專利名稱：三取代環(huán)烷烴衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的，具有藥學活性的三取代環(huán)烷烴衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，本發(fā)明還涉及上述環(huán)烷烴衍生物在治療疾病和制備適于治療疾病的藥物組合物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明一方面提供了新的通式(Ⅰ)所示的三取代環(huán)烷烴衍生物，它們的立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體以及它們的可能混合物，酸加成鹽和季銨衍生物， 其中R代表氫，C1-4烷基或羥基，R1代表C1-12烷基，R2和R3各自代表氫，C1-12烷基或C2-12鏈烯基，或者R2和R3與相鄰氮原子一同形成4至7元環(huán)，該環(huán)可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外氮原子上可帶有苯基，芐基或C1-4烷基取代基，
R4和R5各自代表氫，鹵素或C1-4烷氧基，或一同表示3，4-亞甲二氧基，n代表2至5的整數(shù)，A代表共價鍵或-CH2-基團。
本說明書中所用的術(shù)語“烷基”是指具有給定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基等等。術(shù)語“鏈烯基”是指含有給定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-己烯基等等。術(shù)語“烷氧基”是指含有1至4個碳原子的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等。術(shù)語“鹵素”包括所有四種鹵原子(氟，氯，溴和碘)?！?至7元環(huán)”是指芳香或部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個氮雜原子并可任意含有氧，硫或另外的氮原子(如哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，咪唑基等)，并且后一個雜原子可任意帶有苯基，芐基或C1-4-烷基取代基。在優(yōu)選的具有代表性的通式(Ⅰ)化合物中，R1代表C1-8烷基，R2和R3各自代表C1-4烷基或與相鄰氮原子一同形成可任意含有另外氮原子的5或6元環(huán)，其中后述另外的氮原子上可帶有芐基取代基，R4和R5各自代表氫，鹵素或甲氧基，n代表3或4且A和R如上所述。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為下列衍生物(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-戊基-1-(E)-[2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-1-(E)-[2-羥基-3-(N-吡咯烷基丙氧亞氨基)]-環(huán)庚烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷，(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-己基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-庚基-1-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)庚烷，(R，S)-6-(E)-(3，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，以及它們的立體和旋光異構(gòu)體，酸加成鹽和季銨衍生物。
某些氨基羥基丙氧基亞氨基衍生物是本專業(yè)已知的，但它們的化學結(jié)構(gòu)及藥學活性不同于本發(fā)明那些化合物。
式(Ⅵ)的芴衍生物“IPS-339” 和被稱作Falintolol的式(Ⅶ)甲基環(huán)丙基酮衍生物
顯示出β-腎上腺素能阻滯活性。
已公開的PCT專利申請No.8，402，908描述了具有β-腎上腺素能阻滯活性的喹諾酮基酮肟(carbostyrylketoxime)衍生物。這些化合物可用于治療青光眼。
比利時專利說明書886，471號描述了具有通式(Ⅷ)的苯并噻吩衍生物 其中Bt表示苯并噻吩基，B為含氮原子的堿性基團。
式(Ⅸ)Peraclopon
為降脂劑，且式(Ⅹ)Peradoxime具有降低血壓的作用。
美國專利說明書4，652，586號涉及通式(Ⅷ)化合物，其中Bt為芴基。此化合物能夠降低眼內(nèi)壓并顯示出選擇性β-兩種腎上腺素能拮抗作用。
公開的德國專利申請4，027，052號涉及主要具有抗心律失常特性的通式(Ⅺ)的二取代環(huán)烷烴衍生物。
其中R代表氫或苯甲?；?，而B為含氮原子的堿性基團。
歐洲專利說明書5，129號描述了新的具有式(Ⅻ)的取代苯并咪唑衍生物，
此化合物為第一例具有H+/K+-ATP-酶抑制活性的代表性化合物。
匈牙利專利說明書194，244號描述了能產(chǎn)生H+/K+-ATP-酶抑制作用的通式(ⅩⅢ)化合物。
其中n為0或1，R1，R2和R6各自代表氫，烷基或烷氧基并且R3，R4和R5各自代表鹵素，烷基或烷氧基。
本發(fā)明通式(Ⅰ)的三取代環(huán)烷烴衍生物的化學結(jié)構(gòu)本質(zhì)上不同于先有技術(shù)化合物的結(jié)構(gòu)并且其活性是令人驚奇的。
本發(fā)明的另一方面是提供了通式(Ⅰ)的三取代環(huán)烷烴衍生物，其立體和旋光異構(gòu)體和它們可能的混合物，及它們的酸加成鹽和季銨鹽的制備方法，該方法包括
a)將通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物， 其中R1，R4，R5和n的定義同前所述，且X代表氧或硫，與通式(Ⅲ)取代烷烴反應(yīng)， 其中D代表式H2N-O-基團，R6代表式-NR2R3基團，R和A的定義如前所述，或在堿性縮合劑存在下與其酸加成鹽反應(yīng);
或者b)為制備其中R代表氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，將通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物，其中R1，R4，R5和n的定義同上所述且X代表＝N-OH基團，與通式(Ⅲ)取代烷烴在堿性縮合劑存在下反應(yīng)，其中式(Ⅲ)中，D代表鹵素，R代表氫或C1-4烷基，R6代表式-NR2R3基團，且A的定義同上;或者c)為制備其中R代表羥基，A代表式-CH2-基團，R1，R2，R3，R4，R5和n的定義同上所述的通式(Ⅰ)化合物，使通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物，其中X代表式＝N-OH基團，R1，R4，R5和n的定義同上，與通式(Ⅲ)的鹵代化合物，其中D代表鹵素，A，R6和R一同代表式-CH2-O-基團，在堿性縮合劑存在下反應(yīng)，并將由此得到的式(Ⅴ)環(huán)氧化合物與通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)， 其中R1，R4，R5和n的定義同前所述， 其中R7代表氫，R2和R3的定義同前所述，或者d)為制備其中R為氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，可在堿性縮合劑存在下將其中R1，R4，R5和n如上所述且X為式＝N-OH的基團的通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物與其中D和R6均為鹵素而A和R如上所述的通式(Ⅲ)取代烷烴反應(yīng)，并將所得到的鹵代化合物與其中R2，R3和R7如上所述的通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)，并且如果可能及需要，將由此所得的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)換為其藥學上可接受的酸加成鹽或季銨衍生物，或?qū)⑼ㄊ?Ⅰ)堿從其鹽中游離出來和/或分離出立體和/或旋光異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明方法a)，其中X代表氧或硫的通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物與D為式H2N-O-基團的通式(Ⅲ)取代烷烴反應(yīng)或與其酸加成鹽反應(yīng)。對于后一種情況，反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進行。上述反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中或在這類溶劑的混合物中進行。為此可使用如脂族醇(如甲醇或乙醇)，吡啶或三乙胺。關(guān)于堿性縮合劑，優(yōu)先使用有機堿(如吡啶，哌啶或嗎啉)。如果所用溶劑為一有機堿，則溶劑本身也可作為縮合劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法b)，其中R代表氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物可通過使其中X代表式＝N-OH基團的通式(Ⅱ)化合物與其中R代表氫或C1-4烷基且D代表鹵素的通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)來制備，此反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進行。為此可使用堿金屬氨化物(優(yōu)選氨基鈉)，堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)，堿金屬，堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)或它們的混合物(如9∶1-1∶9的氫氧化鈉和氫氧化鉀的混合物)。
