專利名稱：4-芳基-4-羥基-四氫吡喃類化合物和3-芳基-3-羥基-四氫呋喃類化合物作為5-脂氧合酶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醚衍生物，特別是作為5-脂氧合酶抑制劑(下文稱作5-LO)的醚衍生物。本發(fā)明還涉及制備所述醚衍生物的方法和含有這些醚衍生物的新藥物組合物。本發(fā)明還包括所述醚衍生物在治療各種疾病例如炎性疾病和/或變應(yīng)性疾病(其中涉及了5-LO催化的花生四烯酸的氧化作用的直接或間接產(chǎn)物)中的應(yīng)用和制備用于這些應(yīng)用的新的藥物。
如上所述，下文所述的醚衍生物是5-LO抑制劑，已知5-L0參與花生四烯酸的催化氧化作用，從而通過階式方法升高具有藥理學(xué)活性的白三烯如白三烯B4(LTB4)和肽基-類脂白三烯如白三烯C4(LTC4)和白三烯D4(LTD4)和各種代謝物。
G.W.Taylor和S.R.Clarke在Trends in PharmacologicalSciences，1986，7，100-103中總結(jié)了白三烯的生物合成關(guān)系和藥理學(xué)性質(zhì)。白三烯及其代謝物與多種疾病[例如各種炎癥和變應(yīng)性疾病如關(guān)節(jié)炎(特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(特別是腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚病(特別是牛皮癬、濕疹和皮炎)、眼科疾病(特別是變應(yīng)性結(jié)膜炎和眼色素層炎)以及呼吸系統(tǒng)疾病(特別是氣喘、支氣管炎和變應(yīng)性鼻炎)]的產(chǎn)生和發(fā)展有關(guān)，例如與心血管和腦血管疾病(如心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成、高血壓、血小板凝集、咽峽炎、中風(fēng)、再灌注損傷、血管損傷包括再狹窄和外周血管疾病)的產(chǎn)生和發(fā)展有關(guān)，例如與休克和損傷(如燒傷、毒血癥或外科手術(shù)后產(chǎn)生的)疾病的形成有關(guān)，例如與各種骨代謝疾病[如骨質(zhì)疏松(包括老年性骨質(zhì)疏松和后黃體期骨質(zhì)疏松)、佩吉特病、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、骨硬化、骨硬化病和牙周炎]有關(guān)，以及與伴隨有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝異常變化有關(guān)。另外，因白三烯能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞的功能，所以白三烯是炎性疾病的介體。通過環(huán)氧合酶對(duì)花生四烯酸的作用，花生四烯酸的其它藥理活性代謝物如前列腺素和thromboxanes升高。
在EP 0385662中公開了某些雜環(huán)衍生物對(duì)5-LO具有抑制活性。EP 0420511、0462812和0462813也涉及了對(duì)5-LO具有抑制活性的雜環(huán)衍生物。我們發(fā)現(xiàn)，某些結(jié)構(gòu)特征與上述申請(qǐng)中所公開的化合物類似、而其它特征(特別是醇基)不同于早期申請(qǐng)的一些醚衍生物是5-LO酶的有效抑制劑，因此也是白三烯生物合成的有效抑制劑。因此，這些化合物在例如單獨(dú)或者部分由一種或多種白三烯介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病、牛皮癬、氣喘、心血管與腦血管疾病、和/或炎性疾病和關(guān)節(jié)炎、和/或骨代謝疾病的治療方面是有價(jià)值的治療劑。
已發(fā)現(xiàn)，在EP 0462812中公開的某些化合物具有不希望的自誘導(dǎo)性質(zhì)，即由于動(dòng)物肝臟代謝該化合物，需要給溫血?jiǎng)游镏貜?fù)施用該化合物以增加其功效。結(jié)果是降低了在動(dòng)物血液中存在的重復(fù)施用的化合物的量，例如通過降低所達(dá)到的最大濃度(Cmax)或者，例如減少了動(dòng)物與該化合物的接觸(根據(jù)以血液中化合物的濃度對(duì)給藥后的時(shí)間繪制的曲線下面積(AUC)測(cè)量)?；衔?-甲氧基-4-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-2-基]四氫吡喃具有不希望的自誘導(dǎo)性質(zhì)。
已發(fā)現(xiàn)，EP 0462812中所公開的某些化合物是非晶態(tài)的，例如它們是油狀的或膠態(tài)的，或者它們以泡沫的形式分離。當(dāng)考慮到制備、純化、分析、加工和大量制備該化合物時(shí)，這些非晶形的化合物是不希望的?；衔?2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-4-[5-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-2-基]四氫吡喃具有不希望的粘稠油狀特性。
本發(fā)明一方面提供了式I的醚衍生物或其可藥用的鹽Q1-X-Ar-Q2I其中Q1是9-、10-或11-元雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，并且可以任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且Q1可以任意地帶有至多4個(gè)取代基，這些取代基選自鹵素、羥基、氰基、甲酰基、氧代、硫代、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯基、(3-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧基、氟-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-5C)鏈烷?；⒈交?、苯甲?；推S基，其中所述苯基、苯甲?；推S基取代基可以任意地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；X是氧、硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是亞苯基、吡啶二基、嘧啶二基、噻吩二基、呋喃二基、噻唑二基、噁唑二基、噻二唑二基或噁二唑二基，它們可以任意地帶有1或2個(gè)選自鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-(1-4C)烷氨基的取代基；并且Q2是選自式II和III的基團(tuán)- 其中R1是氫、(2-5C)鏈烷?；虮郊柞；?，并且其中所述苯甲?；梢匀我獾貛в?或2個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；R2是(1-4C)烷基；和R3是氫或(1-4C)烷基；或者R2與R3連結(jié)在一起形成亞甲基、1，2-亞乙烯基、亞乙基或三亞甲基。
本發(fā)明另一方面提供了式I的醚衍生物或其可藥用的鹽Q1-X-Ar-Q2I其中Q1是10-元雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，并且可以任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且Q1可以任意地帶有至多4個(gè)取代基，這些取代基選自鹵素、羥基、氰基、甲酰基、氧代、硫代、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氟-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-5C)鏈烷?；?、苯基、苯甲?；推S基，其中所述苯基、苯甲酰基和芐基取代基可以任意地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；X是氧、硫、亞磺?；蚧酋；籄r是亞苯基、吡啶二基、嘧啶二基、噻吩二基、呋喃二基、噻唑二基、噁唑二基、噻二唑二基或噁二唑二基，它們可以任意地帶有1或2個(gè)選自鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-(1-4C)烷氨基的取代基；并且Q2是選自式II和III的基團(tuán)- 其中R1是氫、(2-5C)鏈烷?；虮郊柞；?，并且其中所述苯甲?；梢匀我獾貛в?或2個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；R2是(1-4C)烷基；和R3是氫或(1-4C)烷基。
在本說明書中，一般性術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。但是對(duì)于單個(gè)的烷基如“丙基”則僅僅是特指直鏈丙基，對(duì)于單個(gè)的支鏈烷基如“異丙基”則僅僅是特指支鏈異丙基。類似的規(guī)定適用于其它的一般性術(shù)語。
應(yīng)該理解，在上述定義的某些式I化合物中可以存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且本文圖示的任何結(jié)構(gòu)式都僅僅表示了一種可能的互變異構(gòu)形式，本發(fā)明的定義中包括所有具有抑制5-LO性質(zhì)的式I化合物的任何互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于任何一種圖示結(jié)構(gòu)式中所用的互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)該理解，在上述定義中的某些式I化合物可以通過一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子以旋光活性形式或外消旋形式存在，本發(fā)明的定義中包括具有抑制5-LO性質(zhì)的任何旋光活性形式或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以通過本領(lǐng)域眾所周知的有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行，例如由旋光活性的原料合成或者拆分外消旋體。
上述一般性術(shù)語的合適基團(tuán)包括下面所列的那些。
當(dāng)Q1為含有一或兩個(gè)氮雜原子、并且任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的9元雙環(huán)雜環(huán)部分時(shí)，其合適的基團(tuán)是例如苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分或其氫化衍生物，例如吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并咪唑基、1H-吲唑基、2，3-二氫-1H-吲唑基、苯并噁唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、2，3-二氫苯并[d]異噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氫苯并噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基和2，3-二氫苯并[d]異噻唑基，或者例如吡啶稠合的雜環(huán)部分或其氫化衍生物，例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基和2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基。
當(dāng)Q1為含有一或兩個(gè)氮雜原子、并且任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的10元雙環(huán)雜環(huán)部分時(shí)，其合適的基團(tuán)是例如10元苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分，例如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-1，4-苯并噁嗪基或4H-1，4-苯并噻嗪基，或者其氫化衍生物，例如1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基或2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪基；或者例如10元吡啶稠合的雜環(huán)部分，例如1，7-二氮雜萘基、1，8-二氮雜萘基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基和4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基，或者其氫化衍生物。
當(dāng)Q1為含有一或兩個(gè)氮雜原子、并且任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的11元雙環(huán)雜環(huán)部分時(shí)，其合適的基團(tuán)是例如11元苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分例如1H-苯并[b]氮雜，或者其氫化衍生物如2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜。
雜環(huán)部分可以通過雙環(huán)雜環(huán)的兩個(gè)環(huán)上任何有效的位置連接，包括通過有效的氮原子連接。雜環(huán)部分在有效氮原子上可以帶有合適的取代基，例如(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯基、(3-4C)鏈炔基、氟-(1-4C)烷基、苯基、苯甲?；蚱S基取代基。
在Q1或Ar上、在Q1的苯基取代基上、在含有苯基的Q1的任何取代基上或者在R1(當(dāng)R1是苯甲?；鶗r(shí))上可以存在的合適的取代基包括，例如-鹵素氟、氯、溴和碘；(1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；(3-4C)鏈烯基烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基；(3-4C)鏈炔基2-丙炔基和2-丁炔基；(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；氟-(1-4C)烷基氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基；羥基-(1-4C)烷基羥甲基、2-羥乙基和3-羥丙基；(2-5C)鏈烷?；? 乙?；?、丙?；投□；?1-4C)烷氨基甲氨基、乙氨基和丙氨基；和二-(1-4C)烷氨基二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
當(dāng)Ar是亞苯基時(shí)，合適的Ar是例如1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。
當(dāng)Ar是吡啶二基、嘧啶二基、噻吩二基、呋喃二基、噻唑二基、噁唑二基、噻二唑二基或噁二唑二基時(shí)，合適的Ar是例如2，4-、2，5-或3，5-吡啶二基、4，6-嘧啶二基、2，4-或2，5-噻吩二基、2，4-或2，5-呋喃二基、2，4-或2，5-噻唑二基、2，4-或2，5-噁唑二基、2，5-噻二唑二基或2，5-噁二唑二基。
當(dāng)R1是(2-5C)鏈烷酰基時(shí)，合適的R1是例如乙?；?、丙?；蚨□；?。
當(dāng)R2或R3是(1-4C)烷基時(shí)，合適的R2或R3是例如甲基、乙基、丙基或異丙基。
取代基R3可以與形成基團(tuán)Q2的環(huán)的任何有效碳原子連接，包括與帶有取代基R2的碳原子連接。當(dāng)R2與R3連接在一起形成亞甲基、亞乙烯基、亞乙基或三亞甲基時(shí)，如果取代基R2位于形成基團(tuán)Q2的環(huán)的氧原子的α碳原子上，則取代基R3優(yōu)選位于另一個(gè)α碳原子上。
本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽是例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與例如無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。另外，合適的具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的可藥用鹽是堿金屬鹽如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽、銨鹽或者與能夠提供生理可接受陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
