專利名稱：復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域中一種治療上呼吸道感染的復(fù)方制劑及其給藥途徑和該藥物的制備方法。
上呼吸道感染為兒科常見(jiàn)病，臨床治療多采用抗生素對(duì)癥對(duì)因治療。
由于賴氨匹林是一種新的鎮(zhèn)熱解毒藥物，具有起效快、副作用小，療效高，無(wú)成癮性等優(yōu)點(diǎn)，但其給藥途徑為注射給藥，患者需要專業(yè)人員進(jìn)行注射，并且對(duì)環(huán)境要求高，要求無(wú)菌操作。尤其對(duì)兒科患者，由于注射疼痛，患兒不能接受，家長(zhǎng)也為之煩惱，并且不能對(duì)患部直接給藥，藥效較慢、吸收較緩，為此需要一種新的劑型改變給藥途徑，以達(dá)到療效好、無(wú)痛苦、方便易行，患兒及家長(zhǎng)樂(lè)于接受的目的。
根據(jù)上呼吸道感染多為病毒感染于鼻咽部、使之臨床出現(xiàn)發(fā)熱、流涕打噴嚏等，從生理解剖上講鼻腔粘膜毛細(xì)血管豐富、吸收迅速、發(fā)揮作用快，而且藥物可直接作用病變處。
本發(fā)明目的是提供一種通過(guò)鼻腔給藥，易方便掌握、無(wú)痛苦、療效高的復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑，及其簡(jiǎn)單易行的制備方法。
本發(fā)明的方案為將賴氨匹林、三氮唑核苷、蒸餾水按3∶1∶96的比例配制成復(fù)方制劑。
本方案還可以加入氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑。其中賴氨匹林、三氮唑核苷、氯化鈉、蒸餾水的比例1∶0.5∶0.9∶97.6該藥物通過(guò)鼻腔方便給藥，無(wú)須注射口服。
其制造方法是將賴氨匹林、三氮唑核苷加蒸餾水溶解、攪拌均勻，測(cè)PH渣4.5～6.0之間、滅菌裝瓶。
加氯比鈉的步驟在賴氨匹林、三氮唑核苷溶解水之后，混合攪拌均勻，測(cè)PH值5.5～6.0之間滅菌裝瓶。
復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑是由賴氨匹林、三氮唑核苷、氯化鈉和水制成復(fù)方制劑。賴氨匹林為乙酸水揚(yáng)酸和賴氨酸的復(fù)鹽。其作用優(yōu)于阿斯匹林又含人體必需的氨基酸、血濃度高，副作用少，有良好的解熱、鎮(zhèn)痛作用，三氮唑核苷為廣譜抗病毒藥物，主要作用抑制核酸合成，阻止RNA或DNA病毒復(fù)制，對(duì)流感病毒有防治作用，又可緩解上呼吸道感染所至發(fā)熱頭痛等癥，標(biāo)本兼治、氯化鈉起體內(nèi)滲透壓等滲作用，使制劑被人體吸收迅速無(wú)異常反應(yīng)，水配制液滲透壓和人體組織液間壓力不等，不易吸收，有疼痛感，由于賴氨匹林中含氮基酸，PH渣呈酸性，有刺激性，氯化鈉調(diào)整PH值降低刺激性。
由于藥品直接作用于人體，因此需進(jìn)行大量試驗(yàn)，以確定復(fù)合制劑的化學(xué)性質(zhì)和藥品臨床療效。
一、回收率試驗(yàn)三氮唑核苷方法取經(jīng)80℃干燥至恒重的三氮唑核苷精制品0.35～0.70g，分別置100ml量瓶中，加水溶解，調(diào)節(jié)溫度至20℃稀釋至刻度搖勻。置2dm旋管中，按旋光度測(cè)定法測(cè)定旋光度，并按三氮唑核苷的比旋度為-36.6℃計(jì)算含量。
結(jié)果平均回收率100.2％。RSD為0.54％賴氨匹林線性關(guān)系考察精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的賴氨匹林對(duì)照品1.0g兩份，分置100ml量瓶中，各加入PH9.0和PH13.5的緩沖溶解，并稀釋到刻度，搖勻。分別是吸取PH9.0和PH13.5的溶解1.5、1.8、2.0、2.3、2.5ml置100ml量瓶中，再加上述兩種緩沖液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法以PH9.0的溶液為參比，在268nm波長(zhǎng)處測(cè)定，以PH13.5的溶液為測(cè)定液，300nm為測(cè)定波長(zhǎng)，測(cè)定各有的吸收度值，并求出相對(duì)應(yīng)的吸收度差值(ΔA)。按最小二乘法計(jì)算回歸方程。(ΔA)＝0.00219C＋).135(r＝0.9978n＝5)線性范圍在15～25vg/ml之間較好的重現(xiàn)性。符合朗伯一比爾定線。
