8毫摩爾)在5ml無水THF中的溶液用1.5M二異丙基氨基化鋰的環(huán)己烷(1.45ml)溶液處理，并于該溫度下攪拌15分鐘。于-78℃加入3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]丙烯醛(452毫克，1.97毫摩爾)在3ml無水THF中的溶液，并在該溫度下攪拌30分鐘。向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有機層經干燥和濃縮，得到粘稠的黃色油狀物，為定量產率。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.15(m，7H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，5.5(d，1H)，5.7-6.1(m，2H)，7.2-7.6(m，7H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)ppm.
實例192-苯并噻唑基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮將1-(2-苯并噻唑基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇(654毫克，1.8毫摩爾)在25ml二氯甲烷中的溶液用MnO2(0.782克，9毫摩爾)處理，并加熱回流。3小時后混合物通過硅藻土(
)過濾，濾液經濃縮得到0.655毫克深色油狀物。該油狀物通過硅膠柱層析純化，用2%甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，得到0.487克琥珀色的油狀物。該油狀物在靜置過夜中固化。
1H NMR(CDCl3)δ1.5-1.9(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.3-2.5(m，1H)，3.5(s，2H)，7.2-7.6(m，9H)，8.0(dd，1H)，8.2(dd，1H)ppm.
實例201-(苯并噻唑-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮;
將2-苯并噻唑基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮(146毫克，0.4毫摩爾)在乙酸乙酯/乙醇(10ml/10ml)混合液中的溶液用PtO2(20毫克)處理，并在50磅/吋2的壓力下氫化3小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土(
)過濾，將濾液濃縮至干，得到0.154克深色油狀物。該油狀物通過硅膠柱層析純化，用氯仿作為洗脫劑，得到37毫克標題化合物，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，3H)，1.7-1.85(m，4H)，1.85-2.1(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3(dd，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.45-7.65(m，2H)，7.95(dd，1H)，8.2(dd，1H)ppm.
實例21N-苯磺酰基-5-硝基吲哚將5-硝基吲哚(1.62克，10毫摩爾)的30ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室溫下用60%氫化鈉(0.44克，11毫摩爾)處理。3分鐘后，加入苯磺酰氨(1.766克，10毫摩爾)?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，并用250ml水處理。生成沉淀并過濾，得到黃色固體，減壓過濾收集，得到2.7克(89%)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.6(d，1H)，7.72(d，1H)，7.9(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.5(d，1H)ppm.
實例22N-苯磺?；?5-硝基吲哚-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮于-78℃，將N-苯磺酰基-5-硝基吲哚(646毫克，2.14毫摩爾)在10ml無水THF中的溶液用二異丙基氨基化鋰(1.5M環(huán)己烷溶液)(1.7ml，2.6毫摩爾)處理。于-78℃1小時后，在-78℃下加入3-[4-(N-苯基甲基哌啶基)]丙烯醛(490毫克，2.14毫摩爾)在2ml無水THF中的溶液。于-78℃40分鐘后，向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。有機層經干燥和濃縮得到1.149克黃色油狀物。該油狀物溶于30ml苯中，用MnO2(1.86克，21.4毫摩爾)處理，并加熱回流4小時。再加入900毫克MnO2，混合物加熱回流過夜。混合物通過硅藻土(
)過濾，濾液經濃縮得到棕色油狀物，該油狀物通過硅膠柱層析純化，用氯仿作為洗脫劑，得到標題化合物，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.95(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.9-3.05(m，2H)，3.55(s，2H)，6.55(s，0.5H)，6.62(s，0.5H)，6.98(d，0.5H)，7.05(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5-7.7(m，4H)，8.05-8.15(m，2H)，8.2-8.4(m，2H)，8.5(d，1H)ppm.
實例23N-苯磺?；?5-硝基吲哚-2-基-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基甲酮將N-苯磺?；?5-硝基吲哚-2-基 2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙烯基甲酮(187毫克，0.35毫摩爾)在乙酸乙酯/乙醇(20ml/8ml)混合液中的溶液用PtO2(50毫克)處理，并在40磅/吋2的壓力下氫化1.5小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土(
)過濾，濾液經濃縮得到177毫克(100%)棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-2.0(m，9H)，2.75-2.9(m，2H)，2.92(t，2H)，3.42(s，2H)，6.68(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.8(s，1H)，7.1-7.5(m，8H)，7.7-7.9(m，3H)ppm.