本發(fā)明的具體化合物包括例如式I的醚衍生物或其可藥用的鹽，其中-(a)Q1是含有一或兩個(gè)氮雜原子、并且任選地含有另一個(gè)選自氧和硫的雜原子的10元苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可以任選地帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基以及最多2個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自除氧代或硫代之外的上述對(duì)Q1所定義的任何取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(b)Q1是喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基或2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基，它可以任選地帶有1個(gè)氧代或硫代取代基以及最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙?；?、丙?；?、苯基、苯甲酰基和芐基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(c)Q1是2-氧代-1，2-二氫喹啉基、2-硫代-1，2-二氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉基或3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基，它可以任意地帶有最多3個(gè)取代基，這些取代基選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙酰基、丙?；⒈交?、苯甲酰基和芐基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(d)Q1是2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基，它可以任意地帶有最多3個(gè)取代基，這些取代基選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(e)Q1是2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基或2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基，它在1-位帶有1個(gè)選自甲基、乙基、丙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(f)Q1是含有一或兩個(gè)氮雜原子、并且任選地含有另一個(gè)選自氧和硫的雜原子的9元苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可以任選地帶有1個(gè)氧代或硫代取代基以及最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自除氧代或硫代之外的上述對(duì)Q1所定義的任何取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(g)Q1是吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并咪唑基、苯并噁唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基或2，3-二氫苯并噻唑基，它可以任選地帶有1個(gè)氧代或硫代取代基以及最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙?；?、丙?；?、苯基、苯甲?；推S基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(h)Q1是2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑基或2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑基，它可以任選地帶有最多3個(gè)取代基，這些取代基選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙?；?、丙?；⒈交?、苯甲?；推S基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(i)Q1是2-氧代二氫吲哚-5-基或2-氧代二氫吲哚-6-基，它在1-位帶有1個(gè)選自甲基、乙基、丙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(j)Q1是含有一或兩個(gè)氮雜原子的11元苯環(huán)稠合的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可以任選地帶有1個(gè)氧代或硫代取代基以及最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自除氧代或硫代之外的上述對(duì)Q1所定義的任何取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(k)Q1是1H-苯并[b]氮雜或2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜，它可以任選地帶有1個(gè)氧代或硫代取代基以及最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙?；?、丙?；?、苯基、苯甲?；推S基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(1)Q1是2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜，它可以任選地帶有最多3個(gè)其它的取代基，這些其它的取代基選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、乙?；?、丙?；⒈交?、苯甲酰基和芐基，并且其中每個(gè)苯基、苯甲?；蚱S基取代基可以任意地帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(m)Q1是2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基，它在1-位帶有1個(gè)選自甲基、乙基、丙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；并且X、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(n)X是硫、亞磺?；蚧酋；?；并且Q1、Ar和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(o)Ar是亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)選自鹵素、三氟甲基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，Ar是吡啶二基或嘧啶二基，它可以任意地帶有一個(gè)選自鹵素、三氟甲基和氨基的取代基，或者Ar是噻吩二基或噻唑二基；并且Q1、X和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(p)Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基；并且Q1、X和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(q)Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)位于2-位)或2，5-噻吩二基；并且Q1、X和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(r)Ar是2，4-噻唑二基(X基團(tuán)位于2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)位于2-位)；并且Q1、X和Q2的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(s)Q2是選自式IV和V的基團(tuán)- 其中R2是甲基、乙基或丙基；并且Q1、X和Ar的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義；(t)Q2是式IV基團(tuán)，其中R2是甲基、乙基或丙基；并且Q1、X和Ar的含義同前或者同有關(guān)本發(fā)明具體化合物的本節(jié)中的含義。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代-1，2-二氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基或3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基，它可以任意地帶有1、2或3個(gè)選自甲基和乙基的取代基；X是硫、亞磺酰基或磺?；?；Ar是1，3-亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)氟取代基，或者Ar是3，5-吡啶二基、2-氨基-4，6-嘧啶二基、2，4-或2，5-噻吩二基或者2，4-或2，5-噻唑二基；并且Q2是選自式IV和V基團(tuán)，其中R2是甲基或乙基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代-二氫吲哚基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基或2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜基，它可以任意地帶有1、2或3個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；X是硫、亞磺酰基或磺?；籄r是1，3-亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)氟取代基，或者Ar是2，4-或2，5-噻吩二基或者2，4-或2，5-噻唑二基；并且Q2是式II的基團(tuán)，其中R1是氫；R2是甲基或乙基；和R3是氫或甲基；或者R2和R3連接在一起形成亞乙基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代二氫吲哚基，它可以任意地帶有1、2或3個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)氟取代基，或者Ar是2，4-或2，5-噻吩二基或者2，4-或2，5-噻唑二基；并且Q2是式II的基團(tuán)，其中R1是氫；R2是甲基或乙基；和R3是氫或甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基或2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基，它在1-位帶有一個(gè)選自甲基、乙基和丙基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基，或者Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基、2，4-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代二氫吲哚-5-基、2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基，它在1-位帶有一個(gè)選自甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基，并且它還任意地帶有另一個(gè)選自氟、氯和甲基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基，或者Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基、2，4-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基；X是硫、亞磺?；蚧酋；籄r是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基，或者Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基、2，4-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是2，4-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、1-烯丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-(2-丙炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基；X是硫、亞磺酰基或磺?；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、1-烯丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-(2-丙炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基；X是硫、亞磺酰基或磺?；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列式I化合物或其可藥用的鹽-(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃或(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃。
其它特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列式I化合物或其可藥用的鹽-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基[四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻唑-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]4-羥基-2-甲基四氫吡喃或(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃。
其它特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列式I化合物或其可藥用的鹽-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基[四氫吡喃，4-[2-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃或(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃。
其它特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列式I化合物或其可藥用的鹽-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃或(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)苯基]四氫吡喃。
在本發(fā)明的另一方面，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物不存在基本程度的不希望的自誘導(dǎo)性質(zhì)。這對(duì)于例如實(shí)施例3、9和28中所公開的那些化合物是確定的。這些化合物在各種白三烯依賴性疾病如溫血?jiǎng)游锏难仔约膊『?或變應(yīng)性疾病的治療方面特別有價(jià)值，因?yàn)樗鼈儾痪哂挟a(chǎn)生自誘導(dǎo)作用的缺點(diǎn)。因此，例如，如果試驗(yàn)化合物顯示出具有明顯程度的自誘導(dǎo)作用，則對(duì)藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)的評(píng)估更為復(fù)雜。另外，自誘導(dǎo)作用預(yù)示了一般性的酶誘導(dǎo)作用，這對(duì)于測(cè)定任何聯(lián)合施用藥物的代謝速度的增加具有不利的影響。
在本發(fā)明的另一方面，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物是晶形的。本發(fā)明的結(jié)晶化合物是在下文的實(shí)施例中給出了熔點(diǎn)的那些，例如實(shí)施例27和28的化合物。因此，當(dāng)需要大規(guī)模制備時(shí)，這些化合物是有價(jià)值的。如果它形成結(jié)晶，則易于純化、分析和加工。已知，例如從非結(jié)晶的油狀物質(zhì)中除去殘留的溶劑是成問題的。另外，制備含有結(jié)晶物質(zhì)的藥物組合物是常規(guī)方法。該組合物可以是例如適于口服的形式，如片劑或膠囊劑；或者是例如適于吸入法給藥的形式，如細(xì)磨的粉末或微晶形式。如果這些物質(zhì)是油狀的，那么如此配制這些物質(zhì)是不可行的。
包括式I的醚衍生物或其可藥用鹽的本發(fā)明化合物可以通過任何已知可用于制備結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的方法進(jìn)行制備。這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征，并通過下列典型的實(shí)例進(jìn)行說明，例如其中除非另外指明，Q1、X、Ar和Q2的含義如前所定義，條件是當(dāng)Q1、Ar和Q2中存在氨基、烷氨基或羥基時(shí)，這些基團(tuán)可以任意地被常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)，當(dāng)需要時(shí)，這些保護(hù)基可以通過常規(guī)方法除去。(a)通常在合適的堿存在下，將式Q1-X-H化合物與式Z-Ar-Q2化合物偶合，其中Z是可置換的基團(tuán)。
合適的可置換基團(tuán)Z是例如鹵素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
用于偶合反應(yīng)的合適的堿是例如，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、(1-4C)醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或者有機(jī)金屬堿如(1-4C)烷基鋰，例如正丁基鋰。偶合反應(yīng)通常在合適的惰性溶劑或稀釋劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中，在例如10-150℃、通常在100℃或接近100℃的溫度下進(jìn)行。
通常該反應(yīng)可以在合適的催化劑例如金屬催化劑(例如鈀(0)或銅(I)如四(三苯膦)鈀、氯化亞銅或溴化亞銅)存在下進(jìn)行。
氨基或烷氨基的合適的保護(hù)基是例如酰基，如(2-4C)鏈烷酰基(特別是乙?；?、(1-4C)烷氧羰基(特別是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳甲氧羰基(特別是芐氧羰基)或芳?；?特別是苯甲酰基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需要根據(jù)所選擇的保護(hù)基而變化。因此，例如?；珂溚轷；蛲檠豸驶蚍减；梢酝ㄟ^例如用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去?；蛘呖梢酝ㄟ^例如用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸進(jìn)行處理，除去?；缡宥⊙豸驶?，以及例如通過在催化劑如披鈀碳上進(jìn)行氫化，可以除去芳甲氧羰基如芐氧羰基。
合適的羥基保護(hù)基是例如?；?2-4C)鏈烷酰基(特別是乙?；?、芳酰基(特別是苯甲?；?、芳甲基(特別是芐基)、三-(1-4C)烷基甲硅烷基(特別是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)或芳基二(1-4C)烷基甲硅烷基(特別是二甲基苯基甲硅烷基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需要根據(jù)所選擇的保護(hù)基而變化。因此，例如?；珂溚轷；蚍减；梢酝ㄟ^例如用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去?；蛘呖梢岳缭诖呋瘎┤缗Z碳上進(jìn)行氫化，除去芳甲基如芐基。或者可以通過例如用合適的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸進(jìn)行處理，或者用堿金屬氟化物或氟化銨如氟化鈉、或者優(yōu)選用氟化四丁基銨進(jìn)行處理，除去三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基。
式Q1-X-H與式Z-Ar-Q2的原料可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法得到。原料的制備描述于所附的非限制性實(shí)施例中?；蛘呖梢园凑张c有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所述的類似方法得到所需的原料。EP 0385662、0420551、04 62812和0462813的公開內(nèi)容具體涉及到合適原料的制備。(b)通常在如上定義的合適的堿存在下，將式Q1-Z化合物(其中Z是如上定義的可置換的基團(tuán))與式H-X-Ar-Q2化合物偶合。
偶合反應(yīng)通常在如上定義的合適的惰性溶劑中，在例如10-150℃、通常在100℃或接近100℃的溫度下進(jìn)行。通常該反應(yīng)可以在如上定義的合適的催化劑存在下進(jìn)行。
