專利名稱：(s,s,s)-n-(1-[2-羧基-3-(n的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸的一種結(jié)晶多型體，該化合物具有如下分子式 其在下文中被稱作式(I)化合物的“α-型”。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物的α-型及其制備方法，α-型制備中使用的中間體，含有α-型的組合物和α-型的應(yīng)用。
式(I)化合物的無定形(下文中稱作“β-型”)已在歐洲專利公開說明書EP-A-0358398中的實例181中披露。這種化合物是一種有效的鋅依賴中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11的抑制劑并因此可以增加心房促尿鈉排泄因子的生物效應(yīng)。因此它是一種促尿鈉排泄的、抗高血壓的和利尿的試劑，對于各種心血管疾病的治療很有用。這種化合物也是血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶-參與血壓控制的另一種酶-的有效抑制劑。由于能夠抑制兩種參與血壓控制的關(guān)鍵的酶，這種化合物具有雙重的藥理作用。因此它有可能在治療各種形式的高血壓及相關(guān)的心血管疾病例如充血性心力衰竭及青光眼中有用。
β-型可由多種方法得到，例如，通過將式(I)化合物溶液的冷凍干燥，從這種溶液中快速蒸發(fā)溶劑或向這種溶液中添加不良溶劑而使β-型沉淀出來。β-型沒有清晰的熔點，而通常在約160℃“軟化”。
但是，β-型已被發(fā)現(xiàn)具有某些性質(zhì)使其并不特別適合藥物制劑。特別是它具有吸濕性，體密度低和流動性差。用β-型進行的加工實驗也顯示出由含有這種形式的組合物生產(chǎn)藥片時的麻煩。
本發(fā)明所論述的問題是提供某種形式的式(I)化合物，使之可以有效地配制以給出穩(wěn)定而有效的藥物制劑。
這一難題由于令人驚奇的發(fā)現(xiàn)而得以解決，即可以制得α型的式(I)化合物，它不吸水，為結(jié)晶態(tài)，與β-型比較有較高的體密度及較好的流動性質(zhì)。α-型特別適合用于藥品的藥物制劑中。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物的一種結(jié)晶多型體α-型，其分散在液體石蠟中的紅外光譜吸收帶為ν＝3407、3386、3223、3153、1699、1652、1626、1594、1516、1457(液體石蠟)，1377、(液體石蠟)，1344、1334、1317、1267、1241、1228、1210、1164、1151、1137、1118、1109、1093、1074、1045、1019、1003、981、965、911、897、862、818、800、778、762、721和655cm-1。
α-型進一步由采用經(jīng)石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)得到的粉末X-射線衍射圖表征，其主要峰的2θ值為7.5、8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1和23.3度α-型再進一步由其差示掃描熱分析表征，其中當α-型以每分鐘20℃的掃描速度被處理時，在248-259℃范圍有一尖銳的吸熱峰，在約260℃以上分解。
α-型一般在242-252℃迅速熔化，盡管也記錄到較低的熔點范圍。
式(I)化合物的其它形式(下文中稱作“γ-”和“δ-”型)也已得到并且由于它們可作為α-型制備的中間體而構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
因此，本發(fā)明還給出分子式(I)化合物的一種多型體γ-型，其分散在液體石蠟中的紅外光譜吸收帶為ν＝3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、1457(液體石蠟)，1443、1377(液體石蠟)，1344、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、1111、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、907、879、849、8 15、806、780、753、729和658cm-1。
γ-型進一步由其采用經(jīng)石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)得到的粉末X-射線衍射圖表征，其主要峰的2θ值為9.0、9.6、10.6、11.6、12.7、13.3、14.6、16.2、17.9、18.8、20.2和21.8度。
γ-型還進一步由其差示掃描熱分析表征，其中當其以每分鐘20℃的掃描速度被處理時，在176-186℃范圍有一尖銳的吸熱峰，約207℃有一放熱峰，約213℃有一弱吸熱峰，在溫度高于250℃時分解。
γ-型一般在170-185℃范圍迅速熔化。
本發(fā)明因此也提供了式(I)化合物的水合的δ-型，其水含量為1至7％，優(yōu)選2至4％(重量比)，該水含量通過Karl Fisher分析測定，其在液體石蠟中分散后紅外光譜吸收帶為ν＝3667、3425、3380、3287、3137、3098、1709、1673、1637、1619、1596、1568、1556、1516、1458(液體石蠟)，1448、1419、1390、1378(液體石蠟)，1356、1338、1300、1270、1249、1229、1198、1174、1141、1108、1091、1075、1064、1045、1033、1019、1001、985、962、941、909、889、877、841、822、807、763、744、732、721和655cm-1。
δ-型進一步由其粉末X-射線衍射圖表征，該衍射圖用經(jīng)石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)得到，其主要峰的2θ值為10.5、10.8、12.3、14.5、17.2、17.6、17.9、18.9、20.4、21.5、22.4、23.0、23.1、24.7、27.1、27.8和28.9度。
δ-型還進一步通過差示掃描熱分析表征，其中當其以每分鐘20℃的掃描速度處理時，在約162℃和166-168℃有尖銳的吸熱峰，在200℃以上分解。
δ-型通常在165-175℃范圍迅速熔化。
盡管式(I)化合物的γ-型和δ-型表現(xiàn)出與α-型和β-型同樣的藥理活性，但是它們不象α-型那樣適合藥物制劑之用。
