專利名稱：水劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含至少一種精氨酰胺的水劑，所述精氨酰胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽；所述水劑可在例如內(nèi)視手術(shù)(cntopic operation)中用作抑制纖維蛋白形成的活性成分，其中，精氨酰胺作為藥物的有效效用已得到改進(jìn)。更具體地講，本發(fā)明涉及水性組合物，其中精氨酰胺的溶解性得到提高；并涉及精氨酰胺的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)的水性組合物。此外，本發(fā)明涉及增進(jìn)作為藥物的精氨酰胺的有效效用的方法，尤其是涉及提高精氨酰胺溶解性的方法和增強(qiáng)其穩(wěn)定性的方法。
按常規(guī)，白內(nèi)障、玻璃體、青光眼等的內(nèi)視手術(shù)后使用類固醇或消炎痛，這是因?yàn)槌３Ｐ纬衫w維蛋白而引起術(shù)后并發(fā)癥。但手術(shù)后服用幾周所述化合物后，并未顯示出可靠的效應(yīng)，卻導(dǎo)致傷口的愈合延遲，或者引起角膜的疾病，盡管這種情況并不常見。
纖維蛋白由纖維蛋白原經(jīng)凝血酶裂解纖維蛋白原的精氨酸-苷鍵而形成。由于上述的精氨酰胺具有強(qiáng)效選擇性的抗凝血酶作用(日本專利公開第48829/1986號(hào))，因此預(yù)期該化合物可作為滴眼劑或內(nèi)視灌注液(cntopicperfusate)用于在內(nèi)視手術(shù)中抑制纖維蛋白的形成。
以上述的精氨酰胺之一，(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸-水合物(通常稱作argatroban)為例，作為用于上述目的的滴眼劑或內(nèi)視灌注液，它按1mg/ml或大于1mg/ml的濃度來(lái)使用。所述argatroban在水中的溶解度極小，在pH范圍為7.2-7.825℃時(shí)，其溶解度為約0.9mg/ml，優(yōu)選用于局部眼部位。因此，有必要改善其溶解性，并因而改善argatroban作為藥物的效用。雖然argatroban的水溶液可穩(wěn)定地保存在棕色瓶中，但提高其穩(wěn)定性會(huì)使argatroban作為藥物發(fā)揮更大的效用。
迄今已知精氨酰胺用包括加糖和醇(美國(guó)專利第5214052號(hào))的方法來(lái)溶解。
由于局部眼部位如角膜對(duì)刺激具有極強(qiáng)的敏感性，而糖和醇本身刺激眼睛且這些化合物的加量較大，因此這樣的加糖和醇的方法是不合需要的。因此實(shí)際上還沒有令人滿意的含精氨酰胺特別是argatroban的作為滴眼劑或內(nèi)視灌注液的水劑。
本發(fā)明的目的是提供含作為藥物的有效效用得到增強(qiáng)的含精氨酰胺的水劑，尤其是提供溶解性得到提高的精氨酰胺的水劑和穩(wěn)定性得到增強(qiáng)的精氨酰胺的水劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供增進(jìn)精氨酰胺作為水劑形式藥物的有效效用的方法，具體來(lái)講，是提供提高精氨酰胺的溶解性的方法和增強(qiáng)其穩(wěn)定性的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精或咖啡因甚至少量就能顯著提高精氨酰胺特別是argatroban在水中的溶解性；咖啡因甚至少量就能顯著增強(qiáng)精氨酰胺特別是argatroban在水中對(duì)光的穩(wěn)定性；以及含精氨酰胺并加有咖啡因和/或環(huán)糊精的水劑對(duì)眼睛刺激較小。
因此，本發(fā)明提供一種水劑，它包括至少一種選自結(jié)構(gòu)為下式的精氨酰胺(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并包括至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物。所述化學(xué)式如下 本發(fā)明也提供提高精氨酰胺在水中的溶解性的方法，它包括加入至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物。
此外，本發(fā)明提供使精氨酰胺在水中穩(wěn)定的方法，它包括加入咖啡因。
用于本發(fā)明的精氨酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽是與無(wú)機(jī)酸形成的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸形成的鹽如富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽和甲磺酸鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽；以及其它鹽類如銨鹽。優(yōu)選的精氨酰胺是argatroban。
本發(fā)明的水性組合物優(yōu)選用作滴眼劑或內(nèi)視灌注液。
在本發(fā)明中，通過(guò)加入至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物而使精氨酰胺在水中的溶解性得以提高。
在本發(fā)明中為增強(qiáng)精氨酰胺在水中的穩(wěn)定性而加入咖啡因。
