專利名稱：膠態(tài)酒石酸鉍藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療胃腸病的鉍鹽藥物及其制造方法。
鉍鹽是治療胃腸疾病的有效藥物。最早應(yīng)用于臨床的鉍鹽制劑為次碳酸鉍(臨床藥物手冊，南京藥學(xué)院等編，上海科技出版社，1979年)。此后又有許多鉍鹽制劑相繼問世，如次硝酸鉍(美國藥典，1985年)、胃必治(德國中央大藥廠產(chǎn)品)、樂得胃(荷蘭樂得大藥廠ROTERB.V.許可中國北京制藥廠生產(chǎn)產(chǎn)品)、膠態(tài)次枸椽酸鉍(荷蘭產(chǎn)品，縮寫名CBS;中國商品名“得樂”，珠海制藥廠)。后兩種屬于天然有機酸鉍鹽，與本發(fā)明膠態(tài)酒石酸鉍相接近。目前在治療胃腸病的鉍鹽藥物中，膠態(tài)枸椽酸鉍是較好者，已獲得廣泛應(yīng)用。但是試驗證明，膠態(tài)枸椽酸鉍鹽(得樂)對潰瘍性結(jié)腸炎無治療作用。
國外文獻報道了許多有關(guān)鉍鹽的藥效，毒理及臨床研究。一般認(rèn)為各種鉍制劑能在胃腸粘膜上形成一種保護膜，成為隔絕胃酸、胃酶及食物對潰瘍粘膜侵蝕的屏障，從而使?jié)兊靡宰孕行迯?fù)、愈合。CBS在酸性條件下傾向與潰瘍部位的氨基酸殘基發(fā)生螯合作用而凝結(jié)，也能與胃蛋白酶發(fā)生螯合作用而使此酶失活，同時鉍離子能促進胃腸粘膜上皮細胞分泌粘液，該粘液對胃腸粘膜具有保護作用。多種動物模型試驗結(jié)果，都顯示鉍鹽的抗胃腸潰瘍活性。大鼠的應(yīng)激性潰瘍約需40天才能自然愈合，但給予鉍鹽后可明顯縮短愈合期。例如分別給予32、16、8mg(kg·d)鉍鹽(以Bi2O3計)，愈合時間分別縮短至20天、30天、35天。對大鼠潰瘍病，以407mg/kg劑量給予CBS，20小時觀察，潰瘍發(fā)生率和死亡率均為0，而給以生理鹽水的空白對照組潰瘍發(fā)生率為100%，死亡率(穿孔所致)為75%。用阿司匹林，可的松等進行藥物性潰瘍試驗結(jié)果也表明，鉍鹽制劑降低藥物性潰瘍的發(fā)病率，平均降低55%。
藥動學(xué)研究結(jié)果表明鉍鹽在胃中形成不溶性沉淀，很難為消化道吸收，僅有痕量的鉍被吸收。對用阿司匹林形成潰瘍的犬，以20倍于人的治療劑量的CBS治療三周，血鉍濃度低于0.5ppm，尿鉍濃度為15.3ppm。以常規(guī)劑量給藥，穩(wěn)態(tài)血鉍濃度在5～14mg/L之間。
毒性試驗結(jié)果表明鉍鹽LD50(50%的致死亡劑量)無意義。即分別以高于人治療劑量315倍和175倍的CBS給予大鼠小鼠，24小時后觀察均無中毒現(xiàn)象。長期毒性試驗表明，以相當(dāng)于人治療劑量35倍的次硝酸鉍給予大鼠和小鼠，連續(xù)給藥30天，結(jié)果未見到對食道、胃、腸、肝、腎、腎上腺、性腺及腦損害。
臨床研究及應(yīng)用情況表明，鉍鹽制劑對胃及及十二指腸潰瘍有效，能緩解癥狀并促進潰瘍愈合，且復(fù)發(fā)率低，副反應(yīng)輕微。從雙盲對照試驗來看，多數(shù)鉍制劑對胃及十二指腸潰瘍有效，與安慰劑在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著性差異(P＜0.05)。愈合率與H2-受體拮抗劑西米替丁比較，兩者在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異(P＞0.05)。但對西米替丁產(chǎn)生耐受性的潰瘍(即1g/d的常規(guī)劑量西米替丁無效的潰瘍)用鉍鹽制劑治療愈合率可達80%以上。用鉍制劑治愈潰瘍后的復(fù)發(fā)率低于H2-受體拮抗劑，分別為13～39%和48～70%，兩者在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著性差異(P＜0.05)。