式(I)化合物的α-型可通過下述方法制備1)α-型可通過化學式如下的化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或(C1-C4烷基)銨鹽水溶液的催化氫化而制備 使用合適的催化劑，例如負載鈀的碳，除去芐氧羰基保護基，隨后將所得式(I)化合物的堿式鹽酸化到pH3至5，優(yōu)選約pH4，并優(yōu)選35至45℃給出α-型。優(yōu)選使用式(II)化合物的二鈉鹽。適合除去芐氧羰基保護基的其它催化劑已為專業(yè)人員所熟知，例如參見T.W.Greene和P.G.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Second Edition，1991，其所述內(nèi)容在本文中引為參考。在一個有代表性的方法中，將溶解于合適有機溶劑，例如乙酸乙酯中的式(II)化合物的溶液與氫氧化鈉水溶液一起搖蕩從而得到其二鈉鹽，將含鈉鹽的水溶液分離出來并在負載5％鈀的碳催化劑存在下于約414kPa(60psi)及室溫下氫化以除去芐氧羰基保護基。之后過濾除去催化劑，濾液用合適的酸，例如鹽酸調(diào)節(jié)至約pH4。從溶液中沉淀出來的α-型通過過濾而收集到。式(II)化合物可以由方案1所給出的路線制備
方案1 在有代表性的方法中，丙烯酸叔丁酯(III)與多聚甲醛在3-奎寧環(huán)醇存在下發(fā)生反應(yīng)給出羥甲基丙烯酸叔丁酯(IV)，該化合物在三乙胺和吡啶存在下先用亞硫酰氯處理給出相應(yīng)的氯甲基丙烯酸酯，該氯甲基丙烯酸酯與(S，S)-α-α’-二甲基二芐胺作用給出式(V)的丙烯酸酯。根據(jù)Tet.Lett.1993，34(8)，1323-6中所給出的方法將該化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。然后將式(IX)化合物與式(X)賴氨酸衍生物通過類似于在EP-A-0358398中描述的制備式(XI)化合物的方法縮合。然后將式(XI)化合物用三氟乙酸和苯甲醚的二氯甲烷溶液處理轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。2)α-型可以由δ-型通過攪拌δ-型在水中的溶液或在合適的有機溶劑，例如，C1-C4鏈烷醇如甲醇或異丙醇，或C3-C6酮如丙酮的含水溶液中的溶液制備。
在有代表性的方法中，δ-型溶于1∶5水/甲醇或1∶10水/丙酮的混合物中，溶液在室溫下攪拌數(shù)日，α-型從溶液中沉淀，可以通過過濾收集。3)α-型可以由γ-型通過攪拌γ-型在水中的溶液或在合適的有機溶劑，例如C1-C4鏈烷醇如甲醇或異丙醇，或C3-C6酮如丙酮的含水溶液中的溶液制備。
在有代表性的方法中，γ-型溶于1∶1水/甲醇混合液中，溶液在室溫下攪拌約17小時，α-型從溶液中沉淀出來，可以通過過濾收集。4)α-型可以通過與上述方法3)類似的方法由β-型制備。5)α-型可通過式如下的化合物去保護制備，優(yōu)選在酸性條件下進行 其中P1、P2、P3和P4均為合適的可以除去的保護基，優(yōu)選在酸性條件下進行，在后處理中隨著調(diào)節(jié)pH為3至5，優(yōu)選約為4，得到α-型。
能滿足這一目的及除去條件的合適的保護基已為專業(yè)人員熟知，例如，參見T.W.Greene，和P.G.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Second Edition，Wiley-Interscience。P1優(yōu)選甲?；蚱S氧羰基，P2、P3和P4均優(yōu)選叔丁基。在有代表性的方法中，P1為甲酰基或芐氧羰基，P2、P3和P4均為叔丁基。式(XII)化合物在合適溶劑，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷或乙酸乙酯中的溶液用合適的酸，例如鹽酸處理以除去保護基并且在后處理中調(diào)節(jié)pH約為4得到α-型。
分子式(XII)的中間體可由常規(guī)方法制備。P1為芐氧羰基而且R2、P3和P4均為叔丁基的式(XII)化合物與方案1中式(XI)化合物相對應(yīng)，其合成在方法1中進一步描述。P1為甲酰基且P2、P3和P4均為叔丁基的式(XII)化合物的制備方法包括，將式(XI)化合物用合適的催化劑，例如負載鈀的碳先進行氫解而除去芐氧羰基保護基，隨后將所得胺進行甲酰化，例如使用甲乙混合酸酐。6)α-型可以通過分子式如下的化合物的去保護而制備，優(yōu)選在酸性條件下進行。 其中P5為可除去的合適的保護基，優(yōu)選在酸性條件下進行，在后處理中調(diào)節(jié)pH為3至5，優(yōu)選約為4之后，得到α-型。
滿足這一目的及除去條件的保護基已為專業(yè)人員所熟知，例如參見T.W.Greene和P.G.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，SencondEdition，Weily-Interscience，P5優(yōu)選甲?；琍5的其它實例是芐氧羰基及叔丁氧羰基。
在有代表性的方法中，P5為甲?；瑢⑹?XII)化合物在合適的溶劑，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液用合適的酸例如鹽酸的水溶液處理以除去保護基并且在后處理中調(diào)節(jié)pH約為4，得到α-型。
式(XIII)的中間體可由常規(guī)方法制備。例如通過式(XII)化合物的選擇性去保護以便單獨除去P2、P3和P4保護基。例如，當P1為甲?；襊2、P3和P4均為叔丁基時，叔丁基保護基可通過用三氟乙酸在合適溶劑例如二氯甲烷中處理式(XII)化合物而選擇性地除去。
用作α-型制備中間體的β-、γ-、δ-型制備方法如下(i)β-型可通過在合適溶劑中的式(II)化合物溶液在合適的去保護基催化劑，例如負載鈀的碳存在下經(jīng)催化氫化來制備。
在有代表性的方法中，式(II)化合物的含水乙醇溶液在負載鈀的碳催化劑存在下，于約414kPa(60psi)和室溫下進行氫化。催化劑經(jīng)過濾除去，濾液或是經(jīng)減壓濃縮得到泡沫體并將其與C3-C6酮，例如丙酮一起攪拌，或是進行冷凍干燥，從而給出可由過濾收集的β-型。
這一制備中，如果用C3-C6酮處理，偶或也給出α-型。(ii)δ-型的制備方法包括，將式(II)化合物在合適的與水不相溶的有機溶劑(例如乙酸乙酯)和水的混合物中及合適的去保護基催化劑，例如負載鈀的碳存在下進行催化氫化，隨后除去催化劑。用C1-C4醇，例如甲醇使水層與沉淀的產(chǎn)品分離。
在有代表性的方法中，將水加入式(II)化合物的乙酸乙酯溶液中，該混合物在約414KPa(60psi)和室溫及負載鈀的碳催化劑存在下進行氫化。之后催化劑經(jīng)過濾除去，水相從濾液中分離出，在減壓下濃縮至小體積后傾入甲醇中，δ-型緩緩從溶液中沉淀出并可經(jīng)過濾收集。