上述反應(yīng)在惰性溶劑中進行。為此可使用脂族或環(huán)狀醚(如二異丙醚，二丁醚，二噁烷，四氫呋喃)，芳烴(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜或它們可能的混合物作溶劑。
根據(jù)本發(fā)明方法c)，可制得其中R代表羥基的通式(Ⅰ)化合物。為此可將其中X代表式＝N-OH基團的通式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中式(Ⅲ)中D代表鹵素，且A，R6和R一同形成式-CH2-O-基團。此反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進行。然后將如此所得的通式(Ⅴ)環(huán)氧化合物與通式(Ⅳ)胺反應(yīng)。
上述通式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的反應(yīng)在惰性溶劑中進行或在相對惰性的溶劑中進行。至于惰性溶劑，可使用醇(優(yōu)選乙醇)，苯，甲苯，二甲苯或脂環(huán)醚。至于堿性縮合劑，可使用堿金屬氨化物(優(yōu)選氨基鈉)，或堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)。堿金屬也可用作縮合劑。如果使用堿金屬氫氧化物作為縮合劑，則水也可作為溶劑(在這種情況下水為一相對惰性的溶劑，隨著反應(yīng)時間增長和溫度的增高，水能與環(huán)氧化合物進行反應(yīng))。
上述通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的反應(yīng)也優(yōu)選在惰性溶劑中進行，如在醇(優(yōu)選乙醇)，乙腈，二噁烷，四氫呋喃等中進行，但當使用高沸點的胺時，反應(yīng)也可在不使用任何溶劑的條件下進行。在這種情況下，所用胺的過量部分作為溶劑。
反應(yīng)溫度可在一寬的范圍內(nèi)變化，它可以為室溫但反應(yīng)的最適宜速度是在反應(yīng)混合物的沸點下實現(xiàn)。
新的通式(Ⅰ)環(huán)烷烴衍生物可通過本來已知的方法轉(zhuǎn)化成其藥學上可接受的酸加成鹽或季銨衍生物。為制備藥學上可接受的酸加成鹽，可使用氫鹵酸，硫酸，磷酸，酒石酸，琥珀酸，乙酸，富馬酸，馬來酸，甲磺酸，丙酸等。為制備季銨化合物，可將通式(Ⅰ)化合物與適于季銨化的反應(yīng)物如與烷基鹵反應(yīng)。
本發(fā)明新的通式(Ⅰ)環(huán)烷烴衍生物根據(jù)取代基的性質(zhì)可能包含一個或兩個不對稱碳原子，因而它們也可以以旋光體形式制得。本發(fā)明包括所有通式(Ⅰ)化合物的外消旋體或旋光體。如果前體化合物或中間體以非對映體混合物的形式制得，它們可通過本專業(yè)已知的方法分離成外消旋或旋光異構(gòu)體，如通過分餾，結(jié)晶，色譜法或通過借助旋光酸如酒石酸，二苯甲酰基酒石酸或樟腦磺酸形成非對映體鹽的方法分離。
其中X為氧或硫的通式(Ⅱ)化合物是已知的并可按如J.Chem.Soc.1955，1126或J.Chem.Soc.77，624(1955)中所述方法制備。其中R代表羥基的通式(Ⅲ)化合物可按J.Pharm.Sci.58，138(1969)中描述的方法制得。其中D代表式H2N-O-基團的通式(Ⅲ)化合物可按J.Pharm.Sci.58，138(1969)中所述方法制得。
其中X代表式＝N-OH基團的通式(Ⅱ)化合物(此化合物可用作方法b)和c)的起始化合物)可按如Org.Synth.Coll.Col.Ⅱ，70中所述方法制備。其中D代表鹵素的通式(Ⅲ)化合物可按Helv.Chim.Acta 41，1072-1108(1958)或Beilstein 17，1/v20中所描述的方法制得。
通式(Ⅰ)化合物具有顯著的胃酸分泌抑制活性。它們也是強有效的胃H+K+-ATP-酶抑制劑。而且它們的毒性較低，因而通式(Ⅰ)化合物可用作制備藥物組合物的活性成分。
本發(fā)明新化合物的生物活性由下列試驗說明Ⅰ.毒性該試驗按Lichtfield和Wilcoxon的方法進行[Lichtfield，J.T.and Wilcoxon，F(xiàn).W.J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949)]采用重10至22gCFLP種白鼠，每劑量10只動物?？诜o用試驗化合物用量為20cm3/kg處理完之后，觀察動物14天。結(jié)果列在表Ⅰ中。
表Ⅰ對白鼠的毒性化合物(實施例號) LD50i.p. mg/kg p.o.
31 >300 >100044 100-300 >10009 大約300 60034 88 大約100035 100-300 >100040 100-300 >100041 100-300 >1000Ⅱ.胃潰瘍抑制作用試驗方法1.抑制豬胃的H+/K+-ATP-酶。試驗按Rabon和Sachs的方法進行[E.C.Rabon，W.B.I.and G.SachsPreparation of gastric H+/K+-ATP-ase.Methods in Enzymology，157，649-651(1988)]。所制得的酶的活性在存在和不存在K+離子的情況下測量。測出表示酶活性的磷釋出差異。
2.胃酸分泌試驗按Shay等人的方法用鼠進行[Shay，H.，Komarov，S.A.，F(xiàn)els，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.Gastroenterology 5，43-61(1945)]。在十二脂腸結(jié)扎后4小時通過滴定法測定釋放出的胃酸量。
3.按Robert的方法用鼠測定細胞保護作用[Robert，A.Cytoprotection by prostaglandins.Gastroenterology 77，761-767(1979)]。采用體重200至250g的鼠作為試驗動物。向鼠胃內(nèi)導入1cm3無水乙醇以引起胃壁侵蝕。測量上述損傷的長度和頻率(侵蝕長度和頻率)并與用載體處理的動物相比較而計算損傷形成的百分抑制率。
4.利用壁細胞測量14C-氨基嘌呤的積聚。胃粘膜細胞從鼠胃制得。斷頭處死Wistar鼠(130-160g)，迅速切除胃并用鹽水洗去胃內(nèi)物。然后將胃翻轉(zhuǎn)并充入鏈霉蛋白酶含量為2.5mg/ml的緩沖液。將這些胃囊在充有二氧化碳(carbogen-gassed)的培養(yǎng)基中于37℃培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)物利用磁力攪拌器于室溫輕微攪拌45分鐘以便分散僅從漿膜側(cè)脫落(digested)得到的翻轉(zhuǎn)胃的粘膜細胞。利用臺盼藍排斥試驗測定細胞的活力。根據(jù)它們的形態(tài)特征測定壁細胞的百分含量。
按上述方法制得的細胞可經(jīng)環(huán)狀A(yù)MP，組胺(在3-異丁基-1-甲基黃嘌呤存在下)或氨基甲酰膽堿誘導產(chǎn)生酸。這樣產(chǎn)生的酸可通過測量14C-氨基嘌呤的積聚來評估。未離解的弱堿可以滲透到細胞的含酸層(compartments)內(nèi)。在此酸性層內(nèi)，氨基嘌呤離解，而對于這種解離形式，膜是不可滲透的。因而，14C-氨基嘌呤在細胞外和細胞內(nèi)空間之間的分布是評估細胞酸性產(chǎn)物的間接定量指數(shù)[W.Schepp，J.Schmidtler，C.Tatge，V.Schusdziarra and M.ClassenAm.J.Physiol.259(Gastrointest.Liver Physiol.22)G 646-G 654(1990)]。
結(jié)果1.本發(fā)明化合物是有效的H+K+-ATP-酶(質(zhì)子泵)抑制劑，其IC50值處于5和＞30μm之間。本發(fā)明化合物能夠在較低濃度下抑制分離壁細胞誘導產(chǎn)生酸(抑制14C-氨基嘌呤積聚)。
表Ⅱ抑制局部純化的豬微粒體試樣的H+K+-ATP-酶化合物(實施例號) IC50(μm)31 >3044 109 >3034 535 1340 741 172.研究胃酸分泌抑制作用，本發(fā)明最有效化合物的ED50值為1.1和5.4mg/Kg(十二指腸內(nèi)給藥)。該結(jié)果表明本發(fā)明化合物是有效的體內(nèi)胃酸分泌抑制劑。
3.本發(fā)明化合物的細胞保護作用是十分顯著的，并且根據(jù)文獻(D.E.WilsonTherapeutic aspects of prostaglandins in the treatment of peptic ulcer disease.Dig.Dis.Sci.1986.31，42-46S)所述，此種作用是作為有效治療劑的有利特性。