對臨床不良反應(yīng)的研究表明，服用鉍制劑的血鉍濃度從未發(fā)現(xiàn)超過50mg/l的病歷。血清檢查結(jié)果，肝、腎功能均正常。所有服用鉍制劑的患者糞便均為黑色，可能是鉍離子與H2S形成Bi2S3引起的，停藥后即消失，因此糞便變黑為正?，F(xiàn)象。
雖然上述已知鉍制劑對消化性潰瘍病和胃炎均有效，且毒性極低(實際無毒性)、無副作用，但對潰瘍的保護和治療作用僅局限于胃和十二指腸，而對潰瘍性結(jié)腸炎則無作用。分析原因可能是由于這些藥物到達結(jié)腸時失去膠體特性，在腸液堿性介質(zhì)中不能對腸粘膜形成保護膜，因此對非特異性結(jié)腸潰瘍無治療作用。
本發(fā)明的目的在于(1)目前非特異性潰瘍性結(jié)腸炎是臨床上頑固而難醫(yī)的疾病。目前公認(rèn)的對于治療這種疾病的藥物僅有柳氮磺胺吡啶(SASP)。由于該藥毒副作用大，臨床應(yīng)用受到限制。本發(fā)明新藥對潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用與SASP相當(dāng)，但無SASP的毒副作用。且該病病程長、易復(fù)發(fā)，低毒的藥物在該病的治療上具有特殊重要價值。(2)患有潰瘍性結(jié)腸炎的病人，有相當(dāng)一部分同時患有胃炎或消化性潰瘍。目前多數(shù)治療胃病的藥物與治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物SASP能產(chǎn)生拮抗作用。本發(fā)明集治療胃病和結(jié)腸疾病于一身。該藥是醫(yī)治同時患有胃病和結(jié)腸疾病病人的有效的新方法。
本發(fā)明的目的旨在尋求治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效、低毒和同時治療胃病和結(jié)腸疾病的有效新藥。已經(jīng)通過改變鉍鹽的酸根而改變鉍制劑的溶解度、膠體等特性，從而使其除能在酸性介質(zhì)中對胃腸粘膜形成保護膜外，亦能在腸道堿性介質(zhì)中對粘膜形成保護膜，以治療潰瘍性結(jié)腸炎等腸道疾病。為達到上述目的，曾經(jīng)進行了大量探索性試驗，先后制備了各種不同酸根的鉍鹽，用動物實驗進行了篩選，發(fā)現(xiàn)酸式酒石酸鉍既能在結(jié)腸粘膜上，同時也能在胃粘膜上形成保護膜，在給藥16小時后處死動物，剝離結(jié)腸粘膜和胃粘膜，經(jīng)硝化后顯示鉍鹽鑒別反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上將酸式酒石酸鉍加果膠、海藻酸等適當(dāng)輔料制成膠囊劑、沖劑、水劑等多種劑型，給患有結(jié)腸炎同時患有胃病的自愿受試者20多人服用，零散臨床試驗結(jié)果顯示該藥對潰瘍性結(jié)腸炎及胃炎均有明顯的治療作用。而其它鉍鹽類藥物僅對胃部疾病有一定的治療作用，而對潰瘍性結(jié)腸炎則無效。