這種制法偶或也給出α-型。(iii)β-型可通過先冷卻δ-型的水溶液而后冷凍干燥所產(chǎn)生的固態(tài)物而制備。(iv)γ-型可通過攪拌δ-型與正丙醇或乙腈的混合物而制備。
在有代表性的方法中，該混合物在室溫下攪拌約24小時，γ-型經(jīng)過濾收集。(v)γ-型可通過攪拌β-型在乙腈或正丙醇中的漿液而制備，一般在室溫下需約5天。γ-型經(jīng)過濾收集。(vi)γ-型可通過用C3-C6酮，例如丙酮處理δ-型的水溶液而制備。
在有代表性的方法中，將δ-型的水溶液在室溫下傾入劇烈攪拌的大量丙酮中。γ-型從溶液中沉淀出并可由過濾收集。
這種制法偶或也給出α-型。(vii)β-型可通過冷凍干燥濃的α-型水溶液而制備。
在有代表性的方法中，在熱水中的α-型濃溶液制得后，過濾溶液以除去任何不溶物，隨后冷卻，冰凍，最后冷凍干燥給出β-型。
如上所述，α-型是一種有效的中性肽鏈內(nèi)切酶(E.C.3..4.24.11)的抑制劑。這種酶參與多種肽激素和肽分泌物的切斷，特別是心房促尿鈉排泄因子(ANF)的切斷。所以，α-型通過阻止ANF被中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11降解，可以增強ANF的生物活性，因而它是一種有效的利尿、促尿鈉排泄的和抗高血壓的藥劑，用于治療多種疾病，包括高血壓、心力衰竭、心絞痛、腎機能不全、慢性腎衰竭、經(jīng)前綜合癥、經(jīng)期浮腫、美尼爾綜合癥、醛甾酮過高癥(一期和二期)及高鈣尿。此外，由于其可以增強ANF作用的能力，α-型在治療青光眼中亦有用。而且，由于其抑制中性肽鏈內(nèi)切酶(E.C.3.4.24.11)的能力，α-型可以用于治療哮喘、炎癥、疼痛、癲癇、情感性精神病、癡呆、老年性精神錯亂、肥胖癥、胃腸疾病(特別是腹瀉和過敏性腸道綜合癥〕和高腎素血癥及調(diào)節(jié)胃酸分泌。
抑制中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11的活性，可以采用以Barclay，P.L.，等人在Biochem.Biophy.Res.Comm.，1989，164，58-65中給出的實驗為基礎(chǔ)的方法來評價。該方法涉及測定為使同位素標記的馬尿酸釋放速率降低50％所需的化合物濃度，馬尿酸來源于在由老鼠腎中得到的中性肽鏈內(nèi)切酶制劑作用下的馬尿酰-L-苯丙氨酰-L-精氨酸。
如上所述，α-型也是一種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的抑制劑。因此它在治療各種已知ACE抑制劑有效的癥狀時很有用，這些癥狀包括低血壓，充血性心力衰竭，局部缺血損傷限制而導致的心肌缺血，抑制超濾損傷的腎臟保護，左心房肥大的阻止或逆轉(zhuǎn)，記憶功能增強，識別功能控制，癡呆和阻止冠狀成血管成形術(shù)或冠狀動脈旁路手術(shù)后的再閉鎖癥。它對這種酶的活性可采用依據(jù)Rohrbach，M.S.，在Anal.Biochem.，1978，84，272中描述的實驗的改進方法來評價。該方法涉及測定使同位素標記的馬尿酸釋放速率降低50％的所需化合物的濃度，馬尿酸來源于在由老鼠腎中析出的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶作用下的馬尿酰-L-組氨酸-L-亮氨酸。
抑制活性也可以通過對麻醉的老鼠進行靜脈注射后在體內(nèi)進行測量，采用由I.L.Natoff等人在Journal of Pharmacological Methods，1985，5，305和D.M.Gross等人在J.Pharmacol，Exp.Ther.，1981，216，552中描述的方法，確定要將靜脈注射血管緊張肽I(50ng，快速濃注)產(chǎn)生的升壓響應(yīng)減小50％所需的抑制劑劑量。
作為利尿劑α-型的活性可通過采用Alabaster，C.T.，等人在Brit.J.Pharmacol.，1989，98，823P中描述的方法，在不麻醉的動靜脈阻塞的狗身上測量其增加尿量和鈉離子排出量的能力來確定。
α-型的抗高血壓活性可以通過對事先提供利尿劑排盡鹽份的自發(fā)性高血壓鼠，鹽份排盡的腎發(fā)性高血壓狗，或醋酸去氧皮甾酮(DOCA)/鹽高血壓鼠口服或靜脈注射給藥后測量其血壓降低來評價。
在治療高血壓、充血性心力衰竭或腎機能不全而對動物用藥時，α-型口服劑量一般為每天1-500mg，用于人類的治療時，對于普通的成年患者，優(yōu)選每天5-200mg。因此對于一個典型的成年患者，含有1-200mg該化合物和合適的可藥用稀釋劑或載體的每個藥片或每粒膠囊可以以單一劑量給藥或以多重劑量給藥，每天服用一次或數(shù)次。靜脈用藥劑量如所要求的那樣每單一劑量一般含有該化合物0.01至50mg，優(yōu)選0.1至10mg。實際上，醫(yī)生將決定最適合每個患者的實際用藥量，它隨不同患者的年齡、體重、對藥物的反應(yīng)而變化。上述劑量為一般情況的示例，當然對某些情況，較高或較低的劑量范圍更好，這些也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
就人類使用來說，α-型可以單獨使用，但一般是與可藥用的稀釋劑或載體混合給藥，稀釋劑和載體則根據(jù)所計劃的用藥途徑和標準的藥劑制法選擇。例如，它可以以含有這些賦形劑如淀粉或磷酸二氫鈣的藥片形式?；蛘卟捎脝为毣蚺c賦形劑混合的膠囊或粒狀形式，或者采取含有調(diào)味劑或增色劑的酏劑或懸濁液形式口服給藥。它也可以不經(jīng)腸道而注射，例如，靜脈注射。肌肉內(nèi)注射或皮下注射。對于非腸道用藥，它最好以滅菌水溶液形式使用，其中可以含有其它物質(zhì)，例如，足量的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲透。
α-型可以與其它用于控制血壓，治療心臟病和腎機能不全的藥劑共同使用。因此，例如，它可以與強心劑(例如毛地黃)、α-阻斷劑(例如喹噁哌嗪)、β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑(例如氨氯地平)、外源ANF、鉀通道活化劑或其它利尿劑一起使用，這將由醫(yī)生根據(jù)具體的病人或病情而定。
此處披露的使用α-型的治療處理可以是對特定疾病的治療或預防處理。
因此本發(fā)明還提供(a)一種藥物組合物，其含有式(I)化合物的α-型、γ-型或水合的δ-型及可藥用的稀釋劑或載體。(b)式(I)化合物的α-型、γ-型或水合δ-型，或其藥物組合物，作為藥物使用。(c)式(I)化合物的α-型、γ-型或水合的δ-型，或其藥物組合物的應(yīng)用，以生產(chǎn)用于治療與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和/或鋅依賴中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.