實例245-硝基吲哚-2-基 2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基甲酮將N-苯磺?；?5-硝基吲哚-2-基 2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基甲酮(160毫克，0.32毫摩爾)在3ml甲醇和2ml2N NaOH中的溶液加熱回流2小時。將混合物濃縮至干，殘余物用鹽水稀釋，并用氯仿萃取。有機層經干燥并濃縮至干，得到144毫克棕色固體，該固體通過硅膠柱層析純化，得到31毫克標題化合物，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-2.0(m，9H)，2.8-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，6.76(dd，1H)，6.9(s，1H)，6.96(s，1H)，7.1-7.3(m，6H)ppm.
實例251-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-酮在氮氣流下，將0.1克(0.5毫摩爾)1-乙基-2-甲基苯并咪唑-5-基甲酮和0.1克(0.5毫摩爾)4-甲?；?N-芐基哌啶在10ml四氫呋喃(THF)中的混合物冷卻至-78℃。向該混合物中滴加0.5ml(0.5毫摩爾)1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液。反應液于-78℃攪拌1小時，然后溫至室溫。向反應液中加入10ml水，用1N鹽酸(HCl)將PH調節(jié)至2.0?；旌衔镉?5ml乙酸乙酯萃取。水層的PH用1N NaOH順序地調節(jié)為3.0，4.0，5.0，6.5和8.5，每次用15ml乙酸乙酯萃取。將PH為5.0和6.5時乙酸乙酯萃取液合并，經硫酸鈉(Na2SO4)干燥并蒸發(fā)，得到50毫克(26%)標題化合物，為一油狀物。
薄層層析(TLC)(101 CHCl3CH3OH)，Rf＝0.58。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.88(d，1H)，7.30(m，5H)，6.90(m，3H)，4.14(q，2H)，3.50(s，2H)，3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，2.61(s，3H)，1.4-2.1(m，5H)，1.40(t，3H).
實例261-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮鹽酸鹽向0.14克(0.36毫摩爾)實例25標題化合物的20ml乙醇溶液中加入10毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的壓力下氫化1小時。將反應液過濾并蒸除乙醇溶劑。殘余物懸浮在50ml 11乙酸乙酯水的混合液中，用1N氫氧化鈉(NaOH)將PH調節(jié)為8.5。乙酸乙酯層經干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到0.1克(72%)標題化合物的游離堿，為油狀物。
TLC(101 CHCl3CH3OH)，Rf＝0.641H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.92(d，1H)，7.28(m，6H)，4.18(q，2H)，3.48(s，2H)，3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，2.54(s，3H)，1.4-2.0(m，9H)，1.30(t，3H).
該油狀物溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加含有氯化氫的乙醚溶液。將所生成的沉淀過濾，并與己烷一起研磨，得到0.105克標題化合物，為吸濕的白色固體。
熔點165～167℃質譜389.2(P)，298.0(P-91)，172.0(P-217)，90.9(P-298，基峰)。
實例271-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-丙烯-1-酮在氮氣流下，將0.191克(0.001摩爾)2-甲基-6-苯并噻唑基甲基酮(按S.S.Sawhney，J.Singh，和O.P.Bansal，J.Ind.Chem.Soc.，12，561(1975)所述方法制備)和0.203克(0.001摩爾)4-甲?；?N-芐基哌啶在5ml THF中的混合物冷卻至-78℃。向該溶液中滴加0.73ml(0.0011摩爾)二異丙基氨基化鋰(1.5M THF溶液)。反應液于-78℃攪拌1小時，然后溫至0℃。向反應液中加入5ml水，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液經干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到0.4克棕色膠狀物。殘余物經30克硅膠層析，用982 CH2Cl2CH3OH的混合液為洗脫劑。將合適的級分合并，得到0.122克(32%)標題化合物，為無定形固體。TLC(101 CH2Cl2CH3OH)Rf＝0.63。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.9(m，2H)，7.35-7.5(m，5H)，6.8-7.1(m，2H)，3.52(s，2H)，2.95(m，2H)，2.8(s，3H)，1.4-2.5(m，7H).
