專利名稱：含有旋轉酶抑制劑的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種靜脈注射液，其中含有的活性化合物為旋轉酶抑制劑。
迄今為止，喹諾酮類旋轉酶抑制劑的供靜脈注射的制劑有應用專利DE3333719、DE3537761制造的環(huán)丙沙星和諾氟沙星的體積較大的輸液劑[濃度為0.1%或0.2%(W/V)的50ml或100ml的輸液]及其濃縮液[濃度為1%或2%(W/V)的10ml注射液)。由于體積較大，相應地增加了各種溶劑、輔料以及包裝材料的用量，提高了成本，且生產、運輸、貯藏多有不便。目前尚無一種超過5%濃度，制劑形式為2ml安瓿或小瓶，容納一次治療劑量(0.2～0.4g)的稀釋后供靜脈注射的濃縮的水溶液。這是因為已知的喹諾酮類化合物水溶性較低，即使通過適當方法，就象專利DE3333719中敘述的那樣用乳酸提高這類化合物的水溶性并加入過量乳酸以保證不產生沉淀，由于該水溶液中加入了過量的乳酸，溶液的酸度較高，靜脈注射時易引起靜脈炎，而且也不能制成令人滿意的稀釋后供靜脈注射的高濃度的濃縮水溶液。
本發(fā)明的目的在于提供一種高濃度的含旋轉酶抑制劑的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液。
本發(fā)明的技術方案是本發(fā)明涉及的含有旋轉酶抑制劑的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，主要由旋轉酶抑制劑、水、一定量生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成;所述的旋轉酶抑制劑是9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-脫][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸[即外消旋體氧氟沙星(英文名ofloxacin)或左旋S形異構體萊氟沙星(英文名levofloxacin或DR-3355)，均為活性化合物]，每毫升濃縮水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、鹽酸、醋酸和其它酸的混合物、鹽酸和其它酸的混合物，所述酸或酸的混合物應足以使活性化合物溶解并使溶液保持穩(wěn)定。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，專利DE3333719涉及了活性化合物氧氟沙星乳酸鹽的靜脈注射液的制備，按照該專利，活性化合物的水溶液中含有等摩爾數(shù)的乳酸時，溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，必須加入過量的乳酸以保證不產生沉淀，因此其溶液PH值調節(jié)到3.5～4.5之間。而本發(fā)明使用醋酸來提高活性化合物的水溶性時，不必加入過量醋酸，以近似等摩爾數(shù)的醋酸(鹽酸)和活性化合物形成的水溶液很穩(wěn)定，即使在濃度高達20%(W/V)、貯藏溫度低至5℃時仍令人滿意。而且本發(fā)明涉及的活性化合物的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液的PH值保持在4.5～6.0之間，更接近人體正常的生理PH值范圍(PH值7.4左右)，對人體的酸堿平衡影響更小，對人體的刺激性也更小。
下面通過實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步的描述技術方案中所述的藥用配方輔料主要包括抗氧化劑、抗光解劑、絡合劑、PH調節(jié)劑。所述的抗氧化劑可以從焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉中選用，抗光解劑可以從鳥苷、次黃嘌呤核苷、L-半胱氨酸中選用，絡合劑可以從乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中選用。PH調節(jié)劑可以從氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液中選用。所述的藥用配方輔料還可以包括助溶劑，所述的助溶劑可以從下列物質中選用乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇、脫水山梨醇脂肪酸酯類(司盤類)、聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(吐溫類)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(麥澤類)、氧乙烯氧丙烯聚合物類(普朗尼克)。技術方案中所述的酸或酸的混合物可以從下列一組無機或有機酸中選用鹽酸、醋酸、甲磺酸、檸檬酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、抗壞血酸、磷酸、硝酸、蘋果酸、L-天冬氨酸。每毫升濃縮水溶液含0.1～0.2克活性化合物和所述的酸，酸的用量與活性化合物摩爾濃度有關，相對于1摩爾活性化合物，加酸0.5～1.5摩爾，0.8～1.2摩爾較好，需要說明的是，這里酸的量包括了解離的和末解離的酸，用上述的PH調節(jié)劑調節(jié)溶液的PH值。濃縮溶液的PH值為4.5～6.0。所述溶液的制劑形式可制備分裝在安瓿瓶或小容量玻璃瓶內，其容量單位可為1～10毫升，最好是1～2毫升。
下面舉出一些本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液的處方實例(1). 氧氟沙星 100.0g冰醋酸 16.7g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g