本發(fā)明的水性組合物可通過(guò)將精氨酰胺和上述的化合物溶于水中來(lái)獲得。若用作滴眼劑，本發(fā)明水性組合物中精氨酰胺的濃度一般為約0.01-1(W/V)%，優(yōu)選約0.05-0.5(W/V)%。若用作內(nèi)視灌注液，本發(fā)明水性組合物中精氨酰胺的濃度一般為約0.0001-1(W/V)%，優(yōu)選約0.001-0.5(W/V)%。
用在本發(fā)明中的環(huán)糊精可以是α-化合物，β-化合物或γ-化合物，優(yōu)選β-化合物。
環(huán)糊精一般按0.01-20(W/V)%、優(yōu)選約0.05-10(W/V)%的濃度來(lái)添加，根據(jù)本發(fā)明中所用的環(huán)糊精的種類來(lái)變動(dòng)?？Х纫虬?.01-3.0(W/V)%、優(yōu)選約0.05-2.0(W/V)%的濃度來(lái)添加。當(dāng)按特定的量添加時(shí)，精氨酰胺的溶解性和穩(wěn)定性得到改善。
本發(fā)明的水性組合物可以含有下列可用于水劑、特別是可用于滴眼劑和內(nèi)視灌注液的各種添加劑。
適于用作緩沖劑的例子有磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑和氨基酸。
適于用作等滲調(diào)節(jié)劑的例子有糖類，如山梨酸、葡萄糖和甘露糖醇，多元醇類，如甘油和丙二醇，以及鹽類如氯化鈉。
適于用作防腐劑的例子有季銨鹽類，如氯芐烷銨和氯芐乙銨，對(duì)羥苯甲酸酯類，如對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸乙酯，芐醇，苯乙醇和山梨酸及其鹽，硫汞撒和氯代丁醇。
適于用作增稠劑的例子有羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽。
當(dāng)本發(fā)明水性組合物用作滴眼劑時(shí)，其pH一般為約3-9，優(yōu)選為約4-8；若用作內(nèi)視灌注液，其pH一般為約6-8.5，優(yōu)選為約7-8。
盡管生產(chǎn)本發(fā)明水劑的方法因該水劑的種類而有差異，但本身已知的方法可用于各液劑。
本發(fā)明將通過(guò)實(shí)施例和參考例的說(shuō)明進(jìn)一步詳述。
實(shí)施例1-溶解性試驗(yàn)
argatroban在水中的溶解性通過(guò)使用多種化合物來(lái)測(cè)定。
將過(guò)量的argatroban加至含濃度為1.0W/V%的一種化合物的磷酸鹽緩沖液(pH7.0)中，并將混合物于25℃振搖12小時(shí)。用HPLC測(cè)定溶于該溶液中的argatroban的量以測(cè)定溶解度。結(jié)果見表1。
表1化合物添加量(W/V%)溶解度(%)未加-0.0930α-環(huán)糊精1.00.1340β-環(huán)糊精1.00.2590γ-環(huán)糊精1.00.1324咖啡因1.00.2001如表1所示，α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和咖啡因均可使溶解度得到較大改善，尤其是β-環(huán)糊精和咖啡因，它們所獲得的argatroban的溶解度分別約為未加化合物的三倍和二倍。
下文中所要述及的參考實(shí)施例1清楚地表明，纖維蛋白的形成被濃度為0.1W/V%的argatroban抑制約50%，被濃度為0.2W/V%的argatroban完全抑制。
應(yīng)該懂得添加環(huán)糊精和/或咖啡因、特別是咖啡因和β-環(huán)糊精有助于得到argatroban的臨床有效濃度。
用家兔分別檢測(cè)由上述的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和咖啡因的溶液產(chǎn)生的眼睛刺激作用，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)特殊問(wèn)題，因而表明對(duì)眼組織無(wú)害。
基于上述試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用環(huán)糊精和/或咖啡因有助于顯著增強(qiáng)溶解度。
實(shí)施例2-穩(wěn)定性試驗(yàn)將含0.05W/V%或0.1W/V%argatroban和具有下表2所示的配方1-6的水溶液(pH7)灌入玻璃安瓿中并于暗中并于暗處保存或在每小時(shí)600000勒的光照射下保存。檢測(cè)各溶液的pH、外觀、不溶物和argatroban的殘留量。結(jié)果見表3。
表20.05W/V%argatroban配方1配方2配方3水溶液Argatroban0.05%0.05%0.05%咖啡因-0.25%0.5%磷酸二氫鈉0.1%0.1%0.1%0.1%argatroban配方4配方5配方6水溶液Argatroban0.1%0.1%0.1%咖啡因-0.5%1.0%磷酸二氫鈉0.1%0.1%0.1%注:%=W/V%表3argatroban水溶液(pH7)對(duì)光的穩(wěn)定性外觀pH殘留量(%)配方1(遮光)無(wú)色且清徹7.05100(光照)淡棕色且略混濁6.8332.1
配方2(遮光)無(wú)色且清徹7.04100(光照)淡棕色且略混濁6.9373.6配方3(遮光)無(wú)色且清徹7.08100(光照)淡棕色且略混濁7.0178.7配方4(遮光)無(wú)色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.8866.3配方5(遮光)無(wú)色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.9782.1配方6(遮光)無(wú)色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.9987.6如表3結(jié)果所示，咖啡因使argatroban對(duì)光的穩(wěn)定性得到改善。