本發(fā)明提供了一種同時治療潰瘍性結(jié)腸炎和胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎的新藥膠態(tài)酒石酸鉍，它的化學(xué)名為酸式酒石酸鉍或酒石酸氫鉍，(英文名ColloidalBismuthTartrate，拉丁文名BismuthiTartrasColloidalis)。本品經(jīng)質(zhì)譜、紅外光譜及紫外光譜分析確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
它的分子式為C8H9O12Bi，或BiH(C4H4O6)2。
分子量為506。
本品的性狀與化學(xué)組成它微溶于水，其水溶液顯酸性，pH為3.5～5.5，標(biāo)準(zhǔn)品為4.16～4.58，化學(xué)名為酸式酒石酸鉍或酒石酸氫鉍，具有特殊的膠體特性。它不同于文獻上的酒石酸鉍(Bismuth Tartrate)，后者分子式為Bi2(C4H4O6)3·H2O，為酒石酸與鉍離子形成的正鹽，為水不溶物;它也不同于酒石酸鉍鉀和酒石酸鉍鈉，后兩種為堿式復(fù)鹽，易溶于水，水溶液顯弱堿性。
本發(fā)明膠態(tài)酒石酸鉍的鉍(Bi)元素含量為30.0～34.0%，平均31.75%。含量測定法是采用絡(luò)量法，在pH＜1的酸度下用二甲酚橙作指示劑，用EDTA-2Na標(biāo)準(zhǔn)液直接滴定。
理化常數(shù)測定本品為白色粉末，有吸濕性，微溶于水，放置后形成膠體溶液;不溶于乙酸、丙酮、異丙醇等有機溶劑。本品的熱分解點為260～264℃，分解過程顏色逐漸加深變黑，到達分解點突然膨脹。本品比重平均值為0.97g/ml。本品無旋光性。
純度對原料及工藝過程可能引入的雜質(zhì)作了檢驗，結(jié)果指出，鉛鹽含量均低于0.0010%、鐵鹽均＜0.005%、硫酸鹽均＜0.040%、氯化物＜0.05%、硝酸鹽均＜0.3%、砷鹽＜0.0002%。
結(jié)構(gòu)測定對本品進行了快原子轟擊質(zhì)譜、紅外光譜及紫外光譜測定。質(zhì)譜是在美國VG公司生產(chǎn)的ZAB-MS型高分辨GC/MS/DS聯(lián)用儀上測定;紅外光譜是在美國Perkin-Elmer983G紅外光譜儀上測定;紫外光譜是在日本ShimadzuUv260紫外光譜儀上測定。原始譜圖附后。對圖譜解析如下質(zhì)譜圖譜的高質(zhì)量區(qū)，有明確的〔M+2H〕+〔508〕峰;質(zhì)量數(shù)483對應(yīng)的碎片為〔M-HCO2H+Na〕;445峰對應(yīng)于〔M-CO2H-H2O+2H〕+;426峰對應(yīng)于〔M-CO2H·2H2O+H〕+;416峰對應(yīng)于〔M-2CO2H〕+;407峰對應(yīng)于〔M-CO2H·3H2O〕。分子離子和碎片離子加氫、加鈉，是快原子轟擊質(zhì)譜的特征。脫羧、失水是羥基酸常見的裂解方式。給出的分子量和脫羧基，說明分子中仍有一游離羧基存在。
紅外光譜(KBr壓片)紅外光譜證實分子為羥基酸鹽，具有羧基存在。主要譜峰如下表。
表1 主要譜峰的歸屬
紫外光譜(0.1M鹽酸、0.1MNaOH及0.1M甲醇溶液)在220nm左右均有明確的吸收峰，它對應(yīng)于羧酸鹽的n→n※躍遷。
綜合分析上述數(shù)據(jù)明確指出分子中所含的羥基、羧基、羧酸鹽基;分子量為506，對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如上所述。