質譜376.1600.計算值，C23H24N2OS±2.6ppm.
實例281-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮鹽酸鹽將0.120克(0.319毫摩爾)實例27標題化合物的游離堿溶于50ml乙醇中。向其中加入50毫克PtO2，混合物在50磅/吋2壓力下氫化1小時。反應液經過濾，蒸除乙醇，得到0.112克(100%)標題化合物(游離堿)，為無定形固體。
TLC(101 CH2Cl2CH3OH)Rf＝0.5。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.02(dd，2H)，7.25(m，5H)，3.5(s，2H)，3.02(m，2H)，2.85(m，2H)，2.83(s，3H)，1.4-2.0(m，9H).
質譜378(p)，287(p-91)，172(p-206)，91(p-287基峰)該殘余物溶于15ml乙酸乙酯中，向其中加入含有氯化氫的乙酸乙酯(EtOAc)溶液。將所生成的沉淀過濾，在真空下干燥，得到92毫克(70%)標題化合物。
熔點110°～112℃。
實例29N-乙?；?4-氨基苯乙酮將5.0克(0.37摩爾)4-氨基苯乙酮、3.8ml(0.04摩爾)乙酐和5.5ml(0.04摩爾)三乙胺的混合物溶于50ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，并于室溫攪拌18小時。從溶液中析出白色固體并過濾收集。固體用水洗滌并經空氣干燥，得到3.32克(49%)N-乙?；?4-氨基苯乙酮。
TLC(11 CHCl3EtOAc)Rf＝0.61。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(br s，1H)，7.90(d，2H)，7.64(d，2H)，2.56(s，3H)，2.19(s，3H).
實例30N-苯甲?；?4-氨基苯乙酮將5.0克(0.37摩爾)4-氨基苯乙酮、4.7ml(0.04摩爾)苯甲酰氯和5.5ml(0.04摩爾)三乙胺的混合物溶于50ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，并于室溫攪拌18小時。將析出的沉淀過濾并用水洗滌。殘余物溶于氯仿(CHCl3)中，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)氯仿后得到4.2克(47%)N-苯甲酰基-4-氨基苯乙酮。
熔點260°～208℃1H NMR(CDCl3+DMSO)δ9.58(br s，1H)，7.80(m，6H)，7.34(m，3H)，2.44(s，3H).
實例31N-乙?；?3-硝基-4-氨基苯乙酮向10ml冷卻至0℃的發(fā)煙硝酸中分次加入1.0克(5.6毫摩爾)N-乙酰基-4-氨基苯乙酮。溫度保持在5℃以下以防止苯環(huán)的過硝化。溶液于0℃攪拌15分鐘，然后小心地倒入冰塊中。析出黃色固體，過濾收集得到0.42克(34%)標題化合物。
TLC(21 CHCl3EtOAc)Rf＝0.78。
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.77(s，1H)，8.16(s，1H)，2.64(s，3H)，2.34(s，3H).
實例32N-苯甲?；?3-硝基-4-氨基苯乙酮向10ml冷卻至-5℃的發(fā)煙硝酸中分次加入2.5克(0.01摩爾)N-苯甲?；?4-氨基苯乙酮。溫度保持在0℃以下。反應液攪拌10分鐘，所得溶液倒入冰塊中。生成黃色固體沉淀，并過濾收集。固體溶于氯仿中，并經硅膠層析，用氯仿作為洗脫劑。將合適的級分合并并蒸發(fā)，得到1.0克(35%)標題化合物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.12(d，1H)，8.84(s，1H)，8.25(d，1H)，7.96(d，2H)，7.6(m，3H)，2.66(s，3H).