表Ⅲ胃酸分泌抑制及細胞保護作用化合物胃酸分泌抑制,ED50乙醇侵蝕胃酸分泌(實施例號) mg/kg, p.o. ED50' 抑制和侵蝕p.o. 抑制的比率31 200 3.9 5044 50-200 1.6 >509 30-120 1.2 25-10034 102.7 1.4 73.435 <200 2.9 ≤7040 52.9 2.6 20甲氧磺唑 3.9 4.5 0.9甲氰咪胍 59.1 100-200 0.3-0.6哌吡二氮 7.9 18.6 0.4硫糖鋁 - 69.0 -根據(jù)上述試驗結(jié)果，可以證實本發(fā)明化合物僅具有較低的毒性，同時它們抑制胃酸分泌的劑量比毒性劑量(LD50)低5至30倍。根據(jù)乙醇侵蝕試驗中所得到的低ED50值，可以看出試驗化合物的細胞保護作用遠遠優(yōu)于它們的胃酸分泌活性。本發(fā)明化合物是活性稍微低于甲氧磺唑(omeprazole)或哌吡二氮 的胃酸分泌抑制劑。但考慮到對乙醇產(chǎn)生的胃壁侵蝕的抑制，本發(fā)明化合物優(yōu)于上述的兩種對照物。據(jù)此可以認為本發(fā)明新化合物的作用機理不同于具有抗?jié)兓钚缘纳鲜鲆阎幬锏淖饔脵C理。這種被胃酸分泌抑制/侵蝕抑制比率證明的差異是十分有利的，特別是對于治療胃壁損傷發(fā)生的同時伴隨有產(chǎn)酸減少的人類疾病十分有效(如由酒精中毒引起的胃病)。
總結(jié)上面所述可以確認本發(fā)明化合物能夠在較低濃度下抑制導致酸產(chǎn)生的酶。這些化合物也具有體內(nèi)活性并顯示出胃酸分泌抑制活性，其劑量大大低于急性毒性劑量。它們的細胞保護活性十分優(yōu)越。因此，已發(fā)現(xiàn)了質(zhì)子泵抑制物和細胞保護物，這些物質(zhì)a)具有與至今已知的具有類似活性的分子不同的化學結(jié)構(gòu)，因而它們的上述效應(yīng)是不可能根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)預(yù)料到的，b)在所用試驗條件下具有μm數(shù)量級的酶抑制活性，c)具有顯著的與質(zhì)子泵抑制活性無關(guān)的細胞保護作用。
本發(fā)明的再一方面是提供了藥物組合物，所述組合物包括至少一種作為活性成分的通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽和/或季銨衍生物以及與其混合的適宜惰性固體或液體藥物載體。
本發(fā)明的藥物組合物可按本專業(yè)已知的方法通過將活性成分與適宜的惰性固體或液體載體或稀釋劑混合并將混合物制成蓋倫制劑形式而得到。
就口服療法而言，通式(Ⅰ)化合物優(yōu)選以片劑或糖衣片形式使用。日服用劑量可以在一寬范圍內(nèi)變化，這依賴于多種因素，如活性成分的活性，病人的病癥及年齡，疾病的嚴重程度等。口服劑量通常為1至300mg/每天。需要強調(diào)的是上述劑量僅為參考劑量，具體服用劑量總是要由大夫決定。
就治療而言，通式(Ⅰ)化合物也可以溶液或懸浮液形式服用。式(Ⅰ)化合物可作為制備用于治療或減輕下述疾病的藥物組合物的活性成分，所述疾病為由胃酸過多引起的疾病(胃潰瘍或十二指腸潰瘍)，由消炎藥(糖皮質(zhì)激素，水楊酸衍生物)引起的胃粘膜疾病或由酒精中毒引起的胃病。
本發(fā)明的又一方面是提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或季銨衍生物在制備具有顯著的潰瘍抑制作用的藥物組合物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一方面是提供了潰瘍抑制和抗焦慮治療的方法，該方法包括對病人給用有效量通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步用下列非限制性實施例加以說明。
實施例1(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷將6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(21.53g;0.1mole)在30cm3二甲基甲酰胺和20cm3苯的混合物中借助氫化鈉(4.8g;0.1mole，50%油分散體)轉(zhuǎn)化為鹽，并將所得鹽與3-氯-N，N-二甲基丙胺(13.38g;0.11mole)在混合物的沸點下反應(yīng)。繼續(xù)沸騰至薄層層析(苯∶甲醇4∶1，Kieselgel 60 F254)檢測不出反應(yīng)混合物中有起始原料肟為止。
產(chǎn)量27.0g(89.7%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.116至118.5℃。
元素分析C23H32N2O5(416.51)計算值C%＝66.32 H%＝7.75 N%＝6.73實測值C%＝66.55 H%＝7.74 N%＝6.60。
UVλmax＝273nm(ε＝17469)。
實施例2(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按類似實施例1所述的方法進行反應(yīng)，但使用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量27.82g(88.60%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.162至167℃。
元素分析C24H34N2O5(430.53)計算值C%＝66.95 H%＝7.96 N%＝6.51實測值C%＝66.35 H%＝7.96 N%＝6.53。
UVλmax＝273nm(ε＝16663)。
實施例3(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-(3-嗎啉代-丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按類似實施例1所述的方法進行，但使用N-(3-氯丙基)嗎啉(18.00g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量31.23g(91.19%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.146至150℃。
元素分析C25H34N2O6(458.54)
計算值C%＝65.47 H%＝7.74 N%＝6.11實測值C%＝65.20 H%＝7.50 N%＝6.34。
UVλmax＝270nm(ε＝16019)。
實施例4(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-(2-吡咯烷基-乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按類似實施例1所述的方法進行制備，只是用N-(2-氯乙基)-吡咯烷(14.7g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量19.86g(63.56%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.140至146℃。
元素分析C24H32N2O5(428.52)計算值C%＝67.26 H%＝7.53 N%＝6.54實測值C%＝66.87 H%＝7.50 N%＝6.30UVλmax＝270nm(ε＝32776)。
實施例5(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-(2-哌啶基-乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按類似實施例1所述的方法進行制備，只是使用N-(2-氯乙基)哌啶(16.24g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量32.32g(99.01%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.170.5至175.5℃元素分析C25H34N2O5(442.54)計算值C%＝67.85 H%＝7.74 N%＝6.33實測值C%＝66.64 H%＝7.65 N%＝6.22UVλmax＝270nm(ε＝17753)。
實施例6(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-[2-六氫-1H-氮雜 基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按類似實施例1所述的方法進行制備，只是用N-(2-氯乙基)-六氫-1H-氮雜 (17.78g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量31.7g(93.11%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(2/1)M.p.144至150℃。
元素分析C24H34N2O3(426.55)計算值C%＝67.57 H%＝8.03 N%＝6.67實測值C%＝67.22 H%＝8.09 N%＝6.63。
UVλmax＝266nm(ε＝14757)。