膠態(tài)酒石酸鉍的生產(chǎn)工藝流程如下溶酸→堿化→溶鹽→成鹽→調(diào)pH值→酒沉→精制→過濾→烘干→粉碎。


圖1本發(fā)明技術(shù)路線和制造方法工藝流程圖。
現(xiàn)結(jié)合附圖進一步敘述本發(fā)明的技術(shù)路線和制造方法工藝，參見圖1。
原料內(nèi)消旋酒石酸(化學(xué)純)，硝酸鉍(化學(xué)純)，KOH(化學(xué)純)，乙醇(食用級)。KOH可以是NaOH、NHOH、Ca(OH)、NaCO等;乙醇可以是80%以上的乙醇和無水乙醇，亦可是異丙醇、丙酮。
反應(yīng)條件a.酒石酸溶解溫度50～100℃，攪拌0.5～1.0小時使溶解，加入KOH使成堿性;
b.硝酸鉍溶解溫度20℃(室溫)，攪拌1～2小時，加入KOH中和過多的硝酸;
c.將堿性酒石酸溶液在攪拌下加入到硝酸鉍溶液中，在30～50℃攪拌反應(yīng)0.5～1.5小時;
d.將0.5～1.2倍量的乙醇在攪拌下加入到酒石酸鉍中，沉淀溫度15～25℃。
精制方法將酒石酸鉍粗品加入到去離子水中，加入KOH液使pH為9～10，攪拌使溶解，加入硝酸使pH為4～7，加入乙醇沉淀，離心脫水，用乙醇頂洗數(shù)次，烘干、粉碎、包裝。
原料配比和反應(yīng)操作配料比水∶乙醇∶氫氧化鉀∶硝酸∶硝酸鉍∶山梨醇∶酒石酸＝2～10∶3～15∶0.1～0.5∶1∶1～2.4∶0.5～1∶1。
反應(yīng)操作將重量比為酒石酸5～20倍的水加入到裝有攪拌器的燒瓶中，加熱至50～90℃，在攪拌下加入酒石酸，攪拌使溶，冷卻至20～40℃，攪拌下加入濃度為10～40%的KOH水溶液，使pH為9～12。在另一裝有攪拌器的燒瓶中，加入3～5倍量的水，保持15～20℃，在攪拌下加入0.5～0.9倍量的山梨醇或甘露醇、葡萄糖助溶劑、硝酸鉍，攪拌1～3小時使溶，加入濃度10～40%的KOH溶液，使pH為7～8。在攪拌下將兩液混合，在30～50℃攪拌反應(yīng)0.5～2小時，將0.8～1.2倍量的乙醇在攪拌下加入到混合液中，抽濾或離心，得粗品。將粗品加入到蒸餾水或去離子水中，加KOH溶液使pH為9～10，攪拌使溶解，加入硝酸使pH為4～7，加入乙醇沉淀，抽濾或離心，用乙醇頂洗數(shù)次，至母液中無硝酸根為止，在60～80℃下烘干，粉碎成100～200目的細粉，過篩，包裝。
本發(fā)明膠態(tài)酒石酸鉍藥物的使用方法是，將制得的成品藥物原料加入果膠或海藻酸等輔助料，制成膠囊劑、片劑、沖劑、水劑、栓劑、軟膏劑等多種劑型，可以口服或直腸給藥。
藥效試驗結(jié)果1.臨床前用動物進行藥理及毒性實驗研究結(jié)果鉍鹽制劑用于治療胃腸病已有幾十年的歷史，近年來隨著幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，鉍鹽制劑在治療消化性疾病中的地位日益升高。在諸多鉍制劑中，得樂頗受患者歡迎，該藥可以成功地用來治療胃和十二指腸潰瘍、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎。這種膠態(tài)鉍可殺滅幽門螺桿菌，可明顯降低潰瘍病的復(fù)發(fā)率以及提高潰瘍愈合率。所以CBS是目前治療消化性潰瘍的一種安全而理想的藥物?；谏鲜隼碛?，我們在開發(fā)，研制新型的鉍制劑過程中，以CBS作為陽性對照藥，以期比較其療效差異。