24.11抑制有關(guān)的疾病的藥物。(d)如(c)中所陳述的應(yīng)用，其中疾病為心血管疾病，例如高血壓，充血性心力衰竭，腎機能不全或青光眼。(e)治療動物，包括人類的方法，用于治療與心血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和/或鋅依賴中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11.抑制有關(guān)的疾病，其包括給所說的動物服用對所述酶和/或肽鏈內(nèi)切酶為抑制數(shù)量的α型、γ型或水合δ型的式(I)化合物或其藥物組合物。(f)如(e)所陳述的方法，其疾病如(d)所述。(g)式(II)化合物的鈉、鉀、銨或(C1-C4烷基)銨鹽。(h)式(I)化合物的γ-型。(i)式(I)化合物的水合的δ-型。(j)式(XII)化合物，其前提是當P2、P3和P4均為叔丁基時P1不是芐氧羰基。(k)式(XIII)化合物，其前提是P5不是芐氧羰基。
α-型制備由下列實例說明實施例1(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型將(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-羧丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸的乙酸乙酯(1190ml)溶液(根據(jù)制備方法9得到溶液的一部分，其含有起始物料219g)與氫氧化鈉(23.1g)在水(503ml)中的溶液一起搖蕩。分離出水相，于414Kpa(60psi)和室溫下在負載5％鈀的碳催化劑(20g)上氫化5小時，然后過濾除去催化劑，濾液用5N鹽酸調(diào)節(jié)至pH4，白色固體沉淀出來。室溫下經(jīng)18小時陳化，固體產(chǎn)品經(jīng)過濾、水洗、干燥后得到標題化合物，其為白色固體(124.4g)，熔點248-250℃。
測定值C，53.47；H，7.25；N，9.50。C26H40N4O9S計算值C，53.41；H，6.90；N，9.58％。
實施例2(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊羰基)酪氨酸水合物(δ-型，參見制備例2)(3.0g)在1∶5水/甲醇混合物(18ml)或1∶10水/丙酮混合物(33ml)中的溶液室溫下攪拌三天。所得固體經(jīng)過濾、干燥得到標題化合物，其為白色固體，熔點246-8℃(來源于水-甲醇方法)，熔點242-3℃(來源于水-丙酮方法)。
實施例3(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊羰基)酪氨酸，γ-型(參見制備例4、5、7和8)(0.5g)溶于水中(4ml)，加入甲醇(4ml)。所得溶液在室溫下攪拌17小時。白色固體產(chǎn)生出來，其經(jīng)過濾收集，干燥后得到標題化合物(0.43g)，熔點250-252℃。
實施例4(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊羰基)酪氨酸，β-型(參見制備例1、3和6)(0.5g)溶于水(4ml)中，加入甲醇(4ml)。所得溶液在室溫下攪拌17小時。過濾收集形成的白色固體，干燥后得到標題化合物(0.43g)，熔點249-251℃。
實施例5(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型向制備例12的化合物(2.50g，3.20mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)溶液中加入用HCl氣體飽和的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(20ml)。30分鐘后，開始澄清的溶液中析出油狀物，在室溫下攪拌24小時。加入水(20ml)后得到一澄清溶液，再在室溫下攪拌60小時。所得溶液經(jīng)減壓蒸餾后得到油狀物，將其溶于水中并用氫氧化鈉水溶液堿化至pH4。減壓蒸餾除去溶劑，所得物質(zhì)在甲醇中形成顆粒給出灰白色固體，該固體經(jīng)過濾收集，再加入水(4ml)配成漿液放置過夜。固體經(jīng)過濾，干燥得到標題化合物(0.97g)，熔點225-230℃。紅外和粉末X-射線衍射分析證實產(chǎn)品為所要求的α-型。
實施例6(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型向制備例13的化合物(1.78g)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(18ml)溶液中加入4M鹽酸(18ml)。得到透明的黃色溶液，在室溫下攪拌60小時后，再在35℃下攪拌18小時。減壓下除去溶劑得到5.42g物質(zhì)，將其中4.22g溶于水(10ml)中，溶液用氫氧化鈉水溶液堿化至pH4.0，用實施例1的化合物接種并在室溫下攪拌18小時。所得透明溶液減壓濃縮至體積約10ml，用甲醇(15ml)稀釋并陳化48小時。固體經(jīng)過濾收集，干燥后得到標題化合物(1.25g)，熔點232-235℃。IR及PXRD分析證實產(chǎn)品為所要求的α-型。
實施例7(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型向冷卻的(10℃)(S，S，S)-N-(1-[3-N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-(叔丁氧羰基)丙基]-1-環(huán)戊羰基-O4-叔丁基酪氨酸叔丁酯(13.3g，15.0mmol)的乙酸乙酯(27ml)溶液中加入5.1M氯化氫的乙酸乙酯溶液(70ml)(357mmol HCl)。30分鐘后，原本透明的溶液中有焦油狀物析出。該混合物在室溫下攪拌18小時。將透明溶液從焦油狀物中倒出，焦油狀物與乙酸乙酯(75ml)研磨得到一種粘態(tài)固體。傾析過程和研磨過程重復5次給出一種含濕存水的固體，將其溶于水(12ml)中，所得溶液經(jīng)乙酸乙酯洗滌兩次后，用氫氧化鈉水溶液堿化至pH4.0，引入實施例1的化合物的晶種并在45-50℃下攪拌42小時。灰白色固體經(jīng)過濾收集，用水和丙酮洗滌，干燥后得到標題化合物(1.95g)，熔點237-238℃。
IR和PXRD分析證實產(chǎn)品為所要求的α-型。
下列制備例說明用于合成α-型的某些中間體化合物的制備制備例1(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，β-型(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-羧基丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸(參見制備例9)(371g)的9∶1乙醇/水混合物(2.225L)溶液在414KPa(60psi)和室溫下在負載10％鈀的碳催化劑(37.0g)上氫化4小時。過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)后得到泡沫狀粗產(chǎn)物，這種物質(zhì)與丙酮(3.13L)一起攪拌24小時得到標題化合物，為白色無定形固體(283g)。
測定值C，52.97；H，7.02；N，8.97；C26H40N4O9S計算值C，53.41；H，6.90；N，9.58％。
制備例2(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸水合物(δ-型)向(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-羧基丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸(參見制備例9)(351g)和乙酸乙酯(1300ml)溶液中加入水(385ml)，兩相混合物在414KPa(60psi)和室溫下在負載5％鈀的碳催化劑(35g)上氫化20小時。過濾除去催化劑，分離出水相并將其減壓濃縮至小體積。將這種粘稠的溶液傾入甲醇(2.85L)中并在室溫下攪拌18小時。此過程中固體慢慢地沉淀下來。固體在5-10℃陳化2小時，過濾，用甲醇洗滌，干燥后得到標題化合物，其為白色固體(178.1g)，熔點168-171℃。測定值C，51.37；H，7.47；N，9.26；C26H40N4O9S·XH2O(其中X＝1)計算值C，51.81；H，7.02；N，9.30％。