式Q1-Z與式H-X-Ar-Q2的原料可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法得到。原料的制備描述于所附的非限制性實(shí)施例中?；蛘呖梢园凑张c有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所述的類似方法得到所需的原料。EP 0385662、0420551、0462812和0462813的公開內(nèi)容具體涉及到合適原料的制備。(c)將式Q1-X-Z化合物(其中Z是如上定義的可置換基團(tuán)，或者當(dāng)X是硫代基團(tuán)時(shí)，Z可以是式Q1-X-基團(tuán))與式M-Ar-Q2的有機(jī)金屬試劑偶合，其中M是堿金屬或堿土金屬如鋰或鈣，或者M(jìn)表示常規(guī)格利雅試劑的鹵化鎂部分。
偶合反應(yīng)通常在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑中，在例如-80至+50℃、通常在-80℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
式Q1-X-Z與式M-Ar-Q2的原料可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法制備。原料的制備描述于所附的非限制性實(shí)施例中?；蛘呖梢园凑张c有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所述的類似方法得到所需的原料。上述歐洲專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容具體涉及到合適原料的制備。(d)為了制備其中X是亞磺?；蚧酋；氖絀化合物，將其中X是硫的式I化合物氧化。
合適的氧化劑是例如將硫氧化成亞磺?；?或磺?；I(lǐng)域中任何已知的試劑，例如過氧化氫、過酸(如3-氯過苯甲酸或過乙酸)、堿金屬過硫酸鹽(如過一硫酸鉀)、三氧化鉻或在鉑存在下的氧氣。氧化通常盡可能在中等條件下、在所需的化學(xué)計(jì)量量的氧化劑存在下進(jìn)行，以降低氧化過程中的危險(xiǎn)和對(duì)其它官能基的損傷。通常該反應(yīng)在合適的溶劑或稀釋劑(如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚)中，在例如接近室溫、即15-35℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)需要帶有亞磺酰基的化合物時(shí)，也可以使用通常在極性溶劑如乙酸或乙醇中的較溫和的氧化劑，例如偏高碘酸鈉或偏高碘酸鉀。顯然，當(dāng)需要含有磺?；氖絀化合物時(shí)，可以通過氧化相應(yīng)的亞磺?；衔锖拖鄳?yīng)的硫代化合物得到。(e)為了制備其中Q2中的R1是(2-5C)鏈烷?；虮郊柞；氖絀化合物，將其中Q2中的R1是氫的式I化合物酰化。
合適的?；瘎┦抢鐚⒋减；甚ヮI(lǐng)域中任何已知的試劑，例如酰鹵(如在上述合適的堿存在下的(2-5C)鏈烷酰氯或鏈烷酰溴或者苯甲酰氯或苯甲酰溴)，鏈烷酸酐例如(2-5C)鏈烷酸酐，或者鏈烷酸的混合酸酐，例如在合適的堿存在下、通過鏈烷酸與(1-4C)烷氧羰基鹵(如(1-4C)烷氧羰基氯)反應(yīng)形成的混合酸酐。通常該反應(yīng)在合適的溶劑或稀釋劑(如二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或冰醋酸)中，在例如接近室溫、即15-35℃的溫度下進(jìn)行。如果需要時(shí)，合適的堿是例如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉。(f)為了制備其中Q1在有效氮原子上帶有一個(gè)烷基或取代烷基取代基的式I化合物，將其中Q1在所述有效氮原子上帶有氫原子的式I化合物烷基化。
合適的烷基化試劑是例如有效氮原子烷基化領(lǐng)域中已知的任何試劑，例如烷基鹵或取代烷基鹵，如在上述的合適堿存在下的(1-4C)烷基氯、(1-4C)烷基溴或(1-4C)烷基碘或者取代的(1-4C)烷基氯、取代的(1-4C)烷基溴或取代的(1-4C)烷基碘。烷基化反應(yīng)優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中，在例如10-150℃、通常在室溫或接近室溫的溫度下進(jìn)行。(g)為了制備其中Q1帶有1或2個(gè)硫代取代基的式I化合物，將其中Q1帶有1或2個(gè)氧代取代基的式I化合物與硫化劑進(jìn)行反應(yīng)，由此將各個(gè)氧代取代基轉(zhuǎn)化為硫代取代基。
合適的硫化劑是例如將氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)化為硫代基團(tuán)領(lǐng)域中任何已知的試劑，例如2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑)或五硫化磷。硫雜化反應(yīng)通常用所需化學(xué)計(jì)量量的硫化劑進(jìn)行，以降低對(duì)其它官能團(tuán)損傷的危險(xiǎn)。該反應(yīng)通常在合適的溶劑或稀釋劑(如甲苯、二甲苯或四氫呋喃)中，在例如溶劑或稀釋劑的回流溫度或接近該溫度、即65-150℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)需要新的式I化合物的可藥用鹽時(shí)，可以采用常規(guī)方法、例如通過所述化合物與合適的酸或堿反應(yīng)獲得。當(dāng)需要旋光活性的式I化合物時(shí)，可以使用旋光活性原料、通過進(jìn)行上述一種方法獲得，或者采用常規(guī)方法、通過拆分所述化合物的外消旋體獲得。
如上所述，式I化合物是5-LO抑制劑。這種抑制作用可以采用下列一種或多種標(biāo)準(zhǔn)方法證明-a)體外分析系統(tǒng)包括用肝素化的人血液(預(yù)先用鈣離子載體A23187激發(fā))培養(yǎng)試驗(yàn)化合物，然后采用Carey和Forder所述的特異性放射免疫法、通過測(cè)定LTB4的量間接測(cè)量對(duì)5-LO的抑制作用(F.Carey和R.A.Forder，Prostaglandins，Leukotrienes Med.，1986，22，57；Prostaglandins，1984，28，666；Brit.J.Pharmacol.1985，84，34P)，該方法包括使用利用Young等的方法制備的蛋白-LTB4共軛物(Prostaglandins，1983，26(4)，605-613)。同時(shí)可以采用Carey和Forder所述的對(duì)thromboxane B2(TxB2)的特異性放射免疫分析(如上)測(cè)量試驗(yàn)化合物對(duì)環(huán)氧合酶的作用(包括在花生四烯酸的替代代謝途徑中的作用，以及造成前列腺素、thromboxane和有關(guān)代謝物的升高)。該試驗(yàn)表明了在血細(xì)胞和蛋白質(zhì)存在下試驗(yàn)化合物對(duì)5-LO和環(huán)氧合酶的作用。這樣就可以評(píng)估對(duì)5-LO或環(huán)氧合酶的選擇性抑制作用。
(b)體內(nèi)分析系統(tǒng)是上述試驗(yàn)(a)的改變，包括給一組試驗(yàn)大鼠施用試驗(yàn)化合物(通常以混懸液的形式口服，是將試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜溶液加入羧甲基纖維素中制成的)，收集血液，肝素化，用A23187激發(fā)并進(jìn)行LTB4和TxB2的放射免疫分析。該試驗(yàn)表明了試驗(yàn)化合物作為5-LO或環(huán)氧合酶抑制劑的生物利用度。
(c)體內(nèi)分析系統(tǒng)包括測(cè)量給雄性大鼠口服試驗(yàn)化合物對(duì)由大鼠背部皮下組織產(chǎn)生的氣囊中的酵母多糖引起的LTB4釋放的影響。將大鼠麻醉，通過注射無菌空氣(20ml)形成氣囊，3天后同樣地注射空氣(10ml)。在開始注射空氣6天后施用試驗(yàn)化合物(通常以混懸液的形式口服，是將試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜溶液加入羧甲基纖維素中制成的)，然后在氣囊內(nèi)注射酵母多糖(1ml，在生理鹽水中的1％混懸液)。3小時(shí)后處死大鼠，用生理鹽水灌洗氣囊，采用上述特異性放射免疫分析測(cè)定洗出物中的LTB4。該試驗(yàn)表明了對(duì)炎性環(huán)境中5-LO的抑制作用。
盡管如預(yù)料的那樣，式I化合物的藥理學(xué)性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)的變化而改變，但是總的來說，在至少上述a)-c)的一個(gè)試驗(yàn)中下列濃度或劑量的式I化合物具有5-LO抑制作用-試驗(yàn)a)IC50(LTB4)在例如0.01-40μM的范圍內(nèi)IC50(TxB2)在例如4 0-200μM的范圍內(nèi)；
試驗(yàn)b)口服ED50(LTB4)在例如0.1-100mg/kg的范圍內(nèi)；試驗(yàn)c)口服ED50(LTB4)在例如0.1-100mg/kg的范圍內(nèi)。
當(dāng)以最低抑制劑量或濃度的幾倍量施用試驗(yàn)化合物時(shí)，在試驗(yàn)b)和/或c)中沒有出現(xiàn)明顯的毒性和其它不適當(dāng)?shù)淖饔谩?br> 因此，例如，化合物(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃在試驗(yàn)a)中對(duì)LTB4的IC50值為0.03μM，在試驗(yàn)c)中對(duì)LTB4的ED50值約為0.15mg/kg；化合物(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃在試驗(yàn)a)中對(duì)LTB4的IC50值為0.03μM，在試驗(yàn)c)中對(duì)LTB4的ED50值約為0.02mg/kg；化合物(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃在試驗(yàn)a)中對(duì)LTB4的IC50值為0.02μM，在試驗(yàn)c)中對(duì)LTB4的ED50值約為0.05mg/kg；和化合物(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃在試驗(yàn)a)中對(duì)LTB4的IC50值為0.05μM，在試驗(yàn)c)中對(duì)LTB4的ED50值約為0.2mg/kg。
這些化合物是本發(fā)明化合物的實(shí)例，相對(duì)于環(huán)氧合酶來說，它們對(duì)5-LO具有選擇性抑制性質(zhì)，預(yù)期這種選擇性可以改善治療性質(zhì)，例如降低或免除通常與環(huán)氧合酶抑制劑有關(guān)的胃腸道副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供了一種藥物組合物，該組合物含有式I的醚衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
該組合物可以是適于口服的形式，例如片劑、膠囊、水溶液或油溶液、混懸液或乳液；局部施用的形式，例如乳膏、油膏、凝膠或水溶液或油溶液或混懸液；鼻用的形式，例如嗅劑、鼻噴霧劑或鼻滴劑；陰道或直腸施用的形式，例如栓劑；吸人施用的形式，例如細(xì)磨的粉末如干粉劑、微晶形式或液體氣霧劑；舌下或頰下施用的形式，例如片劑或膠囊；或者腸道施用的形式(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)，例如無菌水溶液或油溶液或混懸液。一般來說，上述組合物可以采用常規(guī)賦形劑以常規(guī)方法制備。
與一種或多種賦形劑結(jié)合以制備單一劑型的活性成分(即式I的醚衍生物或其可藥用的鹽)的用量需要根據(jù)接受治療的對(duì)象和具體的給藥途徑變化。例如，給人口服的制劑一般含有例如0.5mg至2g與適當(dāng)和常規(guī)用量的賦形劑結(jié)合的活性成分，賦形劑的含量可以占組合物總重量的約5％至約98％。單位劑量形式一般含有約1mg至約500mg的活性成分。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供了用于治療人或動(dòng)物體的方法的式I醚衍生物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還包括單獨(dú)或者部分由一種或多種白三烯介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括給需要這種治療的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康纳鲜龌钚猿煞?。本發(fā)明還提供了這種活性成分在制備用于白三烯介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)疾病的新藥物的用途。
治療或預(yù)防用的式I化合物的劑量大小自然是根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑、根據(jù)已知的藥學(xué)原理而變化。如上所述，式I化合物適用于治療例如變應(yīng)性疾病和炎性疾病，以及單獨(dú)或者部分由于通過線性(5-LO催化的)途徑(特別是由5-LO介導(dǎo)產(chǎn)生的白三烯)升高的花生四烯酸的代謝作用造成的骨代謝疾病。如前所述，這些疾病包括例如氣喘、變應(yīng)性反應(yīng)、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性休克、牛皮癬、變應(yīng)性皮炎、心血管疾病和腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎和炎性關(guān)節(jié)疾病、腸炎、結(jié)膜炎、休克或損傷疾病以及各種骨代謝疾病。
在使用式I化合物進(jìn)行治療或預(yù)防時(shí)，一般是以例如每公斤體重0.5mg-75mg的日劑量施用，如果需要可以以分次劑量給藥。當(dāng)經(jīng)非腸道途徑使用時(shí)，一般以較低的劑量施用。因此，例如對(duì)于靜脈注射來說，一般使用的劑量范圍是例如每公斤體重0.5mg-30mg。同樣地，對(duì)于吸入給藥來說，使用的劑量范圍是例如每公斤體重0.5mg-25mg。
盡管式I化合物主要是溫血?jiǎng)游?包括人)用的有價(jià)值的治療劑，但是無論何時(shí)需要，它們也適用于抑制5-LO酶。因此，它們適合于作為藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，用于發(fā)展新的生物學(xué)試驗(yàn)以及用于研究新的藥學(xué)試劑。
由于其對(duì)白三烯的作用，式I化合物具有某些細(xì)胞保護(hù)作用，例如它們適用于降低或抑制某些環(huán)氧合酶抑制非甾族抗炎劑(NSAIA)(如消炎痛、乙酰水楊酸、布洛芬、蘇靈大、甲苯酰吡酸和炎痛喜康)的胃腸道副作用。再者，式I的5-LO抑制劑與NSAIA聯(lián)合施用可以降低產(chǎn)生治療作用所需的后一試劑的用量，因而降低了產(chǎn)生副作用的可能性。本發(fā)明的另一特征是提供了一種藥物組合物，該組合物含有與環(huán)氧合酶抑制非甾族抗炎劑(如上述那些藥物)結(jié)合或混合的式I的醚衍生物或其可藥用的鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。
式I化合物的細(xì)胞保護(hù)作用可以例如采用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行證明，該模型用于評(píng)估對(duì)在大鼠胃腸道中由消炎痛引起的或由乙醇引起的潰瘍形成的保護(hù)作用。
另外，本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種已知治療這種疾病有價(jià)值的治療劑或預(yù)防劑。因此，例如已知的血小板凝集抑制劑、降脂血?jiǎng)⒖垢哐獕簞?、β腎上腺素能阻滯劑或血管舒張藥也可以包括在本發(fā)明的藥物組合物中，用于治療心臟或血管疾病。同樣地，例如抗組胺藥、類固醇(例如二丙酸氯地米松)、色甘酸鈉、磷酸二酯酶抑制劑或β腎上腺素能興奮藥也可以包括在本發(fā)明的藥物組合物中，用于治療肺病。
本發(fā)明將在下列非限制性實(shí)施例中進(jìn)行說明，其中，除非另外指明-(i)蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，并且在過濾除去固體殘余物后進(jìn)行處理過程；(ii)在室溫、即18-25℃以及在惰性氣氛如氬氣氛下進(jìn)行操作；(iii)在由E.Merck，Darmstadt，Germany得到的MerckKieselgel硅膠(Art.9385)或Merck lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行柱色譜(閃式方法)和中壓液相色譜；(iv)產(chǎn)率僅僅是說明性的，而不一定是可以得到的最大產(chǎn)率；(v)式I的終產(chǎn)物的微量分析是令人滿意的，并且其結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)得到證實(shí)；除非另外指明，采用式I終產(chǎn)物的CDCl3溶液進(jìn)行NMR譜數(shù)據(jù)的測(cè)定，化學(xué)遷移值以δ標(biāo)度測(cè)量；采用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；(vi)中間體的特征一般沒有完全測(cè)定，并且純度通過薄層色譜、紅外(IR)或NMR分析進(jìn)行評(píng)估；(vii)熔點(diǎn)沒有校準(zhǔn)，采用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)裝置或油浴裝置測(cè)定；式I終產(chǎn)物的熔點(diǎn)是在從單一的常規(guī)有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷中或其混合物中結(jié)晶后測(cè)定的；和(viii)采用下列縮寫-NMPN-甲基吡咯烷-2-酮；DMFN，N-二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DMSO 二甲基亞砜。實(shí)施例1將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.19g)、(2S，4R)-4-(3，5-二氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.23g)、—水合氫氧化鋰(0.05g)和NMP(1ml)的混合物攪拌并加熱至130℃，保持6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在乙醚和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.065g，16％)，熔點(diǎn)181-183℃(從甲醇中重結(jié)晶)。NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.5-1.75(m，3H)，2.05(m，1H)，2.65(m，2H)，2.9(m，2H)，3.38(s，3H)，3.85-4.0(m，3H)，6. 7(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36(m，1H).