雖然治療胃腸病的各種含有鉍鹽的藥物相繼問世，但尚未發(fā)現(xiàn)用鉍鹽制劑治療非特異性潰瘍結(jié)腸炎的報道。目前該病因尚未完全明確，免疫缺陷可能是許多病因中最被人們所接受的。臨床上用于治療潰瘍性結(jié)腸炎唯一有效藥物為柳氮磺胺吡啶(SASP)，但由于該藥毒副作用大，故在使用上受到很大限制。目前，臨床上多采取保留灌腸的方法治療該病，尚未找到一種作用強、毒性小的理想藥物，臨床仍以控制發(fā)作、緩解病情、對癥處理為主要治療手段。在膠態(tài)酒石酸鉍的開發(fā)研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)該藥不但對胃及十二指腸疾病有和得樂相同的治療作用，而且對非特異性潰瘍性結(jié)腸炎有明顯的治療作用。這將成為開發(fā)該藥的重要價值之一。我們對該藥進行藥效學(xué)及毒性研究選用SASP為對照藥。結(jié)果如下①對兔實驗性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察。將選用的健康家兔分為三組即生理鹽水空白對照組、CBS對照組和膠態(tài)酒石酸鉍組，每組動物5～8只。在正式試驗前，進行預(yù)試驗以確定試驗用最佳給藥劑量為0.50g/kg/d，實驗中一律采用空腹灌胃給藥。動物模型制備，是用同種動物的結(jié)腸粘膜勻漿加上完全Freund佐劑來免疫動物，10天后加強免疫一次，繼續(xù)觀察10天，確認(rèn)成病。這時大部分動物均有稀便，體重明顯下降，病變后發(fā)現(xiàn)結(jié)腸粘膜呈彌散性炎癥、潰瘍，腸壁各層均有不同程度的充血及出血，肌層水腫，并可見肌纖維斷裂。用藥10天后發(fā)現(xiàn)與鹽水對照組相比，膠態(tài)酒石酸鉍和SASP的療效無顯著差別(P＞0.05)均可明顯減少潰瘍個數(shù)，縮短病變長度，縮小潰瘍彌散長度;與鹽水對照組和得樂組比較P＜0.05，差別有顯著。膠態(tài)酒石酸鉍組、SASP組及得樂組對潰瘍的抑制率分別為47.6%、49.2%和3.8%。鏡檢表明，膠態(tài)酒石酸鉍組潰瘍面出現(xiàn)修復(fù)，病變較對照組輕，肌層無水腫，漿膜內(nèi)有結(jié)締組織增生;鹽水組和CBS組無結(jié)締組織增生，肌層仍有水腫，病變?nèi)暂^重。
②對兔實驗性慢性胃炎的治療作用。病態(tài)動物模型制備，是采用免疫法復(fù)制兔實驗性慢性胃炎，作法同上述。當(dāng)時患病動物進食量下降、體重明顯減輕，尸解發(fā)現(xiàn)胃粘膜呈彌散性炎癥，胃壁各層均有不同程度的充血及出血。用藥10天后發(fā)現(xiàn)，膠態(tài)酒石酸鉍和CBS均可減少潰瘍個數(shù)，縮小病變面積(見表)。酒石酸鉍的療效雖不及CBS，但有明顯的治療作用，而鹽水對照組的結(jié)果要差得多。鏡檢表明CBS組胃粘膜炎癥基本消失，漿膜內(nèi)有結(jié)締組織增生;酒石酸鉍組胃粘膜仍有不同程度的炎細胞浸潤，但病變程度較對照組輕;鹽水對照組胃粘膜呈彌散性炎癥，有不同程度的充血、出血、水腫。
膠態(tài)酒石酸鉍、SASP及CBS對兔實驗性潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用
表2酒石酸鉍和CBS對兔慢性胃炎的治療作用n＝6°P＞0.05°°P＜0.05°°°P＜0.01
③對實驗性大鼠急性胃炎的療效觀察。
