專利名稱：提高絕經(jīng)后婦女性欲的方法
由于醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步、隨著教育的普及，人類的生活質(zhì)量和壽命都得到了提高。因此作為一個整體來看全體居民的壽命更長了。就這一點而論，已經(jīng)存在但還不是大量存在的問題正在變得更多，并且已被人們所認識。
已經(jīng)存在但可能未給予足夠重視的這些問題之一是老年人的性欲。當(dāng)人變老時男女兩性的性欲無疑會減低，這一情況盡管支持有些人往往認為老年人沒有進行性活動的能力這一看法，但是老年人中間的性活動是不容忽視的。因此，與該活動有關(guān)的問題也不容忽視。
雖然在性能力和性活動方面男性自早年和中年有相對穩(wěn)定的減低，但是關(guān)于女人就不能令人信服地這樣認為。據(jù)報道，女性的性能力直至生命的后期仍無大的變化(Kinsey，A.C.等，SexualBehaviorintheHumanFemale，Saunders，PA.，p.353(1953))。尤其是在絕經(jīng)之后，婦女的性欲實質(zhì)上以相當(dāng)大的百分比減低(Lauritzen等，EstrogenTherapytheBenefitsandRisks，3rdInternationalWorkshoponEstrogenTherapyinGeneva，October20-21，1977，F(xiàn)rontiersofHormoneResearch，Vol.5，p.10(1978))。該看法被Pfeiffer.E.等，TerminusofSexualBehaviorinMiddleandOldAge，JournaloftheAmericanGeriatricSociety，p.2151-2158(1972)，和Pfeiffer等，SexualBehaviorinMiddleLife，AmericanJournalofPsychiatry，128，1262-1267(1972)所支持。在Pfeiffer研究中發(fā)現(xiàn)，在年齡為45-71歲的婦女中與同年齡的男性相比較，其性活動和性興趣減低更大，最引人注目的變化發(fā)生在50-60歲人中間，當(dāng)然，50-60歲通常是婦女經(jīng)歷絕經(jīng)或為絕經(jīng)后的時期。在66-71歲年齡組，50%的婦女說她們沒有或很少有性興趣，而相比較而言同年齡組男人的比例僅為10%。
雖然雌激素水平的降低和性欲的降低之間沒有直接的聯(lián)系，但據(jù)報道，在自然絕經(jīng)之后，以及外科手術(shù)絕經(jīng)之后肯定有的激素的改變可能促使部分婦女性欲減低。準確地說，對絕經(jīng)怎樣使性欲降低人們還不了解，可是看起來似乎是十分明顯的(Bancroft，HumanSexualityandItsProblems，2nded.，p.292-293(1989))。因此，發(fā)現(xiàn)可提高絕經(jīng)后婦女性欲的化合物將是有用的。
本發(fā)明提供了提高絕經(jīng)后婦女性欲的方法，該方法包括給需要治療的人給藥有效量的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和溶劑化物， 其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，這里Ar為任意取代的苯基;
R2系選自吡咯烷基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)的有選擇的一組2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩類化合物(苯并噻吩類)，即式Ⅰ化合物，可用于提高性欲。本發(fā)明提供的治療方法可按下法實施對需要治療的患者給藥可提高性欲的有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
術(shù)語“絕經(jīng)后的婦女”是指不僅包括已經(jīng)過絕經(jīng)的高齡婦女，而且也包括子宮已經(jīng)切除的婦女或由于某些其他原因抑制雌激素產(chǎn)生的婦女，如長期服用皮質(zhì)類固醇的婦女、患Cushions氏綜合征的婦女或性腺發(fā)育不全的婦女。
雷洛昔芬(本發(fā)明的一個化合物)為式Ⅰ化合物(其中R1和R3均為氫，R2為1-哌啶基)的鹽酸鹽，雷洛昔芬為核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬已顯示具有與雌激素受體結(jié)合的能力，因為雷洛昔芬具有阻斷雌激素激活子宮組織和雌激素依賴性乳腺癌的能力，因此原先認為它是這樣一種分子即其分子的功能和藥理學(xué)是抗雌激素的功能和藥理學(xué)。實際上雷洛昔芬確實在一些細胞中阻斷雌激素的作用，但是在其他各類細胞中雷洛昔芬激活與雌激素激活的基因相同的基因，并且顯示出相同的藥理作用(如骨質(zhì)疏松和血脂過多)。因此雷洛昔芬被稱作具有混合的激動劑-拮抗劑性質(zhì)的抗雌激素。與通過雌激素-雌激素受體復(fù)合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨特的特征目前被認為是通過雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物獨特地活化和/或抑制了各種基因功能。因此，雖然雷洛昔芬與雌激素利用相同的受體，但是由兩者基因調(diào)節(jié)所引起的藥理作用的結(jié)果不易被預(yù)測，并且各自是獨特的。