用Karl Fisher分析測得水含量＝3.6％(重量比)(X＝1時，水含量計算值為3.0％(重量))。
制備例3(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，β-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸水合物(δ-型，參見制備例2)(20.0g)在室溫下溶于水中(250ml)，該透明溶液用于冰/丙酮浴冷卻。固態(tài)物經(jīng)冷卻干燥給出標題化合物，其為白色固體(19.0g)。這種物質(zhì)在155-170℃溫度范圍慢慢分解。
制備例4(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，γ-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸水合物(δ-型，參見制備例2)(1.0g)與或者正丙醇或者乙腈(10ml)在室溫下一起攪拌24小時。在每種情況下所得固體均經(jīng)過濾收集，干燥后給出標題化合物，熔點172-176℃。
制備例5(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，γ-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸水合物(δ-型，參見制備例2)(847.0g)溶于水(762ml)中，該溶液用丙酮(1.0L)稀釋后，室溫下慢慢加入劇烈攪拌的丙酮(18.05L)中，有白色固體沉淀出來。該混合物在室溫下攪拌18小時后，固體經(jīng)過濾收集，用丙酮洗滌，干燥后給出標題化合物，其為白色固體(775g)熔點179-181℃。測定值C，53.42；H，6.88；N，9.37；S，5.49。C26H40N4O9S計算值C，53.41；H，6.90；N，9.58；S，5.48％。
制備例6(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，β-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，α-型，(參見實例1至4)(4.0g)加入水(200ml)中，此混合物在90-95℃下攪拌30分鐘，不溶物過濾除去，濾液中再加水(50ml)稀釋，冷至室溫。過濾除去輕微的混濁后，透明濾液用于冰/丙酮浴冷卻。所得固體物經(jīng)冷凍干燥產(chǎn)生標題化合物，其為白色固體(3.0g)。這種物質(zhì)在155-165℃溫度范圍慢慢分解。
制備例7(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，γ-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，β-型(參見制備例1、3和6)(0.3g)在乙腈(15ml)中配成漿液并攪拌5天。所得白色固體經(jīng)過濾收集，減壓干燥后給出標題化合物(0.26g)。
制備例8(S，S，S )-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，γ-型將(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸，β-型(參見制備例1、3和6)(0.3g)在正丙醇(10ml)中配成漿液并攪拌5天。所得白色固體經(jīng)過濾收集，減壓干燥后給出標題化合物，熔點175-180℃。
制備例9(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-羧基丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸將(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-叔丁氧羰基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)-O4-叔丁基酪氨酸叔丁酯(404g)溶于二氯甲烷(810ml)中。將苯甲醚(769g)一次加入，然后用約10分鐘時間滴加三氟乙酸(1.158kg)。滴加完后，反應(yīng)物在35℃下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入水(1000ml)后分為三層。將頂層和底層合并后溶于乙酸乙酯(2L)中，所得溶液用鹽水洗滌。將有機相與鹽水混合，pH調(diào)至3，液相分為三層。分出有機相，溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉(1.6L)水溶液和鹽水(0.5L)提取。合并的水相用乙酸乙酯洗滌后，酸化，再用乙酸乙酯萃取給出標題化合物的乙酸乙酯溶液(1.54L)。該溶液或直接使用(例如參見實施例1)或除去溶劑給出標題化合物。
制備例10(S)-N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酸向(S)-N6-芐氧羰基賴氨酸(1.5kg)的二氯甲烷(7.5L)漿液中加入三甲基氯硅烷(1.36L)，滴加時間為10分鐘。該混合物加熱回流30分鐘，所得溶液冷至3℃后，同時加入二異丙基乙胺(1.87L)和甲磺酰氯(435ml)，加入速度應(yīng)使得溫度控制在25℃以下。反應(yīng)物再經(jīng)2.5小時攪拌，然后傾入2M鹽酸溶液中。溶液分層后，二氯甲烷相用2M鹽酸洗滌，之后再用水洗。溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去并代之以乙酸正丁酯。冷卻溶液，所得結(jié)晶物經(jīng)過濾收集，用乙酸正丁酯洗滌，減壓干燥后給出標題化合物(1.63kg)，熔點83.5-84℃。 (c＝1，甲醇).測定值C，50.23；H，6.40；N，7.76.C15H22N2O6S計算值C，50.27；H，6.19；N，7.82％.1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.23-1.78(6H，m)，2.85(3H，s)，2.98(2H，q)，3.80(1H，dt)，5.00(2H，s)，7.25(1H，t)，7.30-7.43(5H，m)，7.51(1H，d)ppm.
制備例11(S，S，S)-N-(1-[2-叔丁氧羰基-3-(N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)-O4-叔丁基酪氨酸叔丁酯向(S，S，S)-N-(1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)-2-(叔丁氧羰基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)-O4-叔丁基酪氨酸叔丁酯(48.64g，54.8mmol)的工業(yè)用甲基化酒精(1.0L)溶液中加入負載5％鈀的碳催化劑(5g)(水潤濕)，該混合物在345-414KPa(50-60psi)及室溫下氫化19小時。過濾除去催化劑，所得溶液減壓濃縮后給出含乙醇的無色油狀的標題化合物(46.56g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.27(9H，s)，1.41(9H，s)，1.44(9H，s)，1.45-1.62(14H，寬m)，1.8-2.05(4H，寬m)，2.21(2H，m)，2.72(2H，t)，2.79(3H，寬)，2.96(3H，s)，3.1(2H，m)，3.59(1H，m)，3.96(1H，t)，4.73(1H，m)，6.43(1H，dt)，6.89(2H，dt)，7.09(2H，dt)，7.51(1H，dt)ppm.