實例333-[1-(1-苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(3-硝基-4-乙酰氨基-苯基)-2-丙烯-1-酮在氮氣流下將2.6克(11.7毫摩爾)N-乙?；?3-硝基-4-氨基苯乙酮的25ml THF溶液冷卻至-60℃。向溶液中加入4.7ml(11.7毫摩爾)N-丁基鋰(2.5M己烷溶液)，溫度保持在-60℃以下。反應液攪拌15分鐘。滴加4-甲?；?N-芐基哌啶溶于5ml THF的溶液，反應溫度保持在-55℃以下。將反應液攪拌1小時，然后溫至室溫。在室溫下，向反應液中加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到深色油狀物。該油狀物經硅膠層析，用51 CHCl3EtOAc作為洗脫劑。將合適的級分合并，得到1.2克(25%)標題化合物，為油狀物，該油狀物能緩慢析出結晶。
TLC(101 CHCl3CH3OH)，Rf＝0.451H NMR(CDCl3)δ8.90(d，1H)，8.76(s，1H)，8.14(d，1H)，8.30(m，5H)，3.53(s，2H)，2.94(m，2H)，2.32(s，3H)，1.5-2.15(m，5H).
實例343-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(3-硝基-4-苯甲?；?酰氨基苯基)-2-丙烯-1-酮在氮氣流下，將0.80克(2.90毫摩爾)實例32的標題化合物在30ml無水THF中的溶液冷卻至-70℃。向溶液中滴加1.2ml(2.9毫摩爾)N-丁基鋰(2.5M己烷溶液)，形成深色溶液。溶液于-70℃攪拌10分鐘。向該混合物中滴加0.6克(2.9毫摩爾)4-甲酰基-N-芐基哌啶的10mlTHF溶液。將反應液緩慢地溫至室溫，并攪拌18小時。向反應混合物中加25ml水，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。殘余物經硅膠層析，用11 CHCl3EtOAc作為洗脫劑。將合適的級分合并，得到0.45克(34%)標題化合物，為無定形固體。
TLC(101 CHCl3CH3OH)，Rf＝0.671H NMR(CDCl3)δ9.14(d，1H)，8.82(s，1H)，8.22(d，1H)，7.98(d，2H)，7.55(m，3H)，7.32(m，5H)，7.10(m，1H)，6.85(m，1H)，3.54(s，1H)，2.95(m，2H)，1.4-2.3(m，7H).
實例351-(3-氨基-4-乙酰氨基苯基)-3-[(1-苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮向0.9克(2.2毫摩爾)實例33標題化合物的50ml乙醇溶液中加入20毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的壓力下氫化1小時。將混合物過濾并蒸除乙醇，得到0.9克(100%)標題化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.2-7.5(m，7H)，3.5(s，2H)，2.85(m，4H)，2.21(s，3H)，1.2-2.0(m，9H).
質譜379.2(p)，202.3(p-176.9)，172.3(p-206.9)，91.0(p-288.3，基峰)實例361-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙醇鹽酸鹽將0.6克(1.6毫摩爾)實例35標題化合物的游離堿在10ml乙酸中的溶液置于蒸汽浴(80°～90℃)上加熱1小時。蒸發(fā)乙酸，殘余物溶于25ml乙酸乙酯中。向該溶液中加入25ml水，將PH調節(jié)至3.0。分離乙酸乙酯層和水層，水層依次調節(jié)至PH＝5.0，6.0和9.0，每次用乙酸乙酯萃取。將PH＝9.0的乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)，得到0.4克(69%)標題化合物的游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.80(s，1H)，7.47(m，1H)，7.25(m，6H)，3.47(s，2H)，2.8-3.0(m，4H)，2.59(s，3H)，1.90(t，2H)，1.64(m，4H)，1.25(m，3H).
TLC(1010.1 CHCl3CH3OHNH4OH)，Rf(游離堿)＝0.50。
無定形固體溶于乙酸乙酯中，向其中加入含氯化氫的乙醚溶液。所得的沉淀經過濾和干燥得到0.26克(62%)標題化合物，為褐色固體。
質譜361.3(p)，270.2(p-91.1)，172.3(p-189)，91.1(0～270.2，基峰)。
實例371-(3-氨基-4-苯甲?；０被交?-3-[(1-苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮向0.45克(1.0毫摩爾)實例34標題化合物的50ml乙醇溶液中加入25毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的壓力下氫化1小時。濾除催化劑后，蒸發(fā)乙醇，得到標題化合物，為無定形固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.90(d，2H)，7.2-7.7(m，10H)，3.88(br s，2H)，3.50(s，2H)，2.90(m，4H)，1.2-2.0(m，9H).