如下制備用作原料的6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-向攪拌著的二-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物(歐洲專利申請(qǐng)0462812，其中的實(shí)施例7；3 8.4g)、三苯膦(29g)和1，4-二噁烷(300ml)的混合物中加入濃鹽酸(5滴)和水(50ml)的混合物。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。將該混合物蒸發(fā)濃縮，使體積減少約一半。殘余物在乙酸乙酯和0.5N氫氧化鈉水溶液之間進(jìn)行分配。水相用乙醚洗滌，然后加入稀鹽酸水溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取酸性混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。將殘留的油溶于乙醚中并加入己烷。由此得到固體的6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(35.5g，92％)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-(3，5-二氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃-采用與EP 0462813實(shí)施例9有關(guān)原料制備部分的第一段所述類似的方法，將由3，5-二氟溴苯得到的格利雅試劑與(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(EP 0385662，其中的實(shí)施例20)進(jìn)行反應(yīng)，得到油狀的(2S，4R)-4-(3，5-二氟苯基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率25％。實(shí)施例2在室溫將(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.095g)、過一硫酸鉀(0.22g)、乙醇(2ml)和水(2ml)的混合物攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.06g，58％)，熔點(diǎn)151-154℃(從己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)。NMR Spectrum1.22(d，3H)，1.55-1.80(m，3H)，2.08(m，1H)，2.69(m，2H)，2.97(m，2H)，3.36(s，3H)，3.85-4.0(m，3H)，7.07(m，1H)，74(m，1H)，7.5(m，1H)，7.72(m，1H)，7.8-7.9(m，2H).實(shí)施例3將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.052g)加入(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.062g)、碳酸鉀(0.04g)和NMP(2ml)的混合物中。將該混合物攪拌并加熱至100℃，保持90分鐘。將混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙酸乙酯的1∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到泡沫狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃(0.064g，62％)；NMR Spectrum1.17(d，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.05(m，1H)，2.7(m，2H)，2.95(m，2H)，3.4(s，3H)，3.9(m，3H)，7.05(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5(s，1H)，7.55(m，1H).
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃-向冷卻至0℃并攪拌著的2-氨基噻唑(10g)在濃鹽酸(50m1)中的溶液中滴加飽和亞硝酸鈉(6.9g)水溶液。在0℃攪拌該混合物75分鐘。分批加入氯化亞銅(9.9g)，保持反應(yīng)溫度為0℃，并攪拌該混合物2.5小時(shí)。加入10N氫氧化鈉水溶液中和該混合物。將該混合物在乙醚和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過蒸餾純化殘余物。由此得到2-氯噻唑(3.95g，在68mmHg的沸點(diǎn)為68℃)。
用10分鐘，向冷卻至-78℃的乙醚(5ml)中同時(shí)加入2-氯噻唑(0.5g)的乙醚(4ml)溶液和正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，1.8ml)。攪拌該混合物3.5小時(shí)并使其溫?zé)嶂?20℃。將混合物再冷卻至-78℃，加入(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮[EP0385662(其中的實(shí)施例20)；0.43g]的乙醚(4ml)溶液。加入5％氯化銨水溶液，用乙醚萃取該混合物。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.11g，13％)。實(shí)施例4
向冷卻至0℃并攪拌著的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃(0.28g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(0.493g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取該混合物。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙酸乙酯的1∶4混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻唑-5-基]四氫吡喃(0.22g，72％)；NMR Spectrum1.20-1.22(d，3H)，1.69-1.75(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，2.31(s，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.97-3.01(m，2H)，3.37(s，3H)，3.87-3.95(m，3H)，7.10-7.12(d，1H)，7.75(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.96-7.99(m，1H).實(shí)施例5將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(1.15g)、(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃(0.92g)、氯化亞銅(0.12g)、碳酸鉀(1.66g)和DMF(40ml)的混合物攪拌并加熱至130℃，保持2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到泡沫狀(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃(0.6g)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.7(m，3H)，2.1(m，1H)，2.6(m，2H)，2.9(m，2H)，3.3(s，3H)，3.9(m，3H)，6.9(d，1H)，7.2(m，4H).
如下制備用作原料的6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-在3.5個(gè)大氣壓的氫氣氛下將1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-2-酮(EP 0420511，其中的實(shí)施例1；8g)、10％披鈀炭催化劑(2g)和乙醇(60ml)的混合物攪拌24小時(shí)。過濾并蒸發(fā)該混合物。用二氯甲烷和乙醚的9∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀的1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(7.88g，98％)。
將由此得到的一部分產(chǎn)物(1.2g)、一氯化碘(1.9g)和冰醋酸(25ml)的混合物攪拌并加熱至80℃，保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并倒入稀硫代硫酸鈉水溶液中。加入碳酸氫鈉中和該混合物并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物從己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶。由此得到6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(1.09g，51％)；NMR Spectrum(CD3SOCD3)2.65(t，2H)，2.85(t，2H)，3.2(s，3H)，6.9(d，1H)，7.6(m，2H).
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃-向冷卻至-75℃并攪拌著的2，4-二溴噻吩(J.Org.Chem.，1988，53，417；10g)和乙醚(150ml)的混合物中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，28.2ml)。在-75℃攪拌該混合物1小時(shí)。加入二甲二硫(3.1g)的乙醚(10ml)溶液，用1小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂?20℃。將混合物倒入水中。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到4-溴-2-甲基硫代噻吩(8.9g)。
向冷卻至-70℃的、如此得到的一部分物質(zhì)(4.9g)的乙醚(70ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，14.7ml)。在-70℃攪拌該混合物30分鐘。加入(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(2g)的乙醚(5ml)溶液。在-70℃攪拌該混合物30分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。將混合物倒入水中。有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-(2-甲基硫代噻吩-4-基)四氫吡喃(0.65g)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.7(m，3H)，2.0(m，2H)，2.5(s，3H)，3.9(m，3H)，7.1(m，2H)，和(2S，4S)-4-羥基-2-甲基-4-(2-甲基硫代噻吩-4-基)四氫吡喃(2.45g)；NMR Spectrum(CDCl3＋D2O)1.2(d，3H)，1.65(m，1H)，1.95(m，1H)，2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.4(m，2H)，3.95(m，1H)，7.1(m，2H).
重復(fù)上述反應(yīng)后，將所得產(chǎn)物(1.1g)、甲硫醇(methanethiolate)鈉(0.42g)和DMF(20ml)的混合物攪拌并加熱至130℃，保持90分鐘。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到液體的(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃(0.92g)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例6將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.23g)、(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃(0.35g)、碳酸鉀(0.2g)、氯化亞銅(0.05g)和DMF(3ml)的混合物攪拌并加熱至120℃，保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.33g)，熔點(diǎn)135-137℃(從己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)；NHR Spectrum1.21(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.66(m，2H)，2.86(m，2H)，3.35(s ，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.93(d，1H)，7.13(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.47(m，1H).
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃-向冷卻至-70℃并攪拌著的1，3-二碘苯(19.8g)的THF(200ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.5M的己烷溶液，40ml)。在-70℃攪拌該混合物12分鐘。加入(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(5.7g)。攪拌該混合物，使其溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。通過加入冰醋酸使該混合物酸化，并將其在乙醚和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將在殘余物的乙醚(50ml)溶液加到冷卻至0℃的濃硫酸(35％v/v，200ml)中。攪拌混合物并使其溫?zé)嶂潦覝?。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將混合物倒入碎冰中，并用乙醚萃取。有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃(12g，75％)。實(shí)施例7采用與實(shí)施例2所述類似的方法，將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率82％；NMR Spectrum1.22(d，3H)，1.5-1.95(m，4H)，2.1(m，1H)，2.66(m，2H)，2.96(m，2H)，3.35(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，7.06(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.8-7.9(m，2H).實(shí)施例8采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將1-乙基-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-[3-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率55％，熔點(diǎn)148-149℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.15-1.3(m，6H)，1.55-1.8 (m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，3.85-4.05(m，5H)，6.96(d，1H)，7.12(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.48(m，1H).