L-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(2). 氧氟沙星 100.0g濃鹽酸 28.1g乙二胺四乙酸二鈉 0.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(3). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g甲磺酸 5.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g吐溫-80 2.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(4). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g丙酸 10.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.3g吐溫-80 1.5g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(5). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g琥珀酸 12.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g丙二醇 100.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(6). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g丙二醇 200.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(7). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g焦亞硫酸鈉 1.0g丙二醇 100.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml
(8). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g焦亞硫酸鈉 1.0g聚乙二醇400 200.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(9). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g聚乙二醇400 150.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(10). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g
普朗尼克 5.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(11). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g普朗尼克 4.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(12). 氧氟沙星 100.0g冰醋酸 16.7g焦亞硫酸鈉 0.5g普朗尼克 2.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(13). 氧氟沙星 100.0g冰醋酸 16.7g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g甘露醇 50.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(14). 氧氟沙星 100.0g冰醋酸 16.7g焦亞硫酸鈉 1.0g甘露醇 50.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml
(15). 氧氟沙星 200.0g冰醋酸 33.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g甘露醇 100.0g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(16). 氧氟沙星 100.0g冰醋酸 16.7g吐溫-80 2.0gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g10%氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(17).萊氟沙星(Levofloxacin) 100.0g冰醋酸 16.7g注射用水 適量總量 1000.0ml(18).萊氟沙星(Levofloxacin) 200.0g冰醋酸 33.3g注射用水 適量總量 1000.0ml(19).萊氟沙星(Levofloxacin) 100.0g冰醋酸 13.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g注射用水 適量總量 1000.0ml(20).萊氟沙星(Levofloxacin) 200.0g冰醋酸 20.0g普朗尼克 2.0g注射用水 適量總量 1000.0ml(21).萊氟沙星(Levofloxacin) 100.0g冰醋酸 13.3gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g注射用水 適量總量 1000.0ml(22).氧氟沙星 100.0g冰醋酸 10.0g濃鹽酸 11.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g注射用水 適量總量 1000.0ml(23).氧氟沙星 100.0g濃鹽酸 28.1g甲磺酸 12.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.2g
L-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g注射用水 適量總量 1000.0ml(24).氧氟沙星 100.0g濃鹽酸 28.1g丙酸 17.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g注射用水 適量總量 1000.0ml(25).氧氟沙星 100.0g濃鹽酸 28.1g琥珀酸 10.0g乙二胺四乙酸二鈉 0.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g注射用水 適量總量 1000.0ml需要指出的是，外消旋體氧氟沙星(英文名ofloxacin，上面均簡稱氧氟沙星)和左旋S型異構體(英文名Levofloxacin，也稱DR-3355，上面均簡稱萊氟沙星)具有相同的分子式、相同的分子結構式和相同的化學名，只是由于二者分子不同的立體構形而表現(xiàn)出旋光性(光學活性)有差別，故可以用化學名“9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-脫][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸”統(tǒng)稱二者。