該物質不需要進一步純化就可以用于實例38中。
實例381-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[(1-苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮鹽酸鹽實例37的標題化合物溶于5050乙醇和乙酸的混合液中，加熱至75℃并保持3小時。將反應液冷卻至室溫并用水稀釋?；旌衔锏腜H調節(jié)至9.5，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到0.19克(45%)標題化合物的游離堿。
TLC(1010.1 CHCl3CH3OHNH4OH)，Rf＝0.40
1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，2H)，7.86(d，1H)，7.2-7.6(m，11H)，3.58(s，2H)，2.92(m，4H)，1.2-2.1(m，9H).
殘余物溶于乙酸乙酯中，向其中滴加含氯化氫的乙醚溶液。過濾收集析出的沉淀，干燥后得到標題化合物，為褐色固體。
熔點＞300℃質譜424.2(p+1)。
實例391-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-(4-哌啶基)-1-丙酮0.90克(2.38毫摩爾)1-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮(實例27)和0.33ml(3.1毫摩爾)1-氯乙基氯甲酸酯在10ml 1，2-二氯乙烷中的混合物回流2小時。將生成的棕色溶液冷卻至室溫，并用15ml水稀釋。該混合物用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯萃取液，經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到1.0克(100%)1-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[(1-氯乙基甲?；?-4-哌啶基]-1-丙酮，為油狀物。
TLC(101 CH2Cl2CH3OH)Rf＝0.86。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(s，1H)，7.9(m，2H)，6.55(q，1H)，2.65-3.2(m，4H)，2.77(s，3H)，1.83(d，3H)，1.4-1.95(m，9H).13C NMR(CDCl3，ppm)198.1，171.3，155.8，137.4，135.8，133.4，125.9，122.1，122.0，83.3，44.2(2)，35.7，35.3，32.0，30.4(2)，25.4，20.3.
將上面0.9克(2.28毫摩爾)油狀物的5ml甲醇溶液回流1小時。冷卻，析出黃色沉淀。該沉淀溶于4N HCl中，并用乙醚萃取。鹽酸溶液用碳酸鈉(Na2CO3)調節(jié)至PH9，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到0.250克(38%)標題化合物，為無定形黃色固體。
TLC(101 CH2Cl2CH3OH)Rf＝0.01。
1H NMR(CDCl3)δ8.5(s，1H)，7.95(m，2H)，32(m，2H)，2.85(s，1H)，2.6(m，2H)，1.1-1.8(m，9H).13C NMR(CDCl3，ppm)198.1，156.3，136.0(2)，132.0，125.9，122.3，122.1，46.4(2)，35.8，35.7，33.0，31.4(2)，20.5.
實例401-(2-甲基-6-苯并噻唑基)-3-[1-(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-4-哌啶基]-1-丙酮鹽酸鹽將250毫克(0.87毫摩爾)實例39的標題化合物、0.160毫克(0.87毫摩爾)2-甲基-4-氯甲基噻唑和0.36ml(2.60毫摩爾)三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物回流12小時。反應液冷卻至室溫，并用10ml水稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，合并乙酸乙酯萃取液，經干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到0.27克黃色膠狀物。該物質經10克硅膠層析，用982 CHCl3CH3OH為洗脫劑。合并合適的級分并蒸發(fā)，得到100毫克(29%)標題化合物，為黃色無定形固體。
TLC(101 CH2Cl2CH3OH)，Rf＝0.211H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.9(m，2H)，6.87(s，1H)，3.62(s，2H)，3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，2.69(s，3H)，2.0(t，2H)，1.7(m，4H)，1.35(m，3H).
質譜399.2(p)，287.2(p-112，基峰)，223.1(p-176.1)，193.1(p-206.1)，176.0(p-223)，112.0(p-287)，71.0(p-328)。
該物質溶于乙酸乙酯中，向其中加入含氯化氫氣體的乙醚溶液。過濾析出的沉淀，并用CH2Cl2/乙醚重結晶，得到92毫克標題化合物。
熔點184°～186℃實例411-(5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮將1-(1-苯磺?；?5-氨基-吲哚-2-基)-3-(N-苯基甲基哌啶-4-基)-1-丙酮(160毫克，0.32毫摩爾)在3ml甲醇和2ml 2N NaOH中的溶液加熱回流2小時。將混合物濃縮至干，殘余物用鹽水稀釋并用氯仿萃取。有機層經干燥并濃縮至干，得到144毫克棕色固體，通過硅膠柱層析純化，得到31毫克標題化合物，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-2.0(m，9H)，2.8-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，6.76(dd，1H)，6.9(s，1H)，6.96(s，1H)，7.1-7.3(m，6H)ppm.