如下制備用作原料的1-乙基-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-在5個(gè)大氣壓的氫氣氛下將2-羥基喹啉(12g)、10％披鈀炭催化劑(5g)和乙醇(150m1)的混合物攪拌36小時(shí)。過濾并蒸發(fā)該混合物。由此得到1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(9.0g)，熔點(diǎn)156-158℃。
向冷卻至0℃并攪拌著的1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.64g)、碘乙烷(1.7ml)和DMF(5ml)的混合物中加入氫化鈉(在礦物油中的50％分散液，0.23g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。通過加入冰醋酸使混合物酸化。將混合物在乙醚和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀的1-乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.7g，91％)。
將如此得到的物質(zhì)與氯磺酸(1.2ml)的混合物攪拌并加熱至60℃，保持1小時(shí)。將混合物倒入碎冰中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰氯(0.7g，70％)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
將如此得到的物質(zhì)、三甲基甲硅烷基氯(2.27ml)、碘化鉀(3.4g)和乙腈(20ml)的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入水，并通過加入碳酸鉀使該混合物堿化至pH8。滴加焦亞硫酸鈉以除去因碘的存在所導(dǎo)致的棕色顏色反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到膠狀的二-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物(0.52g)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
采用與實(shí)施例1第一段有關(guān)原料制備部分所述類似的方法，將二-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物還原，得到膠狀的1-乙基-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率70％。實(shí)施例9采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率52％，熔點(diǎn)64-66℃，從乙醚和二氯甲烷的50∶1混合物中重結(jié)晶后熔點(diǎn)為110℃；NMR Spectr um1.2(d，3H)，1.6-1.82(m，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.68(m，2H)，2.96(m，2H)，3.36(s，3H)，3.83-3.91(m，3H)，7.07(d，1H)，7.51(s，1H)，7.70(s，1H)，7.76(m，1H)，7.88(m，1H).實(shí)施例10采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率2 5％，熔點(diǎn)180-181℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.21(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.b4(m，2H)，2.90(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，6.7 2(d，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(m，1H)，7.9(broad s，1H)如下制備用作原料的6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-采用與實(shí)施例8有關(guān)原料制備的第3、4和5段所述類似的方法，將1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮依次轉(zhuǎn)化為-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰氯，產(chǎn)率82％，熔點(diǎn)205-208℃；二-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物，產(chǎn)率95％，熔點(diǎn)264-265℃；和6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率70％，熔點(diǎn)154-156℃。實(shí)施例11采用與實(shí)施例2所述類似的方法，將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率51％，熔點(diǎn)178-180℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.8(m，3H)，1.9(s，1H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，6.85(d，1H)，7.5(t，1H)，7.68(m，1H)，7.7-7.9(m，3H)，8.1(m，1H)，8.4(broad s，1H).實(shí)施例12
采用與實(shí)施例2所述類似的方法，將(2S，4R)-4-[3-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-[3-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃氧化，產(chǎn)率97％，熔點(diǎn)122-124℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.15-1.3(m，6H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.85-4.05(m，5H)，7.1(d，1H)，7.5(t，1H)，7.6-7.75(m，2H)，7.9(m，2H)，8.12(m，1H).實(shí)施例13采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將7-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率55％，熔點(diǎn)90-92℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，3.35(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.78(d，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(m，1H).
如下制備用作原料的7-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-在室溫將2，4-二氟苯甲醛(2.84g)、膦酰乙酸三甲酯(4.5g)、碳酸鉀(3.1g)和水(2ml)的混合物劇烈攪拌18小時(shí)。加入水(50ml)，分離沉淀并干燥。由此得到2，4-二氟肉桂酸甲酯(3.2g，80％)，熔點(diǎn)38-40℃。
在室溫，將如此得到的一部分物質(zhì)(3g)與甲胺(16.5g)的乙醇(50ml)溶液攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到2，4-二氟-N-甲基肉桂酰胺(1.579，45％)，熔點(diǎn)142-143℃。
將如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(0.2g)和乙醇(50ml)的混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。將該混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到3-(2，4-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺(1.46g，95％)，熔點(diǎn)90-91℃。
向攪拌著的部分N-甲基丙酰胺(1.3g)的NMP(10ml)溶液中分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，0.3g)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，在60℃攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.38g，32％)。
采用與實(shí)施例8有關(guān)原料制備的第3、4和5段所述類似的方法，將7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮依次轉(zhuǎn)化為-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰氯，產(chǎn)率96％，熔點(diǎn)122-124℃；二-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物，產(chǎn)率95％，熔點(diǎn)163-165℃；和7-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率83％，熔點(diǎn)114-115℃。實(shí)施例14采用與實(shí)施例2所述類似的方法，將(2S，4R)-4-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率64％，熔點(diǎn)135-138℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.32(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.7(d，1H)，7.52(t，1H)，7.75(m，1H)，7.8-8.0(m，2H)，8.15(m，1H).實(shí)施例15采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將5-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-[3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率82％，熔點(diǎn)141-142℃(從己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d， 3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.35(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.78(d，1H)，7.1(m，1H).
如下制備用作原料的5-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-
將2，6-二氟苯甲醛(2.84g)、膦酰乙酸三甲酯(4.5g)、碳酸氫鉀(4g)和水(2ml)的混合物劇烈攪拌并加熱至100℃，保持1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。加入水(50ml)和己烷(5ml)，攪拌該混合物形成不溶的膠，沉淀形成結(jié)晶。由此得到2，6-二氟肉桂酸甲酯(3.2g，81％)，熔點(diǎn)48-50℃。
采用與實(shí)施例13有關(guān)原料制備部分的第2-5段所述類似的方法，將2，6-二氟肉桂酸甲酯依次轉(zhuǎn)化為-2，6-二氟-N-甲基肉桂酰胺，產(chǎn)率67％，熔點(diǎn)143-145℃；3-(2，6-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺，產(chǎn)率95％，熔點(diǎn)115-117℃；5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率74％，熔點(diǎn)55-57℃；5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰氯，產(chǎn)率79％，熔點(diǎn)129-130℃；二-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)173-175℃；和5-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率97％，熔點(diǎn)120-123℃。實(shí)施例16采用與實(shí)施例2所述類似的方法，將(2S，4R)-4-[3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-[3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率63％，熔點(diǎn)149-151℃(從乙醚和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.5 5-1.9(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.9(m，2H)，3.35(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.9(d，1H)，7.55 (t，1H)，7.75(m，1H)，7.9-8.05(m，2H)，8.1 5(m，1H).實(shí)施例17采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將8-氯-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到膠狀的(2S，4R)-4-[3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率69％；NMR Spectrum1.21(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.64(m，2H)，2.96(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(broad s，1H).
如下制備用作原料的8-氯-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-用45分鐘，向冷卻至0℃并攪拌著的2-氯苯胺(43ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加3-氯丙酰氯(19.1ml)的二氯甲烷(80ml)溶液。在0℃攪拌該混合物2小時(shí)。加入二氯甲烷(100ml)，該混合物用水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用己烷研制。由此得到3，2′-二氯丙酰苯胺(39.1g，90％)，熔點(diǎn)79-80℃。
將如此得到的物質(zhì)分批加入氯化鋁(71.4g)中，攪拌該混合物并加熱至120℃。添加完成后，將混合物加熱至120℃，保持4小時(shí)。將該混合物冷卻至80℃并倒入碎冰中。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到8-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(28.1g，86％)，熔點(diǎn)107-109℃。
采用與實(shí)施例8有關(guān)原料制備部分的第3、4和5段所述類似的方法，將8-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮依次轉(zhuǎn)化為-8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰氯，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)185-189℃；二-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物，產(chǎn)率100％，熔點(diǎn)156-160℃；和8-氯-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，產(chǎn)率74％，熔點(diǎn)163-165℃(從己烷和乙醚的混合物中重結(jié)晶)。實(shí)施例18向攪拌著的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-2-甲基四氫吡喃(0.25g)、甲基碘(0.015g)和DMF(3ml)的混合物中分批加入氫化鈉(在礦物油中的50％分散液，0.05g)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。將混合物在稀氯化銨水溶液和乙醚之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將所得殘余物與氟化四丁銨(0.2M的THF溶液，5ml)的混合物攪拌并加熱至70℃，保持2小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-[3-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.18g，89％)；NMR Spectrum1.21(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.58(m，2H)，2.8(m，2H)，3.45(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，7.04(m，1H)，7.2-7.45(m，4H)，7.55(m，1H).
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-2-甲基四氫吡喃-向攪拌著的(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃(1.64g)、1，4，7，10，13-五氧雜環(huán)十五烷(下文稱作15-冠-5，0.05g)和THF(30m1)的混合物中分批加入氫化鈉(在礦物油中的50％分散液，0.3g)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.9g)，將該混合物攪拌并加熱至60℃，保持6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在乙醚與稀氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃(1.9g，88％)。
采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將如此得到的物質(zhì)與8-氯-6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮進(jìn)行反應(yīng)。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率77％。實(shí)施例19采用與實(shí)施例18所述類似的方法，將(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃與烯丙基氯進(jìn)行反應(yīng)，并用氟化四丁基銨處理所得產(chǎn)物，得到(2S，4R)-4-[3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率86％，熔點(diǎn)107-109℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，4.55(m，2H)，5.1-5.3(m，2H)，5.75-6.0(m，1H)，6.95(d，1H)，7.1 2(d，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5(m，1H).
采用與實(shí)施例6所述類似的方法，通過6-巰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到用作原料的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃。由此得到膠狀的所需原料，產(chǎn)率36％。實(shí)施例20重復(fù)實(shí)施例19所述的方法，只是用3-三甲基甲硅烷基丙-2-炔基溴代替烯丙基氯。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(2-氧代-1-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率22％，熔點(diǎn)110-113℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.21(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，2.24(m，1H)，2.7(m，2H)，2.88(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，4.7(d，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5(m，1H).實(shí)施例21在室溫將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.15g)、過-硫酸鉀(0.12g)、水(1ml)和乙醇(2ml)的混合物劇烈攪拌30分鐘。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基亞磺酰)苯基]四氫吡喃(0.06g，38％)；NMR Spectrum(CD3SOCD3＋CD3CO2D)1.1(d，3H)，1.45-1.7(m，4H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)， 3.22(s，3H)，3.7-4.0(m，3H)，7.18(m，1H)，7.4-7.65(m，5H)，7.88(m，1H).實(shí)施例22將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.1g)、乙酸酐(1ml)和冰醋酸(1ml)的混合物攪拌并加熱至回流4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-乙酸基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.05 g，4 5％)；NMR Spectrum1.21(d，3H)，1.65(m，1H)，1.9-2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，2.65(m，2H)，2.87(m，2H)，3.3 5(s，3H)，3.7-4.05(m，3H)，6.93(d，1H)，7.1-7.4(m，6H).實(shí)施例23將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.05g)、硫代甲醇鈉(0.05g)和NMP(0.5ml)的混合物攪拌并加熱至120℃，保持18小時(shí)。加入第二份硫代甲醇鈉(0.05g)，在120℃再攪拌該混合物24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.02g，40％)，熔點(diǎn)134-137℃(從乙醚中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.5 5-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，3.72(s，3H)，3.85-4.05(m，3H)，6.72(d，1H)，7.12(m，1H)，7.25-7.4(m，3H)，7.5(m，1H)，7.56-7.64(m，3H).實(shí)施例24采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將5-巰基-1-甲基二氫吲哚-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(3-碘苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率55％，熔點(diǎn)110-111℃(從乙醚和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.8(m，4H)，2.1(m，1H)，3.22(s，3H)，3.50(m，2H)，3.85-4.05(m，3H)，6.8(d，1H)，7.05(m，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.4-7.5(m，2H).