制備例12(S，S，S)-N-(1-[2-叔丁氧羰基-3-(N6-甲酰基-N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)-O4-叔丁基酪氨酸叔丁酯將冷卻的(0℃)甲乙混合酸酐的乙酸溶液(由45.3ml乙酸酐和22.8ml甲酸混合加熱至50℃-60℃，保持15分鐘，然后冷卻至0℃而得)在0℃下和10分鐘內(nèi)加入制備例11的化合物(27.3g，36.3mmol)的甲酸(33.7ml)溶液中。之后將此溶液溫熱至室溫并攪拌45分鐘，之后置于冰中驟冷，所得混合物用氫氧化鈉水溶液中和，并用二氯甲烷(×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗二次后，減壓蒸餾后給出標題化合物，為黃色泡沫體(28.0g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(9H，s)，1.41(18H，s)，1.45-2.03(16H，寬)，2.23(2H，寬 m)，2.97(3H，s)，3.08(2H，m)，3.28(2H，m)，3.51(1H，m)，3.98(1H，寬 m)，4.73(1H，q)，5.57(1H，寬 dt)，5.91(1H，寬)，6.32(1H，dt)，6.90(2H，dt)，7.08(2H，dt)，7.29(1H，寬)，8.17(1H，s)ppm.
制備例13(S，S，S)-N-(1-[2-羧基-3-(N6-甲?；?N2-甲磺酰賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊基羰基)酪氨酸向冷卻的(0℃)制備例12的化合物(2.71g，3.46mmol)的二氯甲烷(4.8ml)溶液中加入三氟乙酸(4.8ml)。將反應(yīng)物溫熱至室溫并攪拌24小時。然后將該混合物減壓濃縮后給出標題化合物物固體(2.4g)，熔點56-60℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.2-1.6(14H，寬 m)，1.71-1.86(3H，m)，1.86-1.99(1H，m)，2.28-2.41(1H，m)，2.78(3H，s)，2.8-3.09(4H，m)，3.12-3.25(2H，m)，3.7(1H，m)，4.35(1H，m)，6.6(2H，dt)，6.98(2H，dt)，7.25(1H，dt)，7.50(1H，dt)，7.91(2H，m)，7.97(1H，s)ppm.
通過紅外(IR)，粉末X-射線衍射(PXRD)和差示掃描熱分析(DSC)及通過熔點測定對α-、β-、γ-和δ-型的表征a)紅外光譜(IR)不同形式的紅外光譜以石蠟糊測定，使用Nicolet 800 FT-IR紅外光譜儀。
各種形式的紅外吸收帶波數(shù)(ν[cm-1])列于表1中。
表1
表1(續(xù))
★指示這些吸收帶被認為最能表明各種形式之間的差異。
各種形式的有代表性的紅外光譜圖示于

圖1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A和4B中。b)粉末片射線衍射(PXRD)各種形式的粉末X-射線衍射圖由Siemens D 500衍射儀得到，該衍射儀在40KV/30mA下工作，使用經(jīng)石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)和閃爍計數(shù)管探測器。對每種形式，記錄在2°至45°范圍的衍射強度隨2θ的變化，采用階梯掃描方式計數(shù)，2θ步長為0.03°，每步停留時間6秒。將各種形式衍射圖上的主要峰(2θ角度)列于表2中。
表2
各種形式有代表性的粉末X-射線衍射圖示于圖5至8。c)差示掃描熱分析(DSC)各種形式的樣品(約5mg)使用Pekin-Elmer 7系列熱分析儀進行分析，掃描速度為每分鐘20℃。各種形式給出的結(jié)果綜合在表3中。
表3
各種型式有代表性的差示掃描熱分析圖示于圖9至12。d)熔點不同型式的熔點用帶有加熱臺的顯微鏡測定，采用Mettler FP5/FP52儀器，加熱速度為每分鐘2℃。不同型式樣品熔化的典型范圍列入表4中。
表4
比較研究α-型和β-型通過加工性能及吸水性研究而進行比較。(a)加工過程研究帶有指示儀表的制藥片機(Manesty Machines Limited，Model F3)經(jīng)精心校正壓力及上沖頭錯位。校正時，將一種安慰劑Avicel(注冊商標)/DCP(磷酸氫二鈣)混合物置于儀器中壓制，使用13mm的平面沖頭以測試這一技術(shù)的重現(xiàn)性。采用等份的混合物，將儀器恰當?shù)卣{(diào)節(jié)以實現(xiàn)目標壓縮重量(400mg)和足夠的硬度。分別稱取20等份混合物置于儀器的滑槽中，儀器接通電源工作，直至滑槽中的混合藥料全部消耗，不再產(chǎn)生出藥片。圖13畫出了對三種Avicel/DCP安慰劑混合料各取20等份時，上沖頭壓力藥片數(shù)目的關(guān)系，表5中給出10個最重藥片的平均重量和硬度(假設(shè)為先產(chǎn)生出來的10個)。從圖13顯示的數(shù)據(jù)可以看出，對這種混合物在整個加工過程中重現(xiàn)性很好。在運行后期上沖頭壓力的降低與滑槽中混合物數(shù)量減少及相應(yīng)的模具中填料不足有關(guān)。
表5該表顯示使用Avicel/DCP安慰劑混合物料壓得藥片的平均重量和硬度
進行工藝的重現(xiàn)性測定實驗之后，含有α-型或β-型的混合物料分別按下述配方制備α-或β-型(100mg)，預先凝膠化的淀粉(40mg)，磷酸氫二鈣(無水級)(256mg)和硬脂酸鎂(2mg)。采用摻混/過篩/摻混的方法先準備20g混合物料。然后在機器上沖壓裝料為100mg，因為先前的經(jīng)驗表明裝料越多，加工面臨的困難愈大。機器根據(jù)混合物料而進行調(diào)節(jié)，在一次連續(xù)進料中由所給定混合物料中生產(chǎn)50片藥片。
采用β-型的混合藥料時，由于β-型的流動性差，儀器的優(yōu)化更加困難。
盡管仔細控制過程參數(shù)，但不可能在兩次混合物料之間保持上沖頭壓力恒定，因此，β-型混合物料被壓至更大的硬度。兩種混合物料的上沖頭數(shù)據(jù)均繪于圖14中。β-型的上沖頭壓力(及片重)的較大的變異性與此配方在模具中的不均勻填充有關(guān)。表6中的數(shù)據(jù)證實β-型配方與α-型配方相比，加工要困難得多，而且變異性也大得多表6該表顯示含有α-型和β-型的混合物料加工過程參數(shù)變異性
測得每種混合物料最后10片的推出力示于圖15中。由β-型制得的藥片需要更大的力以使其從模具中脫出，這種作用表現(xiàn)為藥片在斜槽作用下離開模具時“翻滾”。所得數(shù)據(jù)表明與α-型相比β-型的加工性能差。β-型體積密度低(蓬松密度＝0.09gme-1，比較α-型0.36gme-1)，流動性差，當用含有β-型的混合物料制藥片時，會導致藥片重量變異性大且需較高的推出力。從各個方面來看，α-型顯示出更優(yōu)異的性能，因而使其特別適合于藥物制劑。(b)吸濕性研究(i)α-型和β-型的吸濕性通過如下重量分析評價。
將α-型和β-型樣品分別置于Kilner(注冊商標)瓶中，保持如下條件40℃；40℃和75％RH(相對濕度)；40℃和95％RH。
每一樣品一式三份，在選定的時間間隔通過重量分析測定吸水量。
在40℃/75％RH或40℃/95％RH貯存1天的β-型樣品發(fā)生了形態(tài)變化。在40℃/95％RH貯存一天的樣品有輕微的失重(推測先吸水增重，而后形貌變化又失水)，而貯存于40℃/75％RH的樣品與其起始重量比平均增重6％。
圖16給出由重量分析得到的結(jié)果。未發(fā)現(xiàn)α-型有吸濕性，而發(fā)現(xiàn)β-型在40℃/75％RH下有顯著的吸濕性。
(ii)對α-和β-型進行微天平濕度試驗確認α-型不吸濕而β-型顯著吸濕。
將α-和β-型樣品分別置于40℃的儀器中，與周圍環(huán)境達平衡，隨后將指定的樣品暴露在相對濕度增大的環(huán)境中，在每次濕度增大之間保持一段能達到平衡的時間。