實施例7(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷a)將6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(21.53g;0.1mole)在二甲基甲酰胺和苯的混合物中利用氫化鈉(4.8g;0.1mole，50%油分散體)轉(zhuǎn)化成鹽，并將所得鹽與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷(10.18g;0.11mole)在40℃和50℃間的溫度下反應(yīng)。繼續(xù)攪拌至反應(yīng)混合物中的原料肟未能被薄層層析(Kieselgel 60 F254，正己烷∶二噁烷＝4∶1)檢測到為止。反應(yīng)混合物每次用50cm3水洗滌三次并蒸去溶劑。
產(chǎn)量27.03g(99.61%)。
b)向按部分a)所述方法得到的產(chǎn)物(27.03g;0.099mole)和二甲胺鹽酸鹽(9.87g;0.12mole)在乙醇中的溶液內(nèi)滴加入三乙胺(12.14g;0.12mole)并將混合物緩慢加熱至沸點。繼續(xù)沸騰至用薄層層析(苯∶甲醇4∶1，Kieselgel 60 F254)檢測不到反應(yīng)混合物內(nèi)有原料肟為止。
產(chǎn)量18.36g(58.02%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(2/1)M.p.126至149℃。
元素分析C42H60N4O8(748.94)計算值C%＝67.35 H%＝8.08 N%＝7.48實測值C%＝67.31 H%＝8.10 N%＝7.40。
UVλmax＝279nm(ε＝31713).
實施例8(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-(2-嗎啉代乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按類似實施例1所述方法進行制備，只是用6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(23.32g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用4-(2-氯乙基)嗎啉(16.46g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量18.90g(54.54%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.139至145℃。
元素分析C24H31N2O6(462.51)計算值C%＝62.32 H%＝6.76 N%＝6.06 F%＝4.11實測值C%＝61.72 H%＝6.71 N%＝6.07 F%＝4.00。
UVλmax＝270nm(ε＝16751)。
實施例9(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例8所述方法進行制備，只是用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g;0.11mole)替代4-(2-氯乙基)-嗎啉。
產(chǎn)量32.59g(98.03%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.188℃。
元素分析C24H33FN2O5(448.52)計算值C%＝64.26 H%＝7.41 N%＝6.25 F%＝4.24實測值C%＝64.55 H%＝7.43 N%＝6.47 F%＝4.20。
UVλmax＝290nm(ε＝1611)。
實施例10(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-｛2-[雙-(1-甲基乙基)-氨基]-乙氧基亞氨基｝-環(huán)己酮用新制備的甲醇鈉(5.4g;0.1mole)將6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(24.95g;0.1mole)轉(zhuǎn)化為鹽，并將該鹽與N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(18.01g;0.11mole)在二甲基甲酰胺中反應(yīng)。接著按實施例1的方法進行反應(yīng)。
產(chǎn)量33.30g(88.45%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.133至138℃元素分析C26H37ClN2O5(493.04)計算值C%＝63.33 H%＝7.56 N%＝5.68 Cl%＝7.19實測值C%＝63.20 H%＝7.71 N%＝5.95 Cl%＝7.21.
UVλmax＝276nm(ε＝19782)。
實施例11(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷在二甲基甲酰胺和苯的混合物中利用氫化鈉(4.8g;0.1mole，50%油分散體)將6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(24.95g;0.1mole)轉(zhuǎn)化為鹽，并將所得鹽在60℃與1-溴-3-氯丙烷(15.74g;0.1mole)反應(yīng)，反應(yīng)至反應(yīng)混合物中再也檢測不到原料肟為止。然后將其冷卻，每次用50cm3水洗滌三次并真空蒸發(fā)。將由此所得的6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-(3-氯丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷(29.12g;89.52%)與N-甲基哌嗪(10.01g;0.1mole)在乙醇中于反應(yīng)混合物的沸點下反應(yīng)。
產(chǎn)量21.65g(55.52%)。M.p.88至91℃。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.221℃(decomp)。
元素分析C30H40ClN3O9(622.1)計算值C%＝57.92 H%＝6.48 N%＝6.75 Cl%＝5.70實測值C%＝58.16 H%＝6.30 N%＝6.84 Cl%＝5.63.
UVλmax＝270nm(ε＝19408)。
實施例12(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例10所述的方法進行制備，只是用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g;0.11mole)替代N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。
產(chǎn)量28.15g(80.68%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.184至188.5℃。
元素分析C24H33CIN2O5(464.977)計算值C%＝61.99 H%＝7.15 N%＝6.03 Cl%＝7.63
實測值C%＝60.52 H%＝7.01 N%＝5.93 Cl%＝7.54.
UVλmax＝267nm(ε＝19242)。
實施例13(R，S)-6-(E)-(4-溴苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-(3-嗎啉代丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按實施例1所述的方法進行制備，只是用6-(E)-(4-溴苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(29.42g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用4-(3-氯丙基)-嗎啉(18.00g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量41.12g(97.58%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.154-157.5℃元素分析C25H35BrN2O6(537.45)計算值C%＝55.87 H%＝6.19 N%＝5.21 Br%＝14.87實測值C%＝55.72 H%＝6.13 N%＝5.34 Br%＝14.83.
UVλmax＝274nm(ε＝19069)。
實施例14(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷將6-(E)-2-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(24.53g;0.1mole)在20cm3二甲亞砜存在下用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉和/或氫氧化鉀)的飽和(40%)水溶液轉(zhuǎn)換成鹽，并將所得鹽與2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.83g;0.11mole)在反應(yīng)混合物的沸點下反應(yīng)。接著按實施例1的方法處理。
產(chǎn)量26.86g(84.88%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.152-157℃。
元素分析C23H32N2O6(432.51)計算值C%＝63.87 H%＝7.46 N%＝6.48實測值C%＝63.87 H%＝7.55 N%＝6.57.