這里所用的術(shù)語“性欲”是指涉及性興趣和性沖動的人的心理的那些方面。另外，術(shù)語“性欲”是指涉及精神健康的有關(guān)的精神狀態(tài)，并且涉及下述特征如精神機敏性和活動度、創(chuàng)造力、積極性、社交心理和人與人之間關(guān)系的意識。性欲通常被認為是各種因素(其中遺傳學(xué)、解剖學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、心理學(xué)和生物化學(xué)因素都起重要的作用)復(fù)雜的交相感應(yīng)的結(jié)果。除了可歸因于生物化學(xué)機理的限度之外，本發(fā)明化合物實現(xiàn)上述作用的確切機理尚不清楚。
一般來說，本發(fā)明化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進行配制并且可壓制成片劑，或者也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或者通過肌內(nèi)注射或靜脈注射途徑給藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成緩釋劑型等。
可以按照已有的方法制備本發(fā)明方法中使用的化合物，如按美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述方法進行制備，所有這些文獻均收編在本發(fā)明中作為參考。一般來講，該方法從帶有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團的苯并[b]噻吩開始。起始化合物被保護、酰化和脫保護，生成式Ⅰ化合物。以上討論的美國專利提供了制備上述化合物的實施例。取代的苯基包括用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與多種有機和無機酸、堿生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)中的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。用于生成上述鹽的典型的無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以應(yīng)用由有機酸生成的鹽，有機酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽一般可通過使式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)制得。反應(yīng)物通常于互溶劑如乙醚或苯中進行化合。所述鹽一般在約1小時～10天內(nèi)從溶液中析出，并且可以經(jīng)過濾分離，或者按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族伯、仲、叔胺，脂肪族二胺和羥基烷基胺。尤其用于制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
與衍生它們的化合物相比較，所述藥學(xué)上適用的鹽一般具有提高溶解度的性質(zhì)，因此它們通常更適用于配制成液體或乳劑。
藥物制劑可以按本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，可將所述化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并可配制成片劑、膠囊劑、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖類、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;濕潤劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯;吸附載體如高嶺土和膨潤土;以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇類。
本發(fā)明化合物也可以配制成方便口服的酏劑或溶液劑，或者配制成適于非經(jīng)胃腸道(如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑)給藥的溶液劑。另外，本發(fā)明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構(gòu)成，以使它們僅僅或最好在腸道的特定部位并可能在一定時間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包袋和保護基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制得。
為提高性欲需應(yīng)用的本發(fā)明式Ⅰ化合物的具體劑量將取決于病癥的嚴重程度、給藥途徑以及有關(guān)的因素，這要由主治醫(yī)師決定。一般來講，每天接受的有效劑量為約0.1～約1000mg/天，更一般的是約50～約200mg/天。該劑量每天將對需治療的患者給藥一次至約三次，或更經(jīng)常地按需要給藥，以便有效地提高性欲。
以酸加成鹽的形式給藥式Ⅰ化合物通常是較好的，正如給藥帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物通常習(xí)慣的那樣。老年人(如絕經(jīng)后的婦女)通過口服途徑服用上述化合物也是有益的。為此，可利用下述口服劑型的藥物。