參考實(shí)施例-Argatroban的濃度和前囊(anteriorsac)中纖維蛋白形成的抑制作用所用動(dòng)物18只重2Kg的著色家兔且經(jīng)肉眼觀察其眼睛未見異常所用藥物試驗(yàn)藥物(按實(shí)施例1的滴眼劑制備的濃度為0.1W/V%或0.2W/V%的argatroban的溶液)對(duì)照(生理鹽水)試驗(yàn)用氬激光器(AC-3500，Nidek)照射虹膜的四個(gè)部位使在前囊形成纖維蛋白。該照射按斑大小為100μm、時(shí)間0.2秒及輸出為1瓦來(lái)進(jìn)行。在照射結(jié)束直至照射后3小時(shí)，按照下述用狹縫燈隨時(shí)間肉眼觀察的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估前囊中的纖維蛋白。
在從激光照射前30分鐘至照射后30分鐘這段時(shí)間，每隔10分鐘給一只眼睛滴注50μl試驗(yàn)藥物argatroban，共給藥7次，另一只眼睛給生理鹽水。
狹縫燈觀察給用激光器照射的4個(gè)部位存在的纖維蛋白分級(jí)(0或1)。若纖維蛋白的量大，則該級(jí)加倍。瞳孔區(qū)中的纖維蛋白按0-4點(diǎn)五個(gè)等級(jí)區(qū)分，總點(diǎn)數(shù)是照射部位4點(diǎn)×2+瞳孔區(qū)4點(diǎn)=12點(diǎn)。
試驗(yàn)結(jié)果在激光照射后0.5小時(shí)，對(duì)照組中前囊中的纖維蛋白的量達(dá)到最大值，并且纖維蛋白在1小時(shí)內(nèi)隨時(shí)間消失。濃度為0.1W/V%的試驗(yàn)藥物顯著抑制每個(gè)測(cè)定點(diǎn)的纖維蛋白的形成。抑制百分?jǐn)?shù)為約50%。試驗(yàn)藥物在濃度為0.2W/V%時(shí)完全抑制纖維蛋白的形成。
制劑實(shí)施例1-滴眼劑按以下配方制備滴眼劑。
argatroban0.2g咖啡因0.5g吐溫-800.1g氯芐烷銨0.01g磷酸二氫鈉0.1g氯化鈉0.8g1N鹽酸1ml氫氧化鈉適量滅菌凈化水適量總計(jì)100ml(pH7)制劑實(shí)施例2-滴眼劑按以下配方制備滴眼劑。
Argatroban0.2gβ-環(huán)糊精1.0g硼酸1.8g四硼酸鈉0.5g氫氧化鈉適量滅菌凈化水適量總計(jì)100ml(pH7)制劑實(shí)施例3-內(nèi)視灌注液。
按以下配方制備內(nèi)視灌注液。
Argatroban0.15g葡萄糖0.15g咖啡因0.5g氯化鈉0.6g氯化鉀0.05g氯化鈣0.02g硫酸鎂0.03g碳酸氫鈉0.2g鹽酸適量滅菌凈化水適量總計(jì)100ml(pH7)按照本發(fā)明的水劑，通過(guò)使用至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物可以增強(qiáng)精氨酰胺在水中的溶解性，因此，其濃度可以增加至例如在內(nèi)視手術(shù)時(shí)能抑制纖維蛋白形成的濃度。此外，與精氨酰胺一同使用咖啡因能增強(qiáng)精氨酰胺對(duì)光的穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明可以增進(jìn)精氨酰胺作為藥物的有效效用。
權(quán)利要求
1.一種水劑，它包含至少一種精氨酰胺，所述精氨酰胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它并包含至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物。
2.權(quán)利要求1的水劑，它包含濃度為0.01-20W/V%的環(huán)糊精。
3.權(quán)利要求2的水劑，它包含濃度為0.05-10W/V%的環(huán)糊精。
4.權(quán)利要求1的水劑，它包含濃度為0.01-3.0W/V%的咖啡因。
5.權(quán)利要求4的水劑，它包含濃度為0.05-2.0W/V%的咖啡因。
6.權(quán)利要求1的水劑，其中，環(huán)糊精是β-化合物。
7.權(quán)利要求1的水劑，其pH為3-9。
8.權(quán)利要求1的水劑，其pH為6-8.5。
9.提高精氨酰胺溶解性的方法，它包括將至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物加至含至少一種精氨酰胺的水溶液中，所述精氨酰胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.穩(wěn)定精氨酰胺的方法，它包括將咖啡因加至含至少一種精氨酰胺的水溶液中，所述精氨酰胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的水劑，它是滴眼劑。
12.權(quán)利要求1的水劑，它是內(nèi)視灌注液。
全文摘要
含至少一種精氨酰胺和至少一種選自環(huán)糊精和咖啡因的化合物的水劑，所述精氨酰胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N
文檔編號(hào)A61K47/40GK1105857SQ9410404
公開日1995年8月2日 申請(qǐng)日期1994年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月22日
發(fā)明者池尻芳文, 澤嗣郎 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社, 三菱化學(xué)株式會(huì)社