UVλmax＝261nm(ε＝12560)。
實施例15(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按實施例14所述的方法進行制備，只是使用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g;0.11mole)替代2-氯-N，N-二甲基乙胺。
產(chǎn)量24.51g(71.15%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.143.5-147.5℃元素分析C25H36N2O6(460.56)計算值C%＝65.19 H%＝7.88 N%＝6.08實測值C%＝65.10 H%＝7.62 N%＝6.18.
UVλmax＝265nm(ε＝12871)286nm(ε＝9930).
實施例16(R，S)-6-(E)-(2，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-｛3-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-2-甲基丙氧基亞氨基｝-環(huán)己烷按實施例1所述的方法制備，只是用6-(E)-(2，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(28.42g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用1-(苯甲基)-4-(3-氯-2-甲基丙基)哌嗪(29.35g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量20.56g(39.96%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.205至210℃。
元素分析C37H45CI2N3O9(746.66)計算值C%＝59.51 H%＝6.07 N%＝5.63 Cl%＝9.50實測值C%＝59.83 H%＝6.21 N%＝5.77 Cl%＝9.35.
UVλmax＝248nm(ε＝12161)。
實施例17(R，S)-6-(E)-(2-甲氧基-4-乙氧基苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-｛3-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-丙氧基亞氨基｝-環(huán)己烷按實施例1所述的方法制備，只是使用6-(E)-(2-甲氧基-4-乙氧基苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(28.94g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用1-(苯甲基)-4-(3-氯丙基)哌嗪(27.81g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量34.25g(67.73%)鹽酸鹽(1/2)M.p.193-199℃。
元素分析C31H45Cl2N3O3(578.60)計算值C%＝64.35 H%＝7.84 N%＝7.26 Cl%＝12.25實測值C%＝64.34 H%＝7.63 N%＝7.19 Cl%＝12.12.
UVλmax＝292nm(ε＝16837)。
實施例18(R，S)-6-(E)-苯亞甲基-2-乙基-1-(E)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例2所述方法制備，只是用甲苯替代苯以及用6-(E)-苯基亞甲基-2-乙基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(22.93g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟作起始原料。
產(chǎn)量22.43g(68.28%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.98-101℃。
元素分析C25H36N2O5(444.56)計算值C%＝67.54 H%＝8.16 N%＝6.30實測值C%＝67.58 H%＝8.04 N%＝6.30.
UVλmax＝268nm(ε＝15620)。
實施例19(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-乙基-(E)-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例18所述的方法進行制備，只是用1-(3-氯-2-甲基丙基)-4-甲基哌嗪(20.98g;0.11mole)替代3-氯-2-甲基丙基-N，N-二甲胺。
產(chǎn)量29.52g(76.95%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.195-200℃。
元素分析C32H45N3O9(615.7)計算值C%＝62.42 H%＝7.37 N%＝6.82實測值C%＝61.91 H%＝6.93 N%＝6.77UVλmax＝267nm(ε＝15277)。
實施例20(R，S)-6-(E)-(4-甲氧基苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)-｛2-[4-(苯甲基-1-哌嗪基]-乙氧基亞氨基｝-環(huán)己烷按實施例1所述方法進行制備，只是用甲苯替代苯以及用6-(E)-(4-甲氧苯基亞甲基)-2-丙基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(27.34g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟和用1-(苯甲基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(26.26g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量34.65g(72.85%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.188-192℃。
元素分析C38H49N3O10(707.79)計算值C%＝64.48 H%＝6.98 N%＝5.94實測值C%＝64.44 H%＝7.00 N%＝6.04。
UVλmax＝281nm(ε＝19640)。
實施例21(R，S)-6-(E)-(4-甲氧苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)-[2-(六亞甲基亞氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例20所述方法制備，只是用N-(2-氯乙基)-六氫-1H-氮雜 (17.78g;0.11mole)替代1-(苯甲基)-4-(2-氯乙基)-哌嗪。
產(chǎn)量33.73g(84.63%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.151-154℃。
元素分析C29H42N2O6(514.65)計算值C%＝67.68 H%＝8.23 N%＝5.44實測值C%＝67.22 H%＝8.40 N%＝5.44。
UVλmax＝281nm(ε＝20840)。
實施例22(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基-1-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷將6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基環(huán)己烷-1-酮(24.24g;0.1mole)和O-[3-(二甲基氨基)丙基]-羥胺(11.81g;0.1mole)的乙醇溶液在混合物的沸點下反應(yīng)，反應(yīng)至反應(yīng)混合物中的原料物不能被薄層層析(Kieselgel 60 F245，苯∶甲醇4∶1)檢測到為止。然后向混合物內(nèi)加入富馬酸(11.60g;0.1mole)并過濾析出的晶體。
產(chǎn)量26.55g(77.5%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.112.7至115℃。
元素分析C26H38N2O5(458.58)計算值C%＝68.09 H%＝8.35 N%＝6.11實測值C%＝68.10 H%＝8.13 N%＝5.88。
UVλmax＝270nm。
實施例23(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基-1-(E)-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例1所述方法進行制備，只是使用6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(25.32g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪(19.44g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量29.0g(56.45%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.182至197.2℃。
元素分析C33H43N3O9(629.76)
計算值C%＝62.96 H%＝7.47 N%＝6.67實測值C%＝63.60 H%＝7.61 N%＝6.78。
UVλmax＝268nm(ε＝16700).
實施例24(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基-1-(E)-｛2-[雙-(1-甲基乙基)-氨基]-乙氧基亞氨基｝-環(huán)己烷按實施例23所述方法制備，只是用N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(18.01g;0.11mole)替代1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪。
產(chǎn)量34.50g(89.70%)。
鹽酸鹽(1/1)M.p.127至132℃。
元素分析C25H41ClN2O(421.06)計算值C%＝71.31 H%＝9.82 N%＝6.65 Cl%＝8.42實測值C%＝71.22 H%＝9.97 N%＝6.59 Cl%＝8.26.
UVλmax＝273nm(ε＝16215).
實施例25(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基-1-(E)-[3-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例23所述的方法制備，只是用4-(苯甲基)-1-(3-氯丙基)-哌嗪(27.81g;0.11mole)替代1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪。
產(chǎn)量43.21g(91.22%)。
二鹽酸鹽(1/2)M.p.188至193℃。
元素分析C31H45ClN3O(546.64)計算值C%＝68.11 H%＝8.30 N%＝7.69 Cl%＝12.97實測值C%＝67.51 H%＝8.59 N%＝7.45 Cl%＝12.36。
UVλmax＝273nm(ε＝15830).
實施例26(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-丁基-1-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例23所述方法進行制備，只是用2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.83g;0.11mole)替代1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪。
產(chǎn)量15.71g(49.64%)。
鹽酸鹽(1/1)M.p.132至150℃。
元素分析C20H33ClN2O(352.94)計算值C%＝68.05 H%＝9.42 N%＝7.94 Cl%＝10.05實測值C%＝68.80 H%＝9.25 N%＝7.84 Cl%＝9.66.