回收率測(cè)定方法模擬滴鼻劑的配制。精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的賴氨匹林對(duì)照呂100mg按處方量加入其它藥品，加水制成復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑。
精密量取滴鼻劑500ml兩防，分置50ml量瓶中，分別加入PH9.0和PH13.5的緩沖液稀釋至刻度。搖勻。照線性考察的方法測(cè)定吸收度。并計(jì)算各自的吸收度差值(ΔA)，按回歸方程計(jì)算含量。
結(jié)果平均回收率99.6％、RSD為0.20％二、樣品的測(cè)定取自制復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑5批，精密量取5.0ml，分別以PH13.5和PH9.0的緩沖液稀釋成每1ml含賴氨匹林20vg的供試液與參比液，按回收率測(cè)定的方法測(cè)定旋光度，并計(jì)算ΔA，按回歸方程計(jì)算含量。
結(jié)果5批的含量分別為98.5％、99.2％、99.3％、98.8％、99.2％。
三、穩(wěn)定性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)將樣品放在溫度37℃±0.5℃，相對(duì)濕度75％的孵育箱中，每月檢查一次，共經(jīng)三個(gè)月考察。結(jié)果樣品的顏色、澄明度，PH值，含量均未發(fā)生改變，藥品衛(wèi)生檢查符合規(guī)定。
2、室濕留樣考察本品專室溫自然條件5℃～30℃，相對(duì)溫度20～45％)，經(jīng)12個(gè)月考察結(jié)果外觀色澤、澄明度、PH值、含量無(wú)改變、藥品衛(wèi)生學(xué)檢查符合規(guī)定。
四、刺激性試驗(yàn)方法健康家兔40只，隨機(jī)分成兩組，每組20只，對(duì)照組每只兔將0.1ml生理鹽水滴入右鼻孔，左鼻孔對(duì)照。試驗(yàn)組每只兔將0.1ml本品滴入右鼻孔，左鼻孔照。于給藥后1、2、3、4、8、14小時(shí)觀察。結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組均無(wú)充血及炎癥反應(yīng)，說(shuō)明本品無(wú)刺激性。
五、藥品衛(wèi)生檢查方法按衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)《藥品衛(wèi)生檢驗(yàn)方法》(1990年12月)規(guī)定檢驗(yàn)，結(jié)果細(xì)菌總數(shù)、霉菌、酵母菌總數(shù)、綠膿桿菌、金黃色葡萄菌符合規(guī)定。
為表明本發(fā)明藥物的治療效果，本發(fā)明經(jīng)334例為對(duì)照組系統(tǒng)臨床觀察。
根據(jù)兒童上呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)以《實(shí)用兒科學(xué)》為依據(jù)。選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)上呼吸道感染患兒334例隨機(jī)分為兩組(對(duì)照組126例、治療組208例)年齡在0.3～7歲。
治療組取患兒仰臥位芐用復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑滴鼻，每隔15分鐘一次，每次每測(cè)鼻孔兩滴一小時(shí)內(nèi)連續(xù)滴四次，體溫降至正常后改為每小時(shí)滴二次(30分鐘一次)夜間停藥，病情穩(wěn)定后改為四小時(shí)一次，2～3天治愈。
對(duì)照組用氨芐青霉素鈉50～75mg/kg次，靜脈滴入。口服病毒靈每日10mg/kg分三次服，發(fā)熱給小兒退熱沖劑1～5歲每次服半代，6～9周歲，每次服一代，必要時(shí)肌注安痛定。
通過(guò)兩組對(duì)照療效觀察，得出差異結(jié)果。評(píng)價(jià)其療效，詳見(jiàn)下表兩組對(duì)照治療結(jié)果表(治療時(shí)間為3日內(nèi))組別例數(shù)治愈(％)有效(％) 無(wú)效(％) 總有效率(％)對(duì)照組 12678(62.0) 15(11.9A)33(26.1) 93(73.8)治療組 208156(75.0)41(19.7) 11(5.3)197(94.7)合計(jì)334234(70.0)56(16.8) 44(13.2) 290(86.8)以上結(jié)果表明兩組總有效率差異有非常顯著意義。治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。而且兩組經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療痛苦也有明顯的區(qū)別。