實驗結(jié)果示于圖17中。這一切表明在整個實驗過程中有多至8％重量比的水(與起始重量比)被β-型吸收。
高濕度下β-型經(jīng)歷的形貌變化經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)有一個從體密度很低的粉末向致密的透明狀固體的轉(zhuǎn)化過程。
權(quán)利要求
1.化學式如下的化合物的結(jié)晶α-多型體 其特征在于其在液體石蠟中分散后的紅外光譜吸收帶為ν＝3407、3386、3223、3153、1699、1652、1626、1594、1516、1457(液體石蠟)，1377、(液體石蠟)，1344、1334、1317、1267、1241、1228、1210、1164、1151、1137、1118、1109、1093、1074、1045、1019、1003、981、965、911、897、862、818、800、778、762、721和655cm-1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其進一步的特征在于采用經(jīng)石墨單色器濾波的銅輻射線(λ＝0.15405nm)所得粉末X-射線衍射圖上主要衍射峰的2θ角度為7.5、8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1和23.3度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的γ-多型體，其特征在于其在液體石蠟中分散后的紅外光譜吸收帶為ν＝3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、1457(液體石蠟)，1443、1377(液體石蠟)，1344、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、1111、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、907、879、849、815、806、780、753、729和658cm-1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其進一步的特征在于采用經(jīng)石墨單色器濾波的銅 射線(λ＝0.15405nm)所得粉末X-射線衍射圖上主要峰的2θ值為9.0、9.6、10.6、11.6、12.7、13.3、14.6、16.2、17.9、18.8、202和21.8度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的水合δ-型，其特征在于用Karl Fischer分析法測定的水含量為1至7％重量，其在液體石蠟中分散后的紅外光譜吸收帶為ν＝3667、3425、3380、3287、3137、3098、1709、1673、1637、1619、1596、1568、1556、1516、1458(液體石蠟)，1448、1419、1390、1378(液體石蠟)，1356、1338、1300、1270、1249、1229、1198、1174、1141、1108、1091、1075、1064、1045、1033、1019、1001、985、962、941、909、889、877、841、822、807、763、744、732、721和655cm-1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其進一步的特征在于采用經(jīng)石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)所得粉末X-射線衍射圖上主要峰的2θ值為10.5、10.8、12.3、14.5、17.2、17.6、17.9、18.9、20.4、21.5、22.4、23.0、23.1、24.7、27.1、27.8和28.9度。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6的化合物，其特征在于采用Karl Fishcher分析測得的水含量為2至4％重量。
8.一種藥物組合物，其中包含根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的α-多型體，根據(jù)權(quán)利要求3或4的式(I)化合物的γ-多型體，或根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的式(I)化合物的水合δ-型，及可藥用的稀釋劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中存在式(I)化合物的α-多型體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的α-多型體，根據(jù)權(quán)利要求3或4的式(I)化合物的γ-多型體，根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的式(I)化合物的水合δ-型，或其任何一種根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物組合物，適當時作為藥品使用。
11.一種化合物或其組合物，其用作根據(jù)權(quán)利要求10的藥品，其中化合物為式(I)化合物的α-多型體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的α-多型體，根據(jù)權(quán)利要求3或4的式(I)化合物的γ-多型體，或根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的式(I)化合物的水合δ-型，或其任何一種根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物組合物的應(yīng)用，適當時用于生產(chǎn)治療與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和/或鋅依賴中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11抑制有關(guān)的疾病的藥品。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中疾病為心血管疾病例如高血壓，充血性心力衷竭，腎機能不全或青光眼。
14.根據(jù)權(quán)利要求12和13的應(yīng)用，其中使用式(I)化合物的α-多型體或其組合物。
15.治療動物，包括人類的方法，該方法治療與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和/或鋅依賴中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11抑制有關(guān)的疾病如心血管疾病，例如，高血壓、充血性心力衷竭，腎機能不全或青光眼，其包括給所說動物使用對所述酶和/或肽鏈內(nèi)切酶為抑制數(shù)量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的α-多型體，或根據(jù)權(quán)利要求3或4的式(I)化合物的γ-多型體，或根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的式(I)化合物的水合δ-型或其任何一種根據(jù)權(quán)利要求8或9合適的藥物組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中使用式(I)化合物的α-多型體或其組合物。
17.化學式如下的化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或(C1-C4烷基)銨鹽
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式(II)化合物的鈉鹽。