UVλmax＝273nm(ε＝15180).
實施例27(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例1所述方法制備，只是用6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丁基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(29.19g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量29.43g(75.27%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.134至143℃。
元素分析C27H39ClN2O5(507.063)計算值C%＝63.95 H%＝7.75 N%＝5.53 Cl%＝6.99實測值C%＝64.55 H%＝7.84 N%＝5.38 Cl%＝7.03.
UVλmax＝272nm(ε＝19388)。
實施例28(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-(2-哌啶基-乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷。
按實施例27所述方法進行制備，只是用N-(2-氯乙基)-哌啶(16.24g;0.11mole)替代3-氯-2，N，N-三甲基丙胺。
產(chǎn)量25.36(62.93%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.160至165℃。
元素分析C28H39ClN2O5(519.07)計算值C%＝64.75 H%＝7.57 N%＝5.40 Cl%＝6.83實測值C%＝64.52 H%＝7.43 N%＝5.39 Cl%＝6.86.
UVλmax＝272nm(ε＝19980).
實施例29(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-(2-嗎啉基-乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷。
按實施例27所述進行制備，只是使用4-(2-氯乙基)-嗎啉(16.46g;0.11mole)替代3-氯-2，N，N-三甲基丙胺。
產(chǎn)量38.49g(95.04%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.145至148℃。
元素分析C27H37ClN2O5(521.05)計算值C%＝62.23 H%＝7.16 N%＝5.38 Cl%＝6.81實測值C%＝62.94 H%＝7.30 N%＝5.57 Cl%＝6.79.
UVλmax＝272nm(ε＝18944)。
實施例30(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-戊基-1-(E)-[2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例1所述方法進行制備，只是使用甲苯替代苯，用6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-戊基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(28.94g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用1-(苯甲基)-4-(2-氯乙基)-哌嗪(26.26g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量39.17g(79.67%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/2)M.p.189-193.5℃。
元素分析C39H50FN3O9(723.81)計算值C%＝64.71 H%＝6.96 N%＝5.81 F%＝2.63實測值C%＝65.26 H%＝7.18 N%＝5.88 F%＝2.50.
UVλmax＝268nm(ε＝16080)。
實施例31(R，S)-6-(E)-苯基亞甲基-2-己基-1-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例1所述進行制備，只是用甲苯替代苯以及用6-(E)-苯基亞甲基-2-己基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(28.54g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量27.3g(73.70%)。
鹽酸鹽(1/1)M.p.136至138℃。
元素分析C24H39ClN2O(407.03)計算值C%＝70.82 H%＝9.66 N%＝6.88 Cl%＝8.71實測值C%＝71.10 H%＝9.88 N%＝6.91 Cl%＝8.68.
UVλmax＝274nm(ε＝17789).
實施例32(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-己基-1-(E)-(2-吡咯烷基乙氧基亞氨基)-環(huán)己烷按實施例1所述進行制備，只是用甲苯替代苯，用6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-己基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(31.54g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟以及用1-(2-氯乙基)吡咯烷(14.70g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量29.49g(71.47%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.142.5-147℃。
元素分析C30H44N2O6(528.67)計算值C%＝68.15 H%＝8.39 N%＝5.30實測值C%＝67.95 H%＝8.51 N%＝5.47UVλmax＝263nm(ε＝12992).
實施例33(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-己基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例32所述進行制備，只是用2-氯-N，N-二乙基乙胺(14.92g;0.11mole)替代1-(2-氯乙基)吡咯烷。
產(chǎn)量18.98g(45.78%)。
鹽酸鹽(1/1)M.p.155.5-158.5℃。
元素分析C26H43ClN2O2(451.08)計算值C%＝69.23 H%＝9.61 N%＝6.21 Cl%＝7.86實測值C%＝69.62 H%＝9.33 N%＝6.42 Cl%＝7.84.
UVλmax＝263nm(ε＝12204)λmax＝294nm(ε＝8844).
實施例34(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-庚基-1-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例1所述進行制備，只是用6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-庚基環(huán)己烷-1-(E)-酮肟(31.74g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-(E)-酮肟以及用2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.83g;0.11mole)替代3-氯-N，N-二甲基丙胺。
產(chǎn)量31.3g(80.55%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.92-99℃。
元素分析C28H41FN2O5(504.63)計算值C%＝66.64 H%＝8.19 N%＝5.55 R%＝3.77實測值C%＝66.82 H%＝8.29 N%＝5.61 R%＝3.70.
UVλmax＝265nm(ε＝15593).
實施例35(R，S)-5-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-[2-(二乙氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)戊烷將5-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-環(huán)戊烷-1-酮-(E)-肟(27.24g;0.1mole)在二甲基甲酰胺和甲苯的1∶1混合物中用氨基鈉(3.9g;0.1mole，50%甲苯分散體)轉(zhuǎn)化成鹽，并將所得鹽與2-氯-N，N-二乙基乙胺(14.92g;0.11mole)在反應(yīng)混合物的沸點下反應(yīng)，接著按實施例1的方法處理。
產(chǎn)量30.96g(83.10%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.134-138℃。
元素分析C29H44N2O6(516.66)計算值C%＝67.42 H%＝8.58 N%＝5.42實測值C%＝67.75 H%＝8.68 N%＝5.57。
UVλmax＝298nm(ε＝15105)λmax＝319nm(ε＝15717).
實施例36(R，S)-5-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-｛2-[雙-(1-甲基乙基)氨基]-乙氧基亞氨基｝-環(huán)戊烷按實施例35所述方法進行制備，只是用N-(2-氯乙基)-N-(1-甲乙基)-2-丙胺(18.01g;0.11mole)替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
產(chǎn)量30.96g(83.11%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.134-138℃。
元素分析C29H44N2O6(516.66)計算值C%＝67.42 H%＝8.58 N%＝5.42實測值C%＝67.75 H%＝8.68 N%＝5.57。
UVλmax＝298nm(ε＝15105)λmax＝319nm(ε＝15717).
實施例37(R，S)-5-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丁基-1-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧基亞氨基]-環(huán)戊烷按實施例1所述方法制備，只是用甲苯替代苯，用5-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-環(huán)戊烷-1-酮-(E)-肟(27.78g;0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量27.33g(75.31%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.131-134℃。
元素分析C25H35ClN2O5(479.007)計算值C%＝62.68 H%＝7.37 N%＝5.85 Cl%＝7.40實測值C%＝62.32 H%＝7.40 N%＝5.96 Cl%＝7.45.
UVλmax＝305nm(ε＝32931).
實施例38(R，S)-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)庚烷在30cm3二甲基甲酰胺和200cm3苯的混合物中用氫化鈉(4.8g;0.1mole，50%油分散體)將7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丙基環(huán)庚烷-1-酮-(E)-肟(27.98g;0.1mole)轉(zhuǎn)化成鹽，并將所得鹽與2-氯-N，N-二乙基乙胺(14.92g;0.11mole)反應(yīng)。接著按實施例1所述方法進行。
產(chǎn)量32.26g(82.5%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.96-99℃。
元素分析C27H39ClN2O5(507.06)計算值C%＝63.95 H%＝7.75 N%＝5.53 Cl%＝6.99實測值C%＝63.3 H%＝7.91 N%＝5.53 Cl%＝6.83.