兒童上呼吸道感染的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，是以診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。
治愈為上呼吸道感染癥狀及體征全部消除、精神狀態(tài)好，體溫穩(wěn)定停藥后仍無(wú)任何癥狀及體征。
有效為體溫降至正常，癥狀體征有明顯消除或緩解。在規(guī)定日期內(nèi)癥情不穩(wěn)定。
無(wú)效為規(guī)定治療日期內(nèi)體溫下降或不穩(wěn)定癥狀體征無(wú)改變。
復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑，療效好、降溫快、無(wú)毒副作用。即方便易掌握(可家庭自用)不用住院即可治療又經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、無(wú)痛苦，還可以防止因大量應(yīng)用抗生素而產(chǎn)生的不良結(jié)果，深受家長(zhǎng)和兒童的歡迎。其制劑處方組成合理，工藝簡(jiǎn)單，原輔料均為國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)易得，因此有很高推廣價(jià)值和大批量生產(chǎn)前途。
實(shí)施例1根據(jù)下述配比取原料賴氨匹林10g、三氮唑核苷5.0g、氯化鈉9.0g、加蒸餾水至1000ml。
制法；取賴氨匹林、三氮唑核苷以適量水溶解后，加入氯化鈉溶解攪拌均勻，測(cè)定PH值5.6含量，合格后分裝于事先洗凈并滅菌過(guò)的塑料滴瓶中，密閉保存，滴鼻、每2小時(shí)1次，每次1～2滴。
實(shí)施例2根據(jù)下述配比取原料賴氨匹林3g、三氮唑核苷1g，蒸餾水96g，溶解后攪拌均勻，測(cè)定PH值5.0、滅菌分裝、密閉保存，用法同前。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑，其特征在于是由賴氨匹林、三氮唑核苷、蒸餾水按3∶1∶96比例配制的復(fù)方制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑，其特征在于上述復(fù)方制劑加入氯比鈉，其中賴氨匹林、三氮唑核苷、氯化鈉、蒸餾水比例為1∶0.5∶0.9∶97.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的賴氨匹林滴鼻劑，其特征在于其通過(guò)鼻腔給藥。
4.一種復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑的制造方法，其特征在于按比例將賴氨匹林、三氮唑核苷、用蒸餾水溶解后攪拌均勻，測(cè)定PH值4.5～6.0之間，滅菌分裝。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑的制造方法，其特征在于取賴氨匹林和三氮唑核苷，以蒸餾水溶解后加入氯化鈉，攪拌均勻，測(cè)PH值5.5～6.0之間，滅菌分裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方賴氨匹林滴鼻劑及其制備方法。其主要特征是取賴氨匹林、三氮唑核苷、水按3∶1∶96比例溶解攪拌均勻，測(cè)定pH值5.5-6.0進(jìn)行無(wú)菌分裝。本發(fā)明藥品直接通過(guò)鼻腔給藥、療效好、降溫快、無(wú)毒副作用，方便易掌握，不用住院即可治療、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠無(wú)痛苦，可以防止因大量使用抗生素產(chǎn)生的不良反應(yīng)。有很高推廣價(jià)值和大批量生產(chǎn)前景。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1125094SQ95111908
公開(kāi)日1996年6月26日 申請(qǐng)日期1995年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月28日
發(fā)明者曹寶春 申請(qǐng)人:曹寶春