如下制備用作原料的5-巰基-1-甲基二氫吲哚-2-酮-向在冰浴中冷卻并攪拌著的2-氧代二氫吲哚(21.8g)和甲醇(40ml)的混合物中加入在水(5ml)和甲醇(55ml)的混合物中的氫氧化鉀(46g)溶液。攪拌該混合物20分鐘。向在冰浴中冷卻并攪拌著的該混合物中滴加硫酸二甲酯(77ml)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將該混合物過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙酸乙酯的7∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到1-甲基-2-氧代二氫吲哚(18g，75％)，熔點(diǎn)83-85℃。
向冷卻至0℃并攪拌著的氯磺酸(6.2ml)中分批加入如此得到的一部分物質(zhì)(1g)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加熱至60℃，保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水混合物中，并用乙醚萃取。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙酸乙酯的33∶17混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基磺酰氯(1.6g，87％)，熔點(diǎn)159℃。
將一部分如此得到的物質(zhì)(0.95g)加入氫碘酸水溶液(57％，2.7ml)中，攪拌該混合物并加熱至100℃，保持90分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并分批加入焦亞硫酸氫鈉以除去因碘的存在所導(dǎo)致的棕色顏色反應(yīng)。將混合物在乙酸乙酯與飽和焦亞硫酸氫鈉水溶液之間分配。分離沉淀物并進(jìn)行干燥。由此得到二-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基)二硫化物(0.6g，44％)，熔點(diǎn)155℃。
向二-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基)二硫化物(1g)、水(1.25ml)和1，4-二噁烷(15ml)的混合物中加入三苯膦(0.865g)，攪拌該混合物并加熱至100℃，保持16小時(shí)。蒸發(fā)掉大量的有機(jī)溶劑，通過加入2N氫氧化鈉水溶液使該混合物堿化至pH12。堿性溶液用二氯甲烷洗滌，并通過加入2N鹽酸水溶液使其酸化。用二氯甲烷萃取該含水混合物。所得有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到5-巰基-1-甲基二氫吲哚-2-酮(0.83g，82％)，熔點(diǎn)100-101℃。實(shí)施例25采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將7-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到膠狀的4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率85％；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-1.85(m，4H)，2.1(m，1H)，2.65(m，2H)，2.8(m，2H)，3.3(s，3H)，3.85-4.0 5(m.3H)，6.7(d，1H)，7.07(d，1H)，7.25(m，2H).
如下制備用作原料的7-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-將7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.4g)、一氯化碘(0.6g)和冰醋酸(3ml)的混合物攪拌并加熱至80℃，保持1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，倒入稀焦亞硫酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到7-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.45g，66％)，熔點(diǎn)125-126℃(從己烷與乙醚的混合物中重結(jié)晶)。實(shí)施例26將7-氟-6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.25g)、(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.22g)、碳酸鉀(0.2g)和DMF(2ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與水之間分配。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的己烷與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃(0.25g，61％)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.55-2.1(m，4H)，2.2(s，1H )，2.65(m，2H)，2.9(m，2H)， 3.35(s，3H)，3.8-4.0(m，3H)，6.85(d，1H)，7.42(d，1H)，7.45 (s.1H).實(shí)施例27采用與實(shí)施例26所述類似的方法，只是用NMP代替DMF作為反應(yīng)溶劑，將5-巰基-1-甲基二氫吲哚-2-酮與(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃，產(chǎn)率27％，熔點(diǎn)140℃；NHR Spectrum1.17-1.19(d，3H)，1.63-1.69(m，1H)，1.73-1.78(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，1.91(s，1H)，1.98-2.04(m，1H)，3.24(s，3H)，3.56(s，2H)，3.84-3.89(m，3H)，6.86-6.88(d，1H)，7.46(s，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.61-7.63(m，1H).實(shí)施例28向攪拌著的(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃(3.15g)的DMSO(25ml)溶液中分批加入叔丁醇鉀(1.66g)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘。加入5-溴-1-甲基二氫吲哚-2-酮(3.71g)和四(三苯膦)鈀(0)(1.59g)，將該混合物加熱至100℃，保持75分鐘。將混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯與冰水混合物之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)與乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。用二氯甲烷與丙酮的5∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜進(jìn)一步純化如此得到的物質(zhì)。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃(2.45g，48％)，熔點(diǎn)125-127℃(從含有幾滴二氯甲烷的乙醚中重結(jié)晶)，從乙酸乙酯中進(jìn)一步重結(jié)晶后的熔點(diǎn)為129.5-130.5℃；NMR Spectrum1.15(d，3H)，1.70(m，4H)，1.95(m，1H)，3.12(s，3H)，3.40(s，2H)，3.85(m，3H)，6.68(d，1H)，7.18(m，3H)，7.2 7(d，1H).
如下制備用作原料的5-溴-1-甲基二氫吲哚-2-酮-向溴化鉀(15.55g)的水(57ml)溶液中加入溴(3.36ml)。向加熱至80℃并攪拌著的1-甲基-2-氧代二氫吲哚(9.58g)的水(285ml)溶液中滴加上述混合物。當(dāng)添加完成式，將混合物冷卻至室溫，并分離沉淀。將如此得到的物質(zhì)溶于乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和乙醚的1∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到5-溴-1-甲基二氫吲哚-2-酮(11.3g，77％)，熔點(diǎn)134-135℃。實(shí)施例29向冷卻至-50℃的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-(2-噻吩基)四氫吡喃(0.624g)的THF(20ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.4ml)。在-25℃攪拌反應(yīng)混合物90分鐘。將混合物再冷卻至-70℃，加入二-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物(0.8g)的THF(20ml)溶液。在-70℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后使其溫?zé)嶂?℃。將混合物在乙醚與飽和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。將所得殘余物(0.55g)的THF(20ml)溶液冷卻至0℃，加入氟化四丁基銨(1M的THF溶液，1.6ml)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將混合物在乙醚與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的3∶7混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-5-基]四氫吡喃(0.393g，48％)，熔點(diǎn)50-52℃。
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-(2-噻吩基)四氫吡喃-向在乙醚(7ml)中由2-溴噻吩(0.82g)和鎂屑(0.15g)制備的格利雅試劑中加入(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮(0.627g)的甲苯(1ml)溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。將混合物在乙醚與飽和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的5∶1昆合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-(2-噻吩基)四氫吡喃(0.48g，48％)和相應(yīng)的(2S，4S)-異構(gòu)體(0.35g，35％)。
重復(fù)前述步驟，向在冰浴中冷卻并攪拌著的氫化鉀(在礦物油中的35％分散液，0.56g)、1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(下文稱作18-冠-6，0.012g)和THF(4ml)的混合物中加入(2S，4R)-異構(gòu)體(0.81g)的THF(22ml)溶液。在0℃攪拌該混合物10分鐘。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.685g)的THF(4ml)溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。將混合物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的10∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-(2-噻吩基)四氫吡喃(0.63g，50％)；NMR Spectrum0.3(s，6H)，0.85(s，9H)，1.18(d，3H)，1.6-1.72(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，3.61-3.95(m，3H)，6.7-6.98(m，2H)，7.20(m，1H).實(shí)施例30采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-5-基]四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-5-基]四氫吡喃，產(chǎn)率59％，熔點(diǎn)80-82℃。實(shí)施例31采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，6-二甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的4-羥基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率62％；NMR Spectrum1.2(d，6H)，1.6-1.9(m，4H)，2.6(m，2H)，2.9(m，2H)，3.3(s，3H)，4.0(m，2H)，6.9-7.3(m，5H)；羥基和每個(gè)甲基都是順式關(guān)系。
如下制備用作原料的4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，6-二甲基四氫吡喃-重復(fù)實(shí)施例5有關(guān)原料制備部分的最后兩段所述方法，只是用2，6-二甲基四氫吡喃-4-酮代替(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮。由此得到所需的液體原料，該原料應(yīng)立即使用，因?yàn)樗鼤?huì)氧化成相應(yīng)的二硫化物。實(shí)施例32采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2-二氫喹啉-2-酮(EP 0420511，其中的實(shí)施例1)與(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率65％；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.6(s，1H)，1.7-1.9(m，3H)，2.1(m，1H)，3.7(s，3H)，4.0(m，3H)，6.7(d，1H)，7.3(d，3H)，7.5(m，3H).實(shí)施例33采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率60％；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.6(s，1H)，1.65-1.9(m，4H)，2.1(m，1H)，2.3(s，3H)，2.5(q，2H)，2.8(q，2H)，3.3(s，3H)，3.9(m，3H)，7.0(d，2H).7.3(d.2H).
如下制備用作原料的6-碘-1，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-將8-甲基喹啉(7g)、碘化鉀(17ml)和乙腈(30ml)的混合物攪拌并加熱至60℃，保持8天。將混合物冷卻至室溫，加入乙醚(100ml)。分離沉淀，用乙醚洗滌。由此得到碘化1，8-二甲基喹啉鎓(12g)。
向冷卻至5℃并攪拌著的鐵氰化鉀(51g)在氫氧化鈉水溶液(10％重量/體積，120ml)中的溶液中分批加入上述得到的物質(zhì)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到1，8-二甲基-1，2-二氫喹啉-2-酮(6g，79％)。NMR Spectrum(CD3SOCD3)2.7(s，3H)，3.8(s，3H)，6.6(d，1H)，7.1(t，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.8(d，1H).
在5個(gè)大氣壓的氫氣氛下，將如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(2g)和乙醇(200ml)的混合物攪拌36小時(shí)。由此得到1，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(5.4g，88％)。
將一部分如此得到的物質(zhì)(0.28g)、一氯化碘(0.27g)和冰醋酸(3ml)的混合物攪拌并加熱至80℃，保持3小時(shí)。加入另一份一氯化碘(0.27g)，并將混合物加熱至80℃，保持16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到6-碘-1，8-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.38g，79％)。NMR Spectrum2.3(s，3H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.3(s，3H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H).實(shí)施例34采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃氧化，得到(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率77％；NMR Spectrum1.2(m，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.0(m，1H)，2.4(s，3H)，2.6(q，2H)，2.9(q，2H)，3.4(s，3H)，3.9(m，3H)，7.5(d，1H)，7.6(s，1H)，7.7(d，2H).實(shí)施例35采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將8-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2S，4R)-4-[2-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率40％；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.7(m，6H)，2.1(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.4(d，3H)，3.9(m，3H)，6.8(d，2H)，7.4(d，2H).
如下制備用作原料的8-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮-向冷卻至0℃的乙酸酐(5.4g)中滴加甲酸(3g)。在0℃攪拌該混合物15分鐘，然后加熱至55℃，保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。加入THF(5ml)和2-氟苯胺(2.22g)的THF(15ml)溶液，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，得到2′-氟-N-甲酰苯胺(2.8g)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
向冷卻至0℃并攪拌著的2′-氟-N-甲酰苯胺(2.8g)的THF(12ml)溶液中滴加甲硼烷二甲二硫復(fù)合物(5ml)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后加熱至回流2.5小時(shí)。將混合物再冷卻至0℃，并滴加甲醇(8ml)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。通過引入氯化氫氣體將混合物酸化至pH2，將所得混合物加熱至回流1小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，殘余物在乙醚和稀氫氧化鈉水溶液之間分配。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到液體的2-氟-N-甲基苯胺(1.59g，59％)。
完成上述步驟后，向冷卻至0℃并攪拌著的3-氯丙酰氯(1.93g)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加2-氟-N-甲基苯胺(3.8g)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，并在3℃貯存16小時(shí)。該混合物用冷的1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到3-氯-2′-氟-N-甲基丙酰苯胺(3.74g，57％)。
將如此得到的物質(zhì)分批加入氯化鋁(7.46g)中，將該混合物攪拌并加熱至100℃，保持1小時(shí)。該混合物冷卻至約80℃，倒入碎冰中。所得混合物用乙醚萃取。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的10∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(1.84g，60％)；NMR Spectrum2.6(m，2H)，2.9(m，2H)，3.5(d，3H)，7.0(m，3H).
將如此得到的四氫喹啉-2-酮、一氯化碘(2.15g)和冰醋酸(30ml)的混合物攪拌并加熱至80℃，保持16小時(shí)。加入另一份一氯化碘(1.65g)，將混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，緩緩倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的10∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到8-氟-6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(1.1g，36％)；NMR Spectrum2.6(m，2H)，2.9(m，2H)，3.4(s，3H)，7.2(m，2H).實(shí)施例36采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，2-二甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的4-羥基-2，2-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率72％；NMR Spectrum1.2(s，3H)，1.47(s，3H)，1.7-1.8(m，1H)，1.85(s，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.6-2.68(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.3(s，3H)，3.7-3.8(m，1H)，4.02-4.18(m，1H)，6.85-7.2(m，3H)，7.28(m，2H).
