專利名稱：硝酸銀軟膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外科用藥，特別涉及含銀離子親水性軟膏及其配制方法。
用銀及其鹽類處理外科創(chuàng)面，古今中外均有記載。硝酸銀是銀鹽的一種，高濃度的硝酸銀例如硝酸銀棒具有腐蝕作用，早有人用于小面積的肉芽過度增生的創(chuàng)面；低濃度的硝酸銀例如0.5%水溶液具有抗菌收斂作用，用其治療大面積燒傷曾風行一時，大量的實驗和臨床實踐證明，使用0.5%硝酸銀溶液濕敷，的確可以防治燒傷創(chuàng)面敗血癥，達到提高治愈率降低死亡率和致殘率的目的。存在的問題是1、遇光變成黑色，妨礙創(chuàng)面觀察；2、滲透壓低，擾亂水和電解質(zhì)平衡；3、游離銀離子迅速與滲出液的蛋白結(jié)合，殺菌作用難以持久；4、不易穿透到深部組織；5、硝酸銀代謝偶爾引起正血紅蛋白癥。正因如此，硝酸銀水溶液便被磺胺嘧啶銀軟膏所代替。美國專利3761590(1975年)中國專利CN88101699A(1988年)就是這一類外用藥。它克服了硝酸銀水溶液存在的諸多問題，所以自1968年以來，該軟膏在燒傷外用藥中一直占有舉足輕重的地位。但是磺胺嘧啶銀也有一些缺點，例如1、局部或全身的過敏反應(yīng)時有發(fā)生；2、耐藥菌株日益增加；3、局部有刺激性，外敷時病人會感到灼熱和刺疼；4、有效濃度時對表皮細胞生長會產(chǎn)生抑制作用；5、磺胺嘧啶從創(chuàng)面吸收后，對腎功能有一定的負影響。所以近10年來，國內(nèi)外專家一直在努力尋找磺胺嘧啶銀的代用品。
本發(fā)明的目的在于通過劑型的改變和基質(zhì)的改進研制出一種能保持和發(fā)揚原硝酸銀水溶液和磺胺嘧啶銀軟膏的優(yōu)點，克服它們各自的缺點，研制出一種療效好、毒性低、使用方便、價格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
本發(fā)明的目的采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)經(jīng)過反復(fù)實驗，確定硝酸銀軟膏中主藥硝酸銀的含量為0.1～0.2%，同時選用5種常用的水溶性基質(zhì)加適量的二甲基硅油制成的軟膏，按細菌實驗篩選出如下適當配方并確定了生產(chǎn)工藝。
(一)硝酸銀軟膏配方(重量%)A.主藥硝酸銀0.1～0.2B.輔藥β-環(huán)糊精2.0羧甲基纖維素鈉3.8明膠2.0二甲基硅油3.0硝酸鉀0.005甘油15.00檸檬黃0.005C.水余量A+B+C=100重量%(二)工藝1、取明膠加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其溶化成膠漿；2、取甘油加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)；3、取羧甲基纖維素鈉二甲基硅油，加入甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻；4、取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解；
5、取硝酸銀、硝酸鉀加水5毫升，溶解后加入β-環(huán)糊精液中，再加入甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻；6、取檸檬黃加入余量水溶解后加入上述基質(zhì)中攪拌均勻；7、將均勻的軟膏置真空室中抽去氣泡；8、將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅菌；9、將軟膏抽樣化驗，定量灌裝、封口、貼標簽、裝箱入庫。
對本發(fā)明的硝酸銀軟膏進行了藥效學和毒理學試驗(一)主要藥效學試驗1、體外抑菌試驗硝酸銀軟膏對燒傷患者常見的感染細菌，均有較強的抑制作用，對綠膿桿菌的最低抑菌濃度(MIC)為16微克/毫升，對金葡萄球菌為31微克/毫升。
2、體內(nèi)抑菌試驗對家兔和大鼠燙傷感染治療試驗，空白組或?qū)φ战M與給藥組的焦痂下細菌計數(shù)的結(jié)果有明顯差異，證明本軟膏抑菌效果顯著。