實例421-(5-N-乙酰氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮在室溫下，將1-(5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮(18毫克，0.05毫摩爾)在0.5ml二氯甲烷中的溶液用三乙胺(6毫克，0.06毫摩爾)的0.5ml二氯甲烷溶液和乙酰氯(4.7毫克，0.06毫摩爾)的0.5ml二氯甲烷溶液處理?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。向其中加入水，并用二氯甲烷萃取。有機層經干燥和濃縮，得到11毫克標題化合物。
權利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽的方法，
其中R2、R3和含有
的支鏈中之一可以任意地連接在B環(huán)中以星號標志的碳原子上，而不是連接在A環(huán)的組成部分上。A環(huán)為苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、硒基、吡咯并、噻唑并或咪唑并；R1為苯基、苯基-(C1～C6)烷基、肉桂基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基甲基的雜芳基部分系選自咪唑并、噻唑并、噻吩并、吡啶并和異
唑并，并且其中所述苯基和雜芳基可以任意地由1個或2個獨立地選自(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基和鹵素的取代基取代；R2和R3獨立地選自氫、(C1～C6)烷氧基、由1-3個氟原子任意取代的(C1～C6)烷基、芐氧基、羥基、苯基、芐基、鹵素、硝基、氰基、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4COR5或SOpCH2-苯基，這里P為0、1或2；或者R2和R3連接在相鄰的碳原子上，并且與它們所連接的碳一起形成五元或六元環(huán)，這里環(huán)上各原子為碳、氮或氧(即亞甲二氧基、亞乙二氧基或內酰胺環(huán))；R4和R5獨立地選自氫和(C1～C6)烷基，或者所述NR4R5部分的R4和R5與它們所連接的氮一起任意地形成含有四～八元的環(huán)，其中該環(huán)的1個原子是氮，其余的原子是碳、氧或氮，或者所述NR4COR5部分的R4和R5與它們所連接的氮和碳一起任意地形成四～八元內酰胺環(huán)；X為氮或CH；Y為氧、硫或NR6；R6為氫、(C1～C6)烷基、CO(1～C6)烷基或SO2-苯基，其中所述SO2-苯基中的苯基可以由獨立地選自(C1～C4)烷基的1-5個取代基任意地取代；n為整數(shù)1-4；各個q獨立地為1或2；Z為氧或硫；條件是CHq基團(其中q為1)必須連接到1個，并且是唯一1個另外的CHq基團上，這里q為1；該方法包括a)使IA化合物與氧化劑反應，并且如果需要，使生成的化合物與能夠形成式IB化合物的試劑反應，
其中R2、R3和含有
的支鏈中之一可以任意地連接在B環(huán)中以星號標志的碳原子上，而不是連接在A環(huán)的組成部分上，這里A、B、R1、R2、R3、X、Y、q和n的定義同上，
其中A、B、R1、R2、R3、X、Y、q和n的定義同上，b)使式I-B化合物在催化劑存在下與氫反應，
其中n為2、3或4，(CHq)n基團至少含有1個碳-碳雙鍵，并且A、B、R1、R2、R3、X、Y和q的定義同上，或者c)使式I-C化合物與式R6L化合物反應，這里R6的定義同上，L為離去基團；
其中R1和R2的定義同上，或者d)使式XV化合物在堿存在下與式R1L化合物反應，這里L為離去基團，
其中A、B、R1、R2、R3、X、Y、Z、q和n的定義同上。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I芳香雜環(huán)胺以及該類化合物藥學上適用的鹽。式中R式I化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于增強患有癡呆和阿耳茨海默氏病病人的記憶力。
文檔編號A61K31/415GK1071166SQ92112079
公開日1993年4月21日 申請日期1992年9月30日 優(yōu)先權日1991年10月3日
發(fā)明者梁玉憑, A·A·內格爾 申請人:美國輝瑞有限公司