如下制備用作原料的4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，2-二二甲基四氫吡喃-向冷卻至-85℃并攪拌著的4-溴-2-甲基硫代噻吩(1.24g)的乙醚(35ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.4M的己烷溶液，4.2ml)。在-70℃攪拌該混合物1小時(shí)。加入2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮(EP 0375404，其中的實(shí)施例48；0.75g)的乙醚(5ml)溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時(shí)，然后使其溫?zé)嶂?30℃。將該混合物倒入冰和飽和氯化銨水溶液的混合物中。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的10∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到4-羥基-2，2-二甲基-4-(2-甲基硫代噻吩-4-基)四氫吡喃(1.0g，66％)。NMR Spectrum1.2(s，3H)，1.46(s，311)，1.57-1.85(m.3H)，2.0-2.2(m，1H)，2.5(s，3H)，3.7-3.8(m，1H)，4.0-4.2(m，1H)，7.08(d，1H)，7.12(d，1H).
將一部分所得物質(zhì)(0.27g)、甲硫醇鈉(0.28g)和DMF(3ml)的混合物攪拌并加熱至130℃，保持40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和稀檸檬酸水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，2-二甲基四氫吡喃，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例37采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將4-羥基-2，2-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃氧化，得到4-羥基-2，2-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率95％；NMR Spectrum1.2(s，3H)，1.45(s，3H)，1.65(m，1H)，1.8(s，2H)，2.02(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，7.07(d，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.76(d，1H)，7.88(m，1H).實(shí)施例38采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，6-二甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到4-羥基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率28％；NMR Spectrum1.1(s，3H)，1.43(s，3H)，1.5(broad s，1H)，1.7(m，3H)，2.09(m，1H)，2.55(m，2H)，2.79(m，2H)，3.25(s，3H)，4.15(m，2H)，6.8(m，1H)，7.05(m，1H)，7.1 5(m，1H)，7.2(m，2H).
如下制備用作原料的4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2，6-二甲基四氫吡喃-重復(fù)實(shí)施例36有關(guān)原料制備部分所述的方法，只是用2，6-二甲基四氫吡喃-4-酮代替2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮。于是得到所需的原料，該原料不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例39采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將4-羥基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃氧化，得到4-羥基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率83％；NMR Spectrum1.2(s，3H)1.5(s，3H)，1.5-2.0(m，5H)，2.12(m，1H)，2.70(m，2H)，2.96(m，2H)，3.36(s，3H)，4.2(m，2H)，7.08(m，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.7 5(m，1H)，7.88(m，1H).實(shí)施例40采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷進(jìn)行反應(yīng)，得到3-羥基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷，產(chǎn)率28％；NMR Spectrum1.7-1.8(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，2H)，2.55(m，2H)，2.85(m，2H)，3.2(s，3H)，4.35(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H).
如下制備用作原料的3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-在1個(gè)大氣壓的氫氣氛下，將8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛-6-烯-3-酮(J.Chem.Res.(S)，1981，246；3.2g)、10％披鈀碳催化劑(0.45g)、水(2ml)和乙醇(25ml)的混合物攪拌5小時(shí)。將該混合物過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物在乙醚和鹽水之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-酮(2.84g)。
重復(fù)實(shí)施例36有關(guān)原料制備部分所述的方法，只是用8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-酮代替2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮。由此得到3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷，產(chǎn)率35％。實(shí)施例41采用與實(shí)施例26所述類似的方法，只是向反應(yīng)混合物中加入催化量(0.01g)的碘化鉀，將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2，2-二甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的4-羥基-2，2-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃，產(chǎn)率92％；NMR Spectrum1.05(s，3H)，1.3(s，3H)，1.55-1.9(m，4H)，2.55(m，2H)，2.9(m，2H)，3.3(s，3H)，3.55(m，1H)，3.85(m，1H)，5.6(broads，1H)，7.0-7.5(m，4H).
如下制備用作原料的4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2，2-二甲基四氫吡喃-將2-氯噻唑(0.75g)的乙醚(8ml)溶液和正丁基鋰(1.4M的己烷溶液，4.5ml)同時(shí)、但是分別加入冷卻至-80℃的乙醚(8ml)中。在-75℃攪拌該混合物10分鐘，并使其溫?zé)嶂?30℃。將該混合物再冷卻至-80℃，加入2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮(0.76g)的乙醚(5ml)溶液。攪拌該混合物，并使其溫?zé)嶂?30℃。將該混合物倒入冰和飽和氯化銨水溶液的混合物中。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的10∶3混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到油狀的4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2，2-二甲基四氫吡喃(0.67g，46％)；NHR Spectrum1.2(s，3H)，1.45(s，3H)，1.8-2.15(m，4H)，3.75(m，1H)，4.1(m，1H)，7.38(s，1H).實(shí)施例42采用與實(shí)施例26所述類似的方法，只是向反應(yīng)混合物中加入催化量(0.01g)的碘化鉀，將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2，6-二甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的4-羥基-2，6-二甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃，產(chǎn)率53％；NHR Spectrum1.2(s，3H)，1.5(s，3H)，1.7-1.9(m，3H)，2.15(m，1H)，2.66(m，2H)，2.95(m，2H)，3.39(s，3H)，4.18(m，2H)，7.0(d，1H)，7.5(m，2H)，7.55(m，1H).
如下制備用作原料的4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2，6-二甲基四氫吡喃-重復(fù)實(shí)施例41有關(guān)原料制備部分所述的方法，只是用2，6-二甲基四氫吡喃-4-酮代替2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮。由此得到所需的原料，產(chǎn)率77％。NMR Spectrum1.2(s，3H)，1.5(s，3H)，1.7-2.0(m，3H)，2.16(m，2H)，4.2(m，2H)，7.38(s，1H).實(shí)施例43采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將7-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮與3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷進(jìn)行反應(yīng)，得到油狀的3-羥基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基硫代)噻吩-4-基]-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷，產(chǎn)率85％；NMR Spectrum1.75-1.9(m，3H)，1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，2.25-2.4(m，6H)，2.65(t，2H)，3.3(s，3H)，4.5(m，2H)，7.08(m，3H)，7.27(m，2H).
如下制備用作原料的7-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮-用1小時(shí)向攪拌著的1，2，3，4-四氫萘-1-酮(8g)和多磷酸(110ml)的混合物中分批加入疊氮化鈉(3.9g)。將該混合物緩緩溫?zé)嶂?0℃并攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水混合物中。該混合物通過加入濃氫氧化鈉水溶液(40％重量/體積)進(jìn)行中和，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制。由此得到2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮(5.4g)，熔點(diǎn)137-139℃。
向冷卻至0℃并攪拌著的2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮(3g)的DMF(100ml)溶液中分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，0.82g)。在10℃攪拌該混合物1小時(shí)。滴加碘化鉀(2.64g)的THF(8ml)溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液用水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到液體的1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮(2.25g，69％)。
將一部分如此得到的物質(zhì)(2g)、碘(1.27g)、碘酸(1.86g)、濃硫酸(1.5ml)和乙酸(8.5ml)的混合物攪拌并加熱至95℃，保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)溶液用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到7-碘-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-2-酮(2.1g)，熔點(diǎn)124-126℃。實(shí)施例44采用與實(shí)施例4所述類似的方法，將3-羥基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基硫代)噻吩-4-基]-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷氧化，得到3-羥基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基磺酰)噻吩-4-基]-8-氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷，產(chǎn)率73％；NMR Spectrum(CDCl3＋CD3CO2D)1.8-2.0(m，4H)，2.2-2.4(m，8H)，2.75-2.86(t，2H)，3.4(s，3H)，4.5-4.6(m，2H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)， 7.7(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(m，1H).實(shí)施例45采用與實(shí)施例6所述類似的方法，將6-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2SR，4RS)-2-乙基-4-羥基-4-(3-碘苯基)四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到膠狀的(2SR，4RS)-2-乙基-4-羥基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率63％；NMR Spectrum0.95(t，3H)，1.4-1.8(m，6H)，2.1(m，1H).2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，3.35(s，3H)，3.7(m，1H)，3.95(m，2H)，6.85(d，1H)，7.12(m，1H)， 7.2-7.4(m，4H)，7.5(m，1H).
通過重復(fù)實(shí)施例6有關(guān)原料制備部分的方法，只是用2-乙基四氫吡喃-4-酮(Chem.Ber.，1955，88，1053)代替(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮，制備用作原料的(2SR，4RS)-2-乙基-4-羥基-4-(3-碘苯基)四氫吡喃。由此得到油狀的所需原料，產(chǎn)率63％。實(shí)施例46采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉與(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-巰基苯基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，產(chǎn)率41％。將如此得到的物質(zhì)(0.12g)和氟化四丁基銨(1M的THF溶液，5ml)的混合物攪拌并加熱至回流2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用持續(xù)增加極性的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到膠狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃(0.07g)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.05(m，1H)， 3.3(s，3H)，3.8-4.05(m，3H)，4.38(s，2H)，5.0(broad s，1H)，6.82(d，1H)，7.05(m，1H)，7.12(m，1H)，7.2-7.37(m，3H)，7.42(m，1H).
如下制備用作原料的6-碘-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-在室溫將5-碘鄰氨基苯甲酸(10.5g)、N-羥基琥珀酰亞胺(4.92g)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(9g)和乙酸乙酯(200ml)的混合物攪拌2小時(shí)。將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。加入飽和氨的甲醇(200ml)溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，并在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由此得到5-碘鄰氨基苯甲酰胺(6.7g)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。
在室溫將如此得到的一部分物質(zhì)(1.4g)與甲硼烷THF復(fù)合物(1M的THF溶液，16ml)的混合物攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)該混合物。向殘余物中加入甲醇，將該混合物再蒸發(fā)。向殘余物中加入2N鹽酸水溶液(30ml)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘，通過加入2N氫氧化鈉水溶液使該混合物堿化至pH9，用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制。由此得到2-氨基-5-碘苯甲胺(0.95g，73％)。
重復(fù)上述反應(yīng)后，將2-氨基-5-碘苯甲胺(2.1g)、1，1′-羰基二咪唑(1.64g)和THF(20ml)的混合物攪拌并加熱至回流30小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，分離沉淀。由此得到6-碘-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉(1.88g，91％)，熔點(diǎn)242-244℃。
在室溫將一部分如此得到的物質(zhì)(0.5g)、氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，0.07g)和DMF(5ml)的混合物攪拌30分鐘。加入碘化鉀(0.24ml)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到6-碘-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉(0.3g，57％)，熔點(diǎn)175-178℃。
如下制備用作原料的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-巰基苯基)-2-甲基四氫吡喃-采用與實(shí)施例6有關(guān)原料制備部分所述類似的方法，將1，3-二溴苯與(2S)-2-甲基四氫吡喃-4-酮進(jìn)行反應(yīng)，得到油狀的(2S，4R)-4-羥基-4-(3-溴苯基)-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率66％。
采用與實(shí)施例18有關(guān)原料制備部分所述類似的方法，將如此得到的4-(3-溴苯基)-2-甲基四氫吡喃與叔丁基二甲基甲硅烷基氯進(jìn)行反應(yīng)，得到油狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-溴苯基)-2-甲基四氫吡喃，產(chǎn)率78％。
將如此得到的物質(zhì)(0.96g)的THF(5ml)溶液冷卻到-80℃，滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.6ml)。在-80℃攪拌該混合物30分鐘。加入硫(0.08g)，并在-80℃攪拌該混合物30分鐘。加入2N氫氧化鈉水溶液(20ml)，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。該混合物用乙醚洗滌，通過加入2N鹽酸水溶液將其酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到油狀的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-巰基苯基)-2-甲基四氫吡喃(0.22g，26％)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例47
采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉與(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到膠狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，產(chǎn)率74％；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.5-1.85(m，4H)，2.05 m，1H)，3.02 (s，3H)，3.3(s，3H)，3.8-4.05(m，3H)，4.32(s，2H)，6.7 5(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2-7.3(m，3H).