UVλmax＝240nm(ε＝18718).
實施例39(R，S)-6-(E)-(3，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例38所述方法制備，只是用6-(E)-(3，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(29.3g;0.1mole)替代7-(E)-(4-二氯苯基亞甲基)-2-丙基-2-(E)-肟。
產(chǎn)量30.4g(79.3%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.126-129℃。
元素分析C24H32Cl2N2O5(499.43)計算值C%＝57.71 H%＝6.46 N%＝5.61 Cl%＝14.2實測值C%＝57.13 H%＝6.30 N%＝5.73 Cl%＝14.3.
UVλmax＝274nm(ε＝10348).
實施例40(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-｛2-[雙-(1-甲基乙基)-氨基]-乙氧基亞氨基｝-環(huán)己烷按實施例24所述方法制備，只是用6-(E)-(4-氯苯基亞甲基]-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(23.57g，0.1mole)替代6-(E)-苯基亞甲基-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量29.3g(77.7%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.127-129℃。
元素分析C26H37ClN2O5(493.04)計算值C%＝63.33 H%＝7.57 N%＝5.68 Cl%＝7.19實測值C%＝63.27 H%＝7.68 N%＝5.71 Cl%＝7.06.
UVλmax＝272nm(ε＝19197).
實施例41(R，S)-6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基]-環(huán)己烷按實施例9所述方法制備，只是用6-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟(23.57g;0.1mole)替代6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基環(huán)己烷-1-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量22.16g(63.5%)。
(E)-2-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.186-189℃。
元素分析C24H33ClN2O5(464.98)計算值C%＝61.99 H%＝7.15 N%＝6.03 Cl%＝7.63實測值C%＝61.52 H%＝7.01 N%＝5.93 Cl%＝7.54.
UVλmax＝276nm(ε＝19242).
實施例42(R，S)-2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-1-(E)-[2-羥基-3-(N-吡咯烷基丙氧基亞氨基]-環(huán)庚烷a)按實施例7所述方法制備，只是用29.1g(0.1mole)2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-環(huán)庚烷-1-酮-(E)-肟作為肟原料。
產(chǎn)量34.3g(99.5%)b)向上述所得產(chǎn)物的溶液中加入14.22g(0.2mole)吡咯烷并將反應(yīng)混合物回流8小時。
產(chǎn)量32.85g(78%)。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)M.p.166-168.5℃。
元素分析C28H33ClN2O6(535.09)計算值C%＝62.85 H%＝7.35 N%＝5.24 Cl%＝6.62實測值C%＝62.51 H%＝7.45 N%＝5.19 Cl%＝6.66.
UVλmax＝261nm(ε＝19471).
實施例43包含25mg活性成分的片劑a)單片組分如下的片劑活性成分 25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 175.0mg硬脂酸鎂 3.0mg300.0mg
上述片劑按下述方法制備混合活性成分和玉米淀粉，然后用10-15%重量比的聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕潤并將混合物成粒，然后于40至50℃下干燥。干燥顆粒過篩研磨，與硬脂酸鎂混合并將混合物制片。
每片重量為300.0mg。
b)單片組分如下的片劑活性成分 25.0mg硬脂酸鎂 0.5mg三硬脂酸甘油酯 0.5mg滑石 1.0mg明膠 1.7mg微晶纖維素 6.0mg玉米淀粉 15.3mg乳糖 50.0mg100.0mg上述片劑可按下述方法制備混合活性成分，玉米淀粉，乳糖和微晶纖維素并用10%明膠溶液成粒，然后于40至50℃下干燥。干燥顆粒過篩研磨，與滑石，三硬脂酸甘油酯和硬脂酸鎂混合并將混合物制片。
每片重量為100.0mg。
實施例44包含250mg活性成分的片劑單片組成如下活性成分 250.0mg乳糖 270.0mg玉米淀粉 75.0mg硬脂酸鎂 5.0mg600.0mg將活性成分，乳糖及玉米淀粉濕潤并混合成粒，于40至50℃下干燥。干燥顆粒按上述方式過篩研磨，與硬脂酸鎂混合，然后成片。
單片重600.0mg。
實施例45包含25mg活性成分的糖衣片單片糖衣片的組成如下活性成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg滑石 18.0mg明膠 8.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg混合活性成分及玉米淀粉，用10%重量比的明膠水溶液濕潤，將此濕潤混合物成粒，然后將顆粒于40至50℃下干燥。干燥顆粒過篩研磨，與滑石和硬脂酸鎂均勻混合并將混合物壓制成重300.0mg的糖衣片心。
實施例46包含50.0mg活性成分的糖衣片單片糖衣片心的組成如下活性成分 50.0mg乳糖 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸鎂 1.0mg150.0mg按上述方式制粒。糖衣片心重150mg。
用本專業(yè)已知的方法將糖衣片心包上一層含糖和滑石的膜。將所得糖衣片用無毒食用色素著色以得到理想色彩并用蜂蠟打光。
實施例47包含5.0mg活性成分的明膠膠囊單粒明膠膠囊的組成如下活性成分 5.0mg玉米淀粉 40.0mgAerosil 3.0mg硬脂酸鎂 2.0mg50.0mg將上述各成分均化并注入到適宜體積的明膠膠囊內(nèi)。
實施例48包含25.0mg活性成分的明膠膠囊單粒明膠膠囊的組成如下活性成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg將上述各成分均化并注入到適宜體積的明膠膠囊內(nèi)。
實施例49包含50.0mg活性成分的明膠膠囊單粒明膠膠囊的組成如下活性成分 50.0mg乳糖 90.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg150.0mg將上述各成分均化并注入到適宜體積的明膠膠囊內(nèi)。
實施例50包含250.0mg活性成分的明膠膠囊單粒明膠膠囊的組成如下活性成分 250.0mg乳糖 148.0mg硬脂酸鎂 2.0mg400.0mg將上述各組分均化并注入到適宜體積的明膠膠囊內(nèi)。
實施例51包含25.0mg活性成分的注射液單安瓿注射液的組分如下活性成分 25.0mg氯化鈉 5.0mg溶在5cm3二次蒸餾水內(nèi)。
將活性成分和氯化鈉溶于必要量適于制備注射液的二次蒸餾水內(nèi)。過濾溶液，注入到安瓿內(nèi)并滅菌。
實施例52包含50.0mg活性成分的注射液單安瓿注射液的組分如下活性成分 50.0mg氯化鈉 10.0mg將活性成分和氯化鈉溶于必要量二次蒸餾水內(nèi)，然后在無菌條件下注到安瓿內(nèi)。
實施例53包含250mg活性成分的栓劑。
單粒栓劑的組成如下活性成分 250.0mg脂肪酸甘油酯 750.0mg將脂肪酸甘油酯熔融并與活性成分均化，然后注入塑模內(nèi)。單粒栓劑重1000.0mg且含有250.0mg活性成分。
實施例54包含5%重量比活性成分的滴劑滴劑溶液的組成如下活性成分 50.0mg山梨醇 340.0mg聚乙二醇 100.0mg檸檬酸 1.0mg檸檬酸鈉 3.0mg去離子水 505.0mg香精 1.0mg1000.0mg將山梨醇，活性成分，檸檬酸和檸檬酸鈉溶于聚乙二醇水溶液內(nèi)，待固體物溶解之后加入香精。將溶液過濾并注到配有滴量計(dropdispenser)的瓶內(nèi)。
權(quán)利要求