本發(fā)明的水溶液的配制可采用熱溶冷濾法將活性化合物、酸、注射用水(或有機溶劑)和適宜的藥用輔料加熱至40～80℃，攪拌至完全溶解，加入適量活性炭，保溫1～4小時，過濾，濾液用冰浴冷卻至5～10℃，靜置10～48小時，再次過濾至澄明。本工藝可保證制劑貯藏穩(wěn)定，特別有利于防止沉淀的產生。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液可被稀釋于氯化鈉注射液、林格氏液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、甲硝唑注射液、甘露醇注射液等多種靜脈輸液中，采用靜脈滴注或靜脈推注的方法，應用于人體或動物體多種感染的預防和治療。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液具有抗菌譜廣、抗菌活性強和毒副反應小的特點。對于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，尤其是腸細菌屬均有抑制作用，更為突出的是，對于多種抗菌藥(如青霉素、頭孢霉素類、氨基糖甙類、磺胺類)耐藥的那些細菌對本發(fā)明的活性化合物的濃縮水溶液是敏感的。由上述各種致病菌單純或混合感染引起的各種疾病都可以借助本發(fā)明的活性化合物的濃縮水溶液而達到預防、緩解和治愈的目的。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液對于細菌、支原體、衣原體等多種微生物的抑制特別有效，抗菌機制為抑制細菌DNA合成系中的DNA旋轉酶，抗菌作用為殺菌型，因而特別適用于這些致病微生物引起的人體或動物體的局部和全身感染的預防和治療。
例如對于由下述致病菌的一種或多種引起的局部或全身感染的預防和治療是有效的革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌屬和鏈球菌屬，革蘭氏陰性球菌(淋球菌)和革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、檸檬酸細菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌等。抗菌譜還包括厭氧菌、分枝桿菌屬(結核桿菌)、支原體(人型支原體、肺炎支原體、衣原體等多種致病微生物。
上面列出的致病菌只是作為舉例加以說明，絕不是僅限于此。下面給出一些由上述致病菌單純或混合感染的疾病的例子人體的多種感染疾病，如肺炎、慢性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張癥(感染時)、慢性呼吸道的二重感染、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、副睪炎、尿道炎、毛囊炎、蜂窩組織炎、淋巴管(結)炎、汗腺炎、瘡疽、皮下腫瘤、集簇性痤瘡、感染性粉瘤、瘡、癤腫癥、肛門周圍化膿性組織炎、子宮內感染、子宮附屬器炎、前庭大腺炎、乳腺炎、傷寒、膽囊炎、膽管炎、中耳炎、副鼻腔炎、眼睫炎、麥粒腫、淚囊炎、角膜潰瘍、細菌性血痢、腸炎、牙周組織炎、牙冠周圍炎、顎炎。
和人體一樣，對其它動物的細菌感染也同樣有效，舉例如下豬大腸桿菌腹瀉、腸毒病、敗血病、痢疾、沙門桿菌病。
牛腹瀉、敗血病、支氣管肺炎、沙門桿菌病、巴斯德桿病、支原體病和生殖器感染。
馬支氣管肺炎、關節(jié)病、產褥和產后感染及沙門桿菌病。
當然，上面只是舉出了一些疾病的例子，本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液所能預防和(或)治療的疾病也絕不僅指這些。
權利要求
1.一種含有旋轉酶抑制劑的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，主要由旋轉酶抑制劑、水、一定量生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成；其特征在于所述的旋轉酶抑制劑是9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-脫][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸[即外消旋體氧氟沙星(英文名ofloxacin)或左旋S形異構體萊氟沙星(英文名levofloxacin或DR-3355)，均為活性化合物]，每毫升濃縮水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、鹽酸、醋酸和其它酸的混合物、鹽酸和其它酸的混合物，所述酸或酸的混合物應足以使活性化合物溶解并使溶液保持穩(wěn)定。
2.根據(jù)權利要求1所述的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，其特征在于所述酸或酸的混合物可以從下列一組無機或有機酸中選用鹽酸、醋酸、甲磺酸、檸檬酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、抗壞血酸、磷酸、硝酸、蘋果酸、L-天冬氨酸。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，其特征在于每毫升濃縮水溶液含0.1～0.2克活性化合物和所述的酸，酸的用量與活性化合物摩爾濃度有關，相對于1摩爾活性化合物，加酸0.5～1.5摩爾，0.8～1.2摩爾較好。
4.根據(jù)權利要求1所述的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，其特征在于該溶液的PH值為4.5～6.0。
5.根據(jù)權利要求1所述的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，其特征在于所述溶液的制劑形式可制備分裝在安瓿瓶或小容量玻璃瓶內，其容量單位可為1～10毫升，最好是1～2毫升。
全文摘要
一種含有旋轉酶抑制劑的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液，主要由旋轉酶抑制劑、水、一定量生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成。其特征在于所述的旋轉酶抑制劑是9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氫-吡啶并[1，2，3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸，每毫升濃縮水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、鹽酸、醋酸和其它酸的混合物、鹽酸和其它酸的混合物。所述的濃縮液可經(jīng)稀釋后供治療人體或動物的疾病。
文檔編號A61K31/495GK1074604SQ93110508
公開日1993年7月28日 申請日期1993年1月1日 優(yōu)先權日1993年1月1日
發(fā)明者閻政, 樊啟榮, 耿久芬, 張春, 王金陵, 馮志英 申請人:蘇州長征制藥廠