如下制備用作原料的6-碘-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-向攪拌著的6-碘-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉(0.55g)、碘化鉀(0.71ml)和DMF(5ml)的混合物分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，0.24g)，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。將該混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)溶液用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥發(fā)病蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，由此得到6-碘-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉(0.38g，63％)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例48向攪拌著的(2S，4R)-4-羥基-4-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫吡喃(0.4g)的DMSO(5ml)溶液中加入叔丁醇鉀(0.212g)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘。依次加入6-碘-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉(0.526g)和四(三苯膦)鈀(O)(0.21g)，將該混合物攪拌并加熱至90℃，保持2.5小時(shí)。加入另一份鈀催化劑(0.1g)，將該混合物加熱至90℃，再保持1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用二氯甲烷和乙醚的1∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到固體的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃(0.09g，13％)；NMR Spectrum1.2(d，3H)，1.7(m，3H)，2.05(m，1H)，2.72(m，2H)，3.16(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(m，3H)，7.02(m，2H)，7.13(m，1H)，7.30(m，2H).
如下制備用作原料的6-碘-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(0.6g)、2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二膦(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson′試劑，0.49g)和甲苯(7ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和二氯甲烷的4∶1混合物作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到6-碘-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉(0.42g)，熔點(diǎn)202-204℃；NMR Spectrum2.76(m，2H)，3.17(m，2H)，3.86(s，3H)，6.88(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(m，1H).實(shí)施例49采用與實(shí)施例3所述類似的方法，將6-巰基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉與(2S，4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-4-羥基-2-甲基四氫吡喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃(0.365g，45％)；NMR Spectrum1.19(d，3H)，1.6-2.1(m，5H)，2.83(m，2H)，3.22(m，2H)，3.86(m，3H)，3.90(s，3H)，7.17(d，1H)，7.44(d，1H)，7.52(d，1H)，7.55(m，1H).
如下制備用作原料的6-巰基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-將二-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物(1g)、2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二膦-2，4-二硫化物(0.65g)和甲苯(10ml)的混合物攪拌并加熱至回流1小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，用二氯甲烷作洗脫劑，經(jīng)柱色譜純化殘余物。由此得到二-(1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)二硫化物(0.86g，79％)，熔點(diǎn)180-182℃。
采用與實(shí)施例1有關(guān)原料制備部分所述類似的方法，在濃鹽酸存在下將如此得到的物質(zhì)與三苯膦進(jìn)行反應(yīng)。由此得到固體的6-巰基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉，產(chǎn)率85％，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例50采用與實(shí)施例5所述類似的方法，將6-碘-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與(2RS，3SR)-3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫呋喃進(jìn)行反應(yīng)，得到泡沫狀的(2RS，3SR)-3-羥基-2-甲基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基)四氫呋喃，產(chǎn)率42％；NMR Spectrum1.17(d，3H)，2.0(broad s，1H)，2.2-2.55(m，2H)，2.64(m，2H)，2.86(m，2H)，3.32(s，3H)，3.85-4.2(m，3H)，6.9(d，1H)，7.11(d，1H)，7.19(m，1H)，7.22(d，1H)，7.37(d，1H).
如下制備用作原料的(2RS，3SR)-3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫呋喃-將(2RS，3SR)-3-羥基-2-甲基-3-(2-甲基硫代噻吩-4-基)四氫呋喃(EP 0555068，其中的實(shí)施例80；0.44g)、甲硫醇鈉(0.21g)和DMF(6.3ml)的混合物攪拌并加熱至130℃，保持90分鐘。將混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。通過加入1M檸檬酸水溶液將混合物酸化。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，由此得到(2RS，3SR)-3-羥基-3-(2-巰基噻吩-4-基)-2-甲基四氫呋喃(0.36g，86％)，該產(chǎn)物不需純化即可使用。實(shí)施例51下面對(duì)用于人的治療或預(yù)防的、含有式I化合物或其可藥用鹽(下文稱為化合物X)的典型藥物劑型進(jìn)行說明(a)片劑I mg/片化合物X 100乳糖(Ph.Eur)182.75Croscarmellose sodium 12.0玉米淀粉漿(5％w/v漿)2.25硬脂酸鎂3.0(b)片劑IImg/片化合物X50乳糖(Ph.Eur) 223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v漿) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑III mg/片化合物X1.0乳糖(Ph.Eur) 93.25Croscarmellose sodium 4.0玉米淀粉漿(5％w/v漿) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物X10乳糖(Ph.Eur) 488.5硬脂酸鎂 1.5(e)注射液I (50mg/ml)化合物X5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液15.0％v/v
0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇 4.5％w/v注射用水至100％(f)注射液II (10mg/ml)。
化合物X 1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v1M氫氧化鈉溶液15.0％v/v注射用水至100％(g)注射液III (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v檸檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％v/v注射用水至100％(h)氣霧劑Img/ml化合物X10.0脫水山梨醇三油酸酯 13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷 490.0(i)氣霧劑II mg/ml
化合物X 0.2脫水山梨醇三油酸酯0.27三氯氟甲烷7.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0(j)氣霧劑III mg/ml化合物X 2.5脫水山梨醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k)氣霧劑IVmg/ml化合物X 2.5大豆卵磷脂2.7三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6注上述制劑可以通過藥物領(lǐng)域公知的方法得到。片劑(a)-(c)可以按常規(guī)方法進(jìn)行腸包衣，例如包上乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。氣霧劑(h)-(k)可以與標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量給藥的氣霧劑供給器結(jié)合使用，并且可以用替代的懸浮劑如脫水山梨醇-油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸代替懸浮劑脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。
權(quán)利要求
1.式I的醚衍生物或其可藥用的鹽Q1-X-Ar-Q2I其中Q1是9-、10-或11-元雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，并且可以任選地含有另一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且Q1可以任意地帶有至多4個(gè)取代基，這些取代基選自鹵素、羥基、氰基、甲?；⒀醮?、硫代、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯基、(3-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧基、氟-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-5C)鏈烷?；?、苯基、苯甲?；推S基，其中所述苯基、苯甲酰基和芐基取代基可以任意地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；X是氧、硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是亞苯基、吡啶二基、嘧啶二基、噻吩二基、呋喃二基、噻唑二基、噁唑二基、噻二唑二基或噁二唑二基，它們可以任意地帶有1或2個(gè)選自鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-(1-4C)烷氨基的取代基；并且Q2是選自式II和III的基團(tuán)- 其中R1是氫、(2-5C)鏈烷酰基或苯甲酰基，并且其中所述苯甲?；梢匀我獾貛в?或2個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；R2是(1-4C)烷基；和R3是氫或(1-4C)烷基；或者R2與R3連結(jié)在一起形成亞甲基、1，2-亞乙烯基、亞乙基或三亞甲基。
2.權(quán)利要求1的式I醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代-二氫吲哚基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基或2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜基，它可以任意地帶有1、2或3個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)氟取代基，或者Ar是2，4-或2，5-噻吩二基或者2，4-或2，5-噻唑二基；并且Q2是式II的基團(tuán)，其中R1是氫；R2是甲基或乙基；和R3是氫或甲基；或者R2和R3連接在一起形成亞乙基。
3.權(quán)利要求1的式I醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代二氫吲哚基，它可以任意地帶有1、2或3個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基，它可以任意地帶有1或2個(gè)氟取代基，或者Ar是2，4-或2，5-噻吩二基或者2，4-或2，5-噻唑二基；并且Q2是式II的基團(tuán)，其中R1是氫；R2是甲基或乙基；和R3是氫或甲基。
4.權(quán)利要求1的式I醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是2-氧代二氫吲哚-5-基、2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基，它在1-位帶有一個(gè)選自甲基、乙基、烯丙基和2-丙炔基的取代基，并且它還任意地帶有另一個(gè)選自氟、氯和甲基的取代基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基，或者Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基、2，4-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán) 其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求4的式I醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、1-烯丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-(2-丙炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基；X是硫、亞磺?；蚧酋；?；Ar是2，4-噻吩二基(X基團(tuán)在2-位)、2，5-噻吩二基或2，5-噻唑二基(X基團(tuán)在2-位)；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
6.權(quán)利要求4的式I醚衍生物或其可藥用的鹽其中Q1是1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基、1-烯丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1-(2-丙炔基)-2-氧代-1，2， 3，4-四氫喹啉-6-基、8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基或1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基；X是硫、亞磺酰基或磺?；?；Ar是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基；并且Q2是式IV的基團(tuán)，其中R2是甲基。
7.權(quán)利要求1的式I醚衍生物或其可藥用的鹽，選自-(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃和(2S，4R)-4-[5-氟-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃。
8.權(quán)利要求1的式I醚衍生物或其可藥用的鹽，選自-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻唑-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻唑-5-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻唑-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-5-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1，8-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，4-[2-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，4-[2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)噻吩-4-基]4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基磺酰)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(1-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃，(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基硫代)苯基]四氫吡喃，(2S，4R)-4-[3-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基硫代)苯基]-4-羥基-2-甲基四氫吡喃或(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[3-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)苯基]四氫吡喃。
9.權(quán)利要求1的式I醚衍生物是-(2S，4R)-4-羥基-2-甲基-4-[2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基硫代)噻吩-4-基]四氫吡喃或其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求1-9的式I醚衍生物或其可藥用鹽的制備方法，包括-(a)將式Q1-X-H化合物與式Z-Ar-Q2化合物偶合，其中Z是可置換的基團(tuán)；(b)將式Q1-Z化合物(其中Z是可置換的基團(tuán))與式H-X-Ar-Q2化合物偶合。(c)將式Q1-X-Z化合物(其中Z是如上定義的可置換基團(tuán)，或者當(dāng)X是硫代基團(tuán)時(shí)，Z可以是式Q1-X-基團(tuán))與式M-Ar-Q2的有機(jī)金屬試劑偶合，其中M是堿金屬或堿土金屬或者M(jìn)表示常規(guī)格利雅試劑的鹵化鎂部分。(d)為了制備其中X是亞磺?；蚧酋；氖絀化合物，將其中X是硫的式I化合物氧化。(e)為了制備其中Q2中的R1是(2-5C)鏈烷?；虮郊柞；氖絀化合物，將其中Q2中的R1是氫的式I化合物?；?。(f)為了制備其中Q1在有效氮原子上帶有一個(gè)烷基或取代烷基取代基的式I化合物，將其中Q1在所述有效氮原子上帶有氫原子的式I化合物烷基化。(g)為了制備其中Q1帶有1或2個(gè)硫代取代基的式I化合物，將其中Q1帶有1或2個(gè)氧代取代基的式I化合物與硫化劑進(jìn)行反應(yīng)，由此將各個(gè)氧代取代基轉(zhuǎn)化為硫代取代基；并且當(dāng)需要新的式I化合物的可藥用鹽時(shí)，可以采用常規(guī)方法、通過所述化合物與合適的酸或堿反應(yīng)獲得，而且當(dāng)需要旋光活性的式I化合物時(shí)，可以使用旋光活性原料、通過進(jìn)行上述一種方法獲得，或者采用常規(guī)方法、通過拆分所述化合物的外消旋體獲得。
11.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-9的式I醚衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求1-9的式I醚衍生物或其可藥用鹽在制備用于白三烯介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的醚衍生物或其可藥用的鹽Q
文檔編號(hào)A61P17/00GK1121715SQ94191925
公開日1996年5月1日 申請(qǐng)日期1994年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月29日
發(fā)明者T·G·C·貝德, G·C·克羅利, M·S·拉治, P·普里 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司, 曾尼卡制藥有限公司