(二)毒理學試驗1、急性毒性試驗完整皮膚的急性毒性試驗及壞損皮膚急性毒性試驗，均證明硝酸銀軟膏無急性毒性作用。
2、長期毒性試驗連續(xù)給藥45天，高劑量組為人用量的5倍，未見任何毒性反應(yīng)，認為本品安全無毒。
3、皮膚刺激試驗4只家兔，無論是給藥后當時觀察，還是24小時至一周后追訪，其施藥的局部均未見紅斑，水腫等現(xiàn)象。
4、皮膚過敏試驗根據(jù)每組動物出現(xiàn)皮膚發(fā)紅或水腫的動物數(shù)，除以受試動物總數(shù)，計算致敏率，各給藥組及空白基質(zhì)組致敏率均為零。
5、對人表皮細胞生長的影響觀察
用0.1%、0.5%硝酸銀軟膏及2%磺胺嘧啶組軟膏與空白組對比證明0.1%硝酸銀軟膏對表皮細胞生長沒有抑制作用。
三、有關(guān)硝酸銀軟膏質(zhì)量研究(一)理化常數(shù)硝酸銀軟膏為黃色或黃褐色水溶性軟膏，均勻、細膩、易于涂布、易于清洗、PH值6.5～6.8呈弱酸性，有適宜的HLB值和水值。
(二)硝酸銀含量測定采用碘離子選擇電極測定剩余碘離子濃度，從而間接測定銀離子濃度法。
(三)硝酸銀軟膏穩(wěn)定性實驗硝酸銀軟膏在采用避光和密封性能良好的聚丙烯塑料瓶中，包裝后進行試驗，在20±5℃穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，存放6個月后不變色。在40℃加速條件下，幾乎無分解，60℃條件下2個月后稍有分解，本品暫定有效期二年。
通過上述一系列的研究和近100例的初步臨床觀察說明，低濃度0.1-0.2%硝酸銀軟膏像0.5%硝酸銀水溶液和2%磺胺嘧啶銀一樣，具有廣譜的、很強的抗菌能力，吸收后對人體無毒，適用于治療大面積燒傷以及其它感染性外科疾病，與0.5%硝酸銀水溶液對比，它可以緩慢地釋放銀離子，不變黑色，作用時間長，不易引起水和電解質(zhì)紊亂，而且用藥濃度從0.5%減到0.1～0.2%，進一步減緩了局部和全身的毒副作用。該藥與磺胺嘧啶銀軟膏對比，也有明顯優(yōu)點，例如局部刺激性小，不會引起疼痛，不抑制表皮細胞生長，不易過敏，不易產(chǎn)生耐藥菌株，并且避免了磺胺嘧啶可能引起的腎功能損害，達到發(fā)揚原硝酸銀水溶液和磺胺嘧啶銀軟膏的優(yōu)點，克服它們各自存在的缺點，療效好，毒性低，使用方便，價格便宜，能防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染新藥的設(shè)計目的。
下面結(jié)合實施例和對比例進一步說明本發(fā)明。
實施例1稱取明膠2克，加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其熔化成膠漿，取甘油15克加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)，取羧甲基纖維素鈉3.8克，二甲基硅油3.0克加入到甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻，取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解備用，取硝酸銀0.1克，硝酸鉀0.005克，加水5毫升溶解后加入到β-環(huán)糊精液中，再加入到甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻，取檸檬黃0.005克加余量水溶解后加入以上述基質(zhì)中攪拌均勻，將均勻的軟膏置于真空室中抽去氣泡，即可灌裝，將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅毒，將軟膏抽樣化驗，定量灌裝，封口，貼標簽，裝箱入庫。
實施例2除了硝酸銀為0.2克(含量0.2%)之外，其余同實施例1。
實施例3除了硝酸銀為0.5克(含量0.5%)之外，其余同實施例1。
對比例1軟膏基質(zhì)除了不加硝酸銀，其它同實施例1。
對比例2采用市售燒燙寧軟膏，該軟膏中含有2%磺胺嘧啶銀。
下面進一步對比本發(fā)明的軟膏與2.0%磺胺嘧啶銀的效果化學分析表明，硝酸銀軟膏(0.1～0.5%)水溶性強，其有效成分銀離子離解度大，為550～650PPM。0.1%硝酸銀軟膏中的Ag+為597PPM，而2%磺胺嘧啶銀(AgSD)中的Ag+為270PPM(200～300PPM)，前者是后者的約2.21倍。