制劑在下述制劑中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流體(350厘沲)0-15將上述成分混合，通過美國45號篩并將其裝入硬明膠膠囊。
已經(jīng)制備的雷洛昔芬的具體膠囊劑的實例包括如下所述制劑制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑3:雷洛昔芬膠囊劑成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊劑成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊劑成分用量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150
可流動的淀粉粉末397聚硅氧烷流體(350厘沲)3.0按照所提供合理的改變，還可以將上述具體的制劑進行變化。
用下述成分制備片劑制劑6片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1～1000微晶纖維素0～650煅制二氧化硅0～650硬脂酸0～15將上述成分混合并壓制成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1～1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液)4
羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后再通過美國14號篩。得到的顆粒于50°～60℃干燥并通過美國18號篩。然后將預(yù)先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，在混合以后將其在壓片機上壓制成片劑。
每5ml劑量各含0.1-1000mg藥物的各個懸浮液可按下法制備制劑8懸浮液劑成分用量(mg/5ml)活性成分0.1～1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水加至5ml將所述藥物通過美國45號篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到調(diào)勻的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑稀釋，并于攪拌下加入。再加入足量的水至所需體積。
試驗方法測定法1應(yīng)用的動物是重250～300g的切除了卵巢或切除了卵巢/切除了腎上腺的Sprague-Dawley大白鼠(SpecificPathogenFree-Anticimex，Stockholm)。在交替光照(10小時黑暗)下將大白鼠飼養(yǎng)在保持在24℃溫度的房間內(nèi)。任意攝取食物和水(或鹽水)。將本發(fā)明化合物給予一組大白鼠，保持另一組作為對照組，按下法進行行為觀察使每只雌鼠與2只適應(yīng)籠養(yǎng)的、性方面有體驗的雄鼠放在一起達5分鐘，在該期間發(fā)生交配(mount)約20次。記錄以下的測定值1.引誘脊柱前凸反應(yīng)的雄鼠交配的比例-L/M;
2.以3分記分法測定脊柱前凸強度;
3.脊柱前凸持續(xù)時間(以秒計);
4.雌鼠接受的比例-交配數(shù)除以(拒絕交配企圖數(shù)+交配數(shù))，該比例是當(dāng)雄鼠企圖與雌鼠交配時雌鼠樂意接受雄鼠的一種量度。
與對照組相比，本發(fā)明化合物的活性可通過所述4項觀察中任何一項的正性效果來顯示。
測定法2選擇5-50名婦女進行臨床研究。這些婦女為絕經(jīng)后婦女，即她們在本研究開始之前已停止行經(jīng)6-12個月，她們的健康狀況良好，并且自述尤其在絕經(jīng)之后沒有性欲。由于這些癥狀有特異反應(yīng)性和主觀的特性，因此本研究設(shè)安慰劑對照組，即將這些婦女分成兩組，其中一組接受本發(fā)明活性藥劑，另一組接受安慰劑。試驗組的婦女每天口服40～200mg藥物。她們連續(xù)接受該治療3～12個月。精密記錄兩組婦女性欲的水平，在本研究結(jié)束時將這些結(jié)果進行比較。
本發(fā)明化合物的活性可用上述測定法中至少一種測定法中的正性效果來證明。
權(quán)利要求
1.適于提高絕經(jīng)后婦女性欲的藥用組合物，該組合物包含下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物作為活性成分， 其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，這里Ar為任意取代的苯基；R2系選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中該組合物適用于預(yù)防性給藥。
4.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述化合物為下式化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
提高絕經(jīng)后婦女性欲的方法，該方法包括對需要治療的婦女給藥有效量的下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號A61P13/02GK1107705SQ9411974
公開日1995年9月6日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者J·J·沙利士 申請人:伊萊利利公司