動物模型制備在動物禁食24小時后，用100mMd的HCl以1ml/kg劑量灌胃，灌胃4小時后模型制成，開始用藥。實驗結(jié)果肉眼可觀察對照組6只大鼠均可見胃粘膜組織明顯充血、水腫，部分可見出血;酒石酸鉍組和CBS組胃粘膜病變程度較輕，病變范圍明顯縮小。病變面積以平方厘米計算，對照組為3.30±1.57，酒石酸鉍組為0.57±0.65，CBS組為0.04±0.10。鏡檢對照組大鼠病變處粘膜糜爛，大量炎細胞浸潤，并可見散在出血點，肌層水腫，部分肌層斷裂;用藥組與對照組相比病變較輕，少量炎細胞浸潤，未見出血點。酒石酸鉍的療效雖不及得樂，但仍有明顯的治療作用。
④對大鼠實驗性急性胃潰瘍的療效觀察。
將22只雄性大鼠分三組，先分別用生理鹽水、酒石酸鉍和CBS灌胃二次(禁食)，腹腔注射利血平5ml/kg，16小時后處死動物，取出胃、灌入和浸入甲醛溶液固定10分鐘后觀察標(biāo)本。實驗結(jié)果酒石酸鉍和CBS均能明顯抑制利血平誘發(fā)的急性胃潰瘍數(shù)，二者具有相同的治療作用。對潰瘍的抑制率，酒石酸鉍為42%，CBS為56%。
⑤對大鼠實驗性慢性胃潰瘍的療效觀察。
將鼠饑餓4小時，剖腹，在幽門上方0.5cm處胃漿膜下注入10%醋酸0.05ml，隨即縫合，術(shù)畢隨意進食飲水。當(dāng)天開始用藥，共用8天，第9天上午8點將動物處死，觀察胃病變。實驗結(jié)果酒石酸鉍和CBS均可明顯抑制醋酸誘發(fā)的慢性胃潰瘍，使?jié)兠娣e和容積顯著縮小，與對照(鹽水)組比較有非常顯著差異(P＜0.01)。酒石酸鉍和CBS的胃潰瘍抑制率分別為79%和81%，二者的療效相同。
⑥對大鼠十二指腸潰瘍的療效觀察。
對20只大鼠分3組，分別為生理鹽水組、酒石酸鉍組和得樂組按規(guī)定劑量灌胃兩天，于第二天灌胃后15分鐘，再用半胱胺鹽酸鹽溶液給動物灌胃，一次量為280mg/kg，間隔3小時共給藥3次，自第一次給藥48小時后處死動物，取近端十二指腸標(biāo)本觀察病變。損傷程度以損傷記分?jǐn)?shù)表示，等級分為0～7級0為無著變，1為粘膜充血，2為粘膜出血，3為壞死，4為粘膜糜爛，5為淺表潰療，6為深度潰瘍，7為腸壁全層潰瘍穿孔。實驗結(jié)果對照組大鼠十二指腸損傷記分值為5.33±1.37;酒石酸鉍組為2.2±1.5;CBS組為3.0±1.0，二者無顯著差異，即治療作用相同，但二者與對照組相比均有非常顯著差異(P＜0.01)。
⑦膠態(tài)酒石酸鉍的動物急性毒性試驗山西醫(yī)學(xué)院藥理教研室曾選用山西醫(yī)學(xué)院動物室繁殖的小鼠15只，預(yù)試驗，分為3個劑量組2.5%、5%及12%(以鉍計)，空腹灌胃一次，觀察72小時內(nèi)動物存活和死亡情況。正式實驗是健康小鼠20只，分二組，第一組為12%膠態(tài)灑石酸鉍組，每次給藥量0.5ml/10g/d(為小鼠最大耐受量)，相當(dāng)于60mg鉍/10g/d，為治療劑量的80倍，第二次生理鹽水對照組，投藥方法和劑量相同，觀察7天內(nèi)小鼠的活動情況，7天后尸解各組小鼠。實驗結(jié)果預(yù)試驗組無一只動物死亡，各組小鼠活動情況與正常小鼠無差別，無法測定LD。正式試驗中小鼠活動良好，無毛發(fā)脫落、無一只死亡。處死解剖動物，肉眼觀察，膠態(tài)酒石酸鉍組與鹽水對照組無明顯差別，依毒性分級，該藥屬實際無毒。