1.新的通式(Ⅰ)所示的三取代環(huán)烷烴衍生物，其立體和旋光異構(gòu)體和它們的可能混合物，酸加成鹽及其季銨衍生物 其中R代表氫，C1-4烷基或羥基，R1代表C1-12烷基R2和R3各自代表氫，可任意被羥基取代的C1-12烷基或C2-12鏈烯基，或者R2和R3與相鄰氮原子一同形成4至7元環(huán)，所述環(huán)可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外的氮原子還可帶有苯基，芐基或C1-4烷基取代基。R4和R5各自代表氫，鹵素或C1-4烷氧基，或一同表示3，4-亞甲二氧基，n代表2至5的整數(shù)，A代表價鍵或-CH2-基團。
2.通式(Ⅰ)化合物，其立體和旋光異構(gòu)體和它們的可能混合物，酸加成鹽及季銨衍生物，其中R1代表C1-8烷基，R2和R3各自代表C1-4烷基或與相鄰氮原子一同形成可任意含有另外氮原子的5或6元環(huán)，其中后述的另外氮原子可帶有芐基取代基，R4和R5各自代表氫，鹵素或甲氧基，n為3或4以及A和R的定義同上。
3.下列通式(Ⅰ)化合物，其立體和旋光異構(gòu)體及它們的可能混合物，酸加成鹽和季銨衍生物(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-戊基-1-(E)-[2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-1-(E)-[2-羥基-3-(N-吡咯烷基丙氧亞氨基)]-環(huán)庚烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基亞氨基)-環(huán)己烷，(R，S)-6-(E)-(2-甲氧苯基亞甲基)-2-己基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亞甲基)-2-庚基-1-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，(R，S)-7-(E)-(4-氯苯基亞甲基)-2-丙基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)庚烷，(R，S)-6-(E)-(3，4-二氯苯基亞甲基)-2-甲基-1-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己烷，
4.制備通式(Ⅰ)三取代環(huán)烷烴衍生物，其立體和旋光異構(gòu)體及它們的可能混合物，酸加成鹽和季銨衍生物的方法，其中通式(Ⅰ)中的R，R1，R2，R3，R4，R5，n和A的定義如上，該方法包括a)將通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物 其中R1，R4，R5和n的定義同上，X代表氧或硫，與通式(Ⅲ)的取代烷烴反應(yīng)，或在堿性縮合劑存在下與其酸加成鹽反應(yīng)， 其中D代表式H2N-O-基團，R6代表式-NR2R3基團，R和A的定義同上;或者b)為制備其中R代表氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，使通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物，其中R1，R4，R5的n的定義同上且X代表式＝N-OH基團，與通式(Ⅲ)的取代烷烴反應(yīng)或在堿性縮合劑存在下與其酸加成鹽反應(yīng)，其中式(Ⅲ)中的D代表鹵素，R代表氫或C1-4烷基，R6代表式-NR2R3基團且A的定義同上;或者c)為制備其中R代表羥基，A代表式-CH2-基團，R1，R2，R3，R4，R5和n的定義同上的通式(Ⅰ)化合物，使其中X代表式＝N-OH基團，R1，R4，R5和n的定義同上的通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物與通式(Ⅲ)鹵化物在堿性縮合劑存在下反應(yīng)，其中式(Ⅲ)中的D代表鹵素，A，R6和R一同表示式-CH2-O-基團，并將所得的通式(Ⅴ)環(huán)氧化合物與通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)， 其中R1，R4，R5和n的定義同上， 其中R7代表氫，R2和R3的定義同上;d)為制備其中R為氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，可在堿性縮合劑存在下將其中R1，R4，R5和n如上所述且X為式＝N-OH的基團的通式(Ⅱ)環(huán)烷烴衍生物與其中D和R6均為鹵素而A和R如上所述的通式(Ⅲ)取代烷烴反應(yīng)，并將所得到的鹵代化合物與其中R2，R3和R7如上所述的通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)，并且如果可能和需要，將如此所得的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的酸加成鹽或季銨衍生物，或者將通式(Ⅰ)堿從其鹽中游離出來和/或分離出立體和/或旋光異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4方案a)所述的方法，該方法包括使用有機堿作為堿性縮合劑，優(yōu)選吡啶，哌啶或嗎啉。
6.根據(jù)權(quán)利要求4方案a)或根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述反應(yīng)在惰性溶劑或這類溶劑的混合物中進行，優(yōu)選脂族醇，吡啶或三乙胺或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4方案b)或c)所述的方法，其中所用的堿縮合劑為堿金屬，堿金屬氨化物，堿金屬醇鹽，堿金屬氫化物，堿金屬氫氧化物或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4方案b)所述的方法，其中所述反應(yīng)是在惰性溶劑或這類溶劑的混合物中進行，優(yōu)選脂族或環(huán)狀醚，芳烴，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜或它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4方案c)所述的方法，其中通式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的反應(yīng)是在惰性或相對惰性的溶劑中進行，優(yōu)選在水，脂族醇，芳烴，脂族或環(huán)狀醚或它們的混合物中進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求4方案c)所述的方法，其中通式(Ⅳ)化合物的胺化反應(yīng)惰性溶劑中進行，優(yōu)選脂族醇，乙腈或環(huán)醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求4方案c)所述的方法，其中通式(Ⅳ)化合物的胺化反應(yīng)不使用任何溶劑，而在過量的所用胺中進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求4方案c)所述的方法，其中反應(yīng)在室溫和溶劑沸點之間的溫度下進行，優(yōu)選在溶劑的沸點下進行。
13.一種藥物組合物，包括至少一種作為活性成分的通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或季銨衍生物以及與其混合的適宜惰性固體或液體藥學載體。
14.制備權(quán)利要求13所述藥物組合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或季銨衍生物與適宜的惰性固體或液體載體混合。
15.通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或季銨衍生物用于制備具有顯著的潰瘍和胃酸分泌抑制作用的藥物組合物。
16.潰瘍和胃酸分泌抑制治療方法，該方法包括對患者給用有效量通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或季銨衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)新的藥用三取代環(huán)烷烴衍生物，其制備方法藥物組合物及其在治療疾病和制備藥劑時的用途，式中R，R
文檔編號A61K31/445GK1100715SQ9410392
公開日1995年3月29日 申請日期1994年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者J·巴諾格爾, G·布拉斯科, Z·布代, A·艾吉耶德, M·費克特, E·卡拉發(fā), T梅塞, K·賴特, G·西米格, K·施澤默雷迪, E·施澤特基斯策利 申請人:埃吉斯制藥公司