19.化學式如下的化合物 其中P1、P2、P3和P4可以相同或不同，均為可以除去的保護基，優(yōu)選在酸性條件下去除給出根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其前提是當P2、P3和P4均為叔丁基時P1不是芐氧羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中P1為甲?；蚱S氧羰基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的一部分的化合物，其中P2、P3和P4均為叔丁基。
22.化學式如下的化合物 其中P5是可以除去的保護基，優(yōu)選在酸性條件下去除，給出根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其前提是P5不是芐氧羰基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中P5是甲?；?。
24.制備如下化學式化合物的結(jié)晶α-多型體的方法 該α-型的特征在于其在液體石蠟中分散后的紅外光譜吸收帶為ν＝3407、3386、3223、3153、1699、1652、1626、1594、1516、1457(液體石蠟)，1377(液體石蠟)，1344、1334、1317、1267、1241、1228、1210、1164、1151、1137、1118、1109、1093、1074、1045、1019、1003、981、965、911、897、862、818、800、778、762、721和655cm-1，該方法包括a)化學式如下的化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或(C1-C4烷基)銨鹽水溶液的催化氫化 采用可除去芐氧羰基保護基的催化劑，隨后將所得分子式(I)化合物的堿式鹽酸化到pH3至5，優(yōu)選約pH4，給出所要求的α-多型體；b)將此權(quán)利要求中定義的式(I)化合物的水合δ-型用水、諸如甲醇或2-丙醇等C1-C4鏈烷醇的水溶液或如丙酮等C3-C6酮的水溶液進行處理，此δ-型的特征在于由Karl Fisher分析測定的水含量為1至7％(重量比)，其在液體石蠟中分散后紅外光譜吸收帶為ν＝3667、3425、3380、3287、3137、3098、1709、1673、1637、1619、1596、1568、1556、1516、1458(液體石蠟)，1448、1419、1390、1378、(液體石蠟)，1356、1338、1300、1270、1249、1229、1198、1174、1141、1108、1091、1075、1064、1045、1033、1019、1001、985、962、941、909、889、877、841、822、807、763、744、732、721和655cm-1，c)將此權(quán)利要求中定義的式(I)化合物的γ-多型體用水、C1-C4醇例如甲醇或2-丙醇水溶液、或C3-C6酮例如丙酮水溶液進行處理，該γ-多型體的特征在于其在液體石蠟中分散后的紅外光譜吸收帶為ν＝3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、1457(液體石蠟)，1443、1377(液體石蠟)，1344、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、1111、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、907、879、849、815、806、780、753、729和658cm-1；d)將此權(quán)利要求中定義的式(I)化合物的無定形β-用水、C1-C4醇如甲醇或2-丙醇水溶液、或C3-C6酮例如丙酮水溶液進行處理，該無定形β-型的特征在于其分散于液體石蠟中的紅外光譜吸收帶為ν＝3384、1708、1638、1615、1595、1533、1516、1458(液體石蠟)，1396、1378(液體石蠟)，1313、1245、1172、1144、1106、980、889、830、808、737、721和665cm-1e)將此權(quán)利要求中定義的式(II)化合物在含水有機溶劑中的溶液在可除去芐氧羰基保護基的催化劑存在下催化氫化，在基本上去除去了芐氧羰基保護基之后，從混合物中除去催化劑和溶劑，將剩余物與C3-C6酮如丙酮一起攪拌；f)下式化合物優(yōu)選在酸性條件下的去保護 其中，P1、P2、P3和P4可以相同或不同，均為可除去的保護基，優(yōu)選在酸性條件下去除，在后處理中調(diào)節(jié)pH為3至5，優(yōu)選約pH4之后，給出所要求的α-多型體；或g)下式化合物優(yōu)選在酸性條件下的去保護 其中P5為優(yōu)選在酸性條件下可除去的保護基，在后處理中調(diào)節(jié)pH為3至5，優(yōu)選約pH4之后，給出所要求的α-多型體。
25.根據(jù)權(quán)利要求24(a)的方法，其中催化劑為負載鈀的碳。
26.根據(jù)權(quán)利要求24(a)或25的方法，其中使用式(II)化合物的鈉鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求24(a)、25或26的方法，其中酸化過程在35至45℃下進行。
28.根據(jù)權(quán)利要求24(f)的方法，其中P1為甲?；蚱S氧羰基。
29.根據(jù)權(quán)利要求24(f)或28的方法，其中P2、P3和P4均為叔丁基。
30.根據(jù)權(quán)利要求24(g)的方法，其中P5為甲酰基。
31.根據(jù)權(quán)利要求24至30之一的方法，其中式(I)化合物的α-多型體的特征還在于，采用石墨單色器濾波的銅射線(λ＝0.15405nm)所得粉末X-射線衍射圖上主要衍射峰的2θ值為7.5、8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1和23.3度。
32.根據(jù)權(quán)利要求24(c)定義的式(I)化合物的γ-多型體的制備方法，其中包括由權(quán)利要求24(b)定義的式(I)化合物的水合δ-型用1-丙醇或乙腈進行處理。
33.根據(jù)權(quán)利要求24(c)中定義的式(I)化合物的γ-多型體的制備方法，其中包括由權(quán)利要求24(d)定義的式(I)化合物的無定形β-型用乙腈或正丙醇進行處理。
34.根據(jù)權(quán)利要求24(c)定義的式(I)化合物的γ-多型體的制備方法，其中包括由權(quán)利要求24(b)定義的式(I)化合物的水合δ-型的水溶液用大量的C3-C6酮例如丙酮處理。
35.根據(jù)權(quán)利要求24(b)定義的式(I)化合物的水合δ-型的制備方法，其中包括由權(quán)利要求24(a)定義的式(II)化合物在與水不相混溶的溶劑和水的混合物中的溶液在可除去芐氧羰基保護基的催化劑存在下催化氫化，在基本上去除了芐氧羰基保護基之后除去催化劑，分離出水相，然后用C1-C4醇例如甲醇處理該水相。
36.根據(jù)權(quán)利要求24(d)定義的式(I)化合物的無定形β-型的制備方法，其中包括冷凍干燥由權(quán)利要求24(b)定義的式(I)化合物的水合δ-型的冷凍的水溶液。
37.根據(jù)權(quán)利要求24(d)定義的式(I)化合物的無定形β-型的制備方法，其中包括冷凍干燥由權(quán)利要求24定義的式(I)化合物的α-多型體的濃的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物的結(jié)晶α-多型體及其制備方法，α-多型體制備中使用的中間體，含有α-多型體的組合物和α-多型體的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/12GK1142816SQ94194942
公開日1997年2月12日 申請日期1994年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月4日
發(fā)明者P·J·鄧恩, M·L·休斯 申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司