⑧山西省大同市藥物研究所曾用家兔和人體實驗觀察了生物體對膠態(tài)酒石酸鉍的吸收利用。結(jié)果動物血鉍濃度為0.74ppm，人體血鉍濃度為0.49ppm(三周平均)。該濃度遠遠低于出現(xiàn)毒性反應(yīng)的濃度，因此實屬無毒藥物。
2.臨床實驗結(jié)果膠態(tài)酒石酸鉍與CBS一樣是治療胃及十二指腸潰瘍和炎癥的非常有效的藥物。但是膠態(tài)酒石酸鉍對實驗性潰瘍性結(jié)腸炎具有明顯的治療作用，這是CBS所沒有的藥理作用。經(jīng)過三所醫(yī)院(山西省人民醫(yī)院、山西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和大同市第三人民醫(yī)院)臨床驗證105病例，設(shè)置對照組74例，結(jié)果表明對慢性結(jié)腸炎顯效率為53.0%、有效率為33.0%、總有效率為86.0%;對消化性潰瘍有效率為93.3%?？烧J(rèn)為是對慢性結(jié)腸炎、慢性胃炎及消化性潰瘍有效的藥物。動物和人體對該藥吸收量很少，遠遠低于出現(xiàn)毒性反應(yīng)的濃度。大劑量給藥進行動物試驗，證明該藥實屬無毒副作用的藥物。此外該藥生產(chǎn)工藝簡單，藥價便宜。
實施例1將10g酒石酸溶于10ml90℃的熱水中，加入濃度為40%的KOH溶液使pH為10。另將10g山梨醇、1.4g硝酸鉍加入到20ml水中，攪拌至全溶，加入濃度為40%的KOH溶液使pH為5。將酒石酸冷液加入到硝酸鉍溶液中，加入少量硝酸或少量KOH調(diào)節(jié)pH值為5～6。將50ml乙醇加入到反應(yīng)液中，抽濾。將濾餅懸浮在水中，加入KOH適量攪拌至完全溶解，加入適量硝酸使pH為6～6.5，加入乙醇使酒石酸氫鉍沉淀完全，抽濾、用乙醇頂洗數(shù)次，抽干、烘干、粉碎、過篩。
實施例二將10g酒石酸溶于15ml70℃的熱水中，加入KOH溶液使pH為11。另將1.4g硝酸鉍加入到20ml水中，用20～40%KOH中和使pH為7，抽濾，將濾餅懸浮于20ml水中，加入10g山梨醇，加入KOH溶液攪拌至完全溶解。將酒石酸溶液加入到鉍溶液中，調(diào)節(jié)pH至5～6，加入50ml乙醇使沉淀完全，抽濾，用少量乙醇頂洗1～2次，抽干、烘干、粉碎、過篩。
權(quán)利要求
1.一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物，其特征在于它為膠態(tài)酒石酸鉍或酸式酒石酸鉍，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
分子式為BiH(C4H4O6)2，分子量為506，其水溶液的pH值為3.5～5.5，比重為0.8～1.0g/ml。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物，其特征在于該膠態(tài)酒石酸鉍的鉍(Bi)元素含量為30.0～34.0%。
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物，其特征在于它的性狀及理化常數(shù)測定值為外觀為白色粉末，吸濕和微溶于水并形成膠體溶液，不溶于乙醇、異丙醇、丙酮，熱分解點為260～264℃。
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物，其特征在于純度和雜質(zhì)含量為鉛鹽含量＜0.0010%(＜20ppm)、砷鹽＜0.0002%、鐵鹽＜0.005%、硫酸鹽＜0.040%、氯化物＜0.05%、硝酸鹽＜0.3%。