1、體外抑菌圈試驗表1.體外抑菌圈試驗結(jié)果(毫米) 從表1可見，0.1%硝酸銀軟膏抑菌明顯大于2%磺胺嘧啶銀軟膏(P＜0.05)。
2、體內(nèi)抑菌試驗取健康白色家兔，去毛，用98%熱水局部深度燙傷，以0.5毫升金黃色葡萄球菌(1×109/毫升)均勻涂布于創(chuàng)面，第四天取創(chuàng)面中部焦痂及其下組織檢查細菌數(shù)，列于表2。
表2.燙傷家兔焦痂下金黃色葡萄球菌數(shù)比較
從表2可見，用本發(fā)明的軟膏使細菌數(shù)明顯低于空白基質(zhì)，也低于2%磺受嘧啶銀軟膏。
3、對人表皮細胞生長的影響采用人表皮細胞培養(yǎng)及3H-TdR摻入法，觀察對人表皮細胞生長的影響，結(jié)果列于表3。
表3.表皮細胞計數(shù) 從表3可知，實施例的AgNO3軟膏對上皮細胞生長不抑制，而2%磺胺嘧啶銀使細胞非常明顯下降。
4、2%磺胺嘧啶銀布于病人燒傷創(chuàng)面有灼熱刺痛感，而使用0.1～0.2%硝酸銀對病人不僅無刺激而且還能緩和創(chuàng)面固有的疼痛。
5、0.1～0.2%硝酸銀避光保存在兩年內(nèi)基本不變色。
6、0.1～0.2%硝酸銀不引起全身毒性及過敏反應(yīng)，而磺胺嘧啶銀有全身毒性及過敏反應(yīng)。
綜上所述，本發(fā)明的軟膏它綜合了0.5%水溶性硝酸銀水溶液及2.0%磺胺嘧啶銀的優(yōu)點，克服了它們的缺點。是一種療效好，毒性低，使用方便，價格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
權(quán)利要求
1.一種硝酸銀軟膏，以硝酸銀為主藥，輔以二甲基硅油、β-環(huán)糊精、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油、硝酸鉀、檸檬黃、水，本發(fā)明的配方(重量%)為A.主藥硝酸銀0.1～0.2B.輔藥β-環(huán)糊精2.0羧甲基纖維素鈉3.8明膠2.0二甲基硅油3.0硝酸鉀0.005甘油15.00檸檬黃0.005C.水余量A+B+C=100重量%
2.一種制取權(quán)利要求1的軟膏的工藝為(1)取明膠加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其溶化成膠漿，(2)取甘油加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)，(3)取羧甲基纖維素鈉，二甲基硅油，加入甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻，(4)取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解，(5)取硝酸銀，硝酸鉀加水5毫升溶解后加入β-糊精液中，再加入甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻，(6)取檸橫黃加入余量水溶解后加入上述基質(zhì)中攪拌均勻，(7)將均勻的軟膏置真空室中抽去氣泡，(8)將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅菌，(9)將軟膏抽樣化驗，定量灌裝，封口，貼標簽，裝箱入庫。
全文摘要
一種硝酸銀軟膏屬含銀離子親水軟膏，該軟膏以0.1～0.2％硝酸銀為主藥，輔以15％甘油，3.0％二甲基硅油，2.0％明膠，3.8％羧甲基維生素鈉，2.0％β-環(huán)糊精，0.005％檸檬黃，0.005％硝酸鉀及余量水組成。該軟膏比市售含2.0％磺胺嘧啶軟膏具有無過敏反應(yīng)，無刺疼，不抑制表皮細胞生長，殺菌性能強等諸多優(yōu)點，是一種療效好，毒性低，使用方便，價格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
文檔編號A61K33/38GK1110557SQ9411984
公開日1995年10月25日 申請日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月14日
發(fā)明者趙瑩, 林勇 申請人:趙瑩