5.一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物的制造方法，其特征在于生產(chǎn)工藝分為10步工序(a)溶酸、(b)堿化、(c)溶解鉍鹽、(d)成鹽、(e)沉淀、(f)脫水、(g)精制、(h)過濾、(j)干燥、(k)粉碎。
6.如權(quán)利要求5所說的一種治療胃腸疾病的鉍鹽藥物的制造方法，其特征在于各步工序的操作方法和反應(yīng)條件所說的(a)溶酸和(b)堿化，是向酒石酸中加入重量比為5～20倍的水，升高溫度至50～90℃攪拌0.5～1.0小時得到酒石酸水溶液，冷卻至20～40℃然后在此溫度下加入濃度為10～40%的KOH水溶液使pH值為9～12;所說的(c)溶解鉍鹽，是指向硝酸鉍中加入3～5倍量的水及0.5～0.9倍量的山梨醇、甘露醇、葡萄糖等助溶劑，溶解溫度為15～25℃，攪拌1～3小時，再加入10～40%的KOH溶液，使pH值為7～8;所說的(d)成鹽反應(yīng)是將pH值為9～12的堿性酒石酸溶液在30～50℃和攪拌下加入到硝酸鉍溶液中，攪拌反應(yīng)0.5～2.0小時;所說的(e)沉淀和(f)脫水是指將0.8～1.2倍量的乙醇在15～25℃和攪拌下加入到酒石酸鉍中，使酒石酸鉍產(chǎn)生沉淀，然后離心脫水，制得粗品;所說的(g)精制、(h)過濾、(j)干燥和(k)粉碎，是順序?qū)⒕剖徙G粗品加入到適量的去離子水中，在20～60℃下攪拌使其溶解，然后加入0.8～1.2倍量的乙醇使其沉淀，再過濾或離心脫水，制得濕產(chǎn)品，將濕品用乙醇頂洗數(shù)次，在60～80℃烘干，最后粉碎成為能通過100～200目標(biāo)準(zhǔn)篩的細粉，即為成品。
7.如權(quán)利要求6所說的鉍鹽藥物的制造方法，其特征在于其中所用KOH可以是NaOH、NH4OH、Ca(OH)2、Na2CO3，所用乙醇可以是80%以上的乙醇，亦可是無水乙醇、異丙醇、丙酮有機溶劑。
8.如權(quán)利要求6所說的鉍鹽藥物的制造方法，其特征在于所用原料配比為水∶乙醇∶氫氧化鉀∶硝酸∶硝酸鉍∶山梨醇∶酒石酸＝2～10∶3～15∶0.1～0.5∶1∶1～2.4∶0.5～1∶1。
9.如權(quán)利要求1、2、6所說的鉍鹽藥物，其特征在于使用方法為加入果膠或海藻酸輔料制成膠囊劑、片劑、沖劑、水劑、栓劑，以口服或直腸給藥。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種治療胃腸疾病的新的鉍鹽藥物膠態(tài)酒石酸鉍。曾用該藥與現(xiàn)有各種鉍鹽制劑比較，進行了一系列動物試驗和百例胃腸病人臨床治療觀察，結(jié)果證明該藥對胃及十二指腸潰瘍和炎癥均有明顯療效，對消化性潰瘍有效率為93.3％。尤其對于目前難于治療的頑疾潰瘍性結(jié)腸炎有明顯療效，總有效率為86％，而現(xiàn)有鉍鹽類藥物對這種疾病均無效。試驗證明該藥對人體無毒副作用。該藥原料易得、產(chǎn)品價廉、生產(chǎn)設(shè)備和工藝簡單、質(zhì)量可控。
文檔編號A61K31/19GK1088433SQ9211466
公開日1994年6月29日 申請日期1992年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月23日
發(fā)明者于學(xué)敏 申請人:于學(xué)敏