專利名稱：3-取代-2-羥基吸吲哚作為病毒復(fù)制抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些下式的3-取代-2-羥基吲哚-1-甲酰胺及其可藥用堿鹽在抑制病毒復(fù)制以及治療或預(yù)防被這些病毒感染的哺乳動物中的應(yīng)用， 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；R是芐基或噻吩基，所述芐基或噻吩基各自可以任意地被Cl或F取代。
US 4,569,942公開了某些下式的2-羥基吲哚-1-甲酰胺 其中，特別是，X是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、硝基、苯基、(C2-C4)鏈烷?；?、苯甲?；?、噻吩甲酰、(C1-C4)鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基或N，N-二烷基氨磺酰(每個所述烷基含有1-3個碳原子)；Y是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和三氟甲基、R1是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烯基、苯基、取代苯基、苯烷基(所述烷基含有1-3個碳原子)、(取代的苯基)烷基(所述烷基含有1-3個碳原子)、(取代的苯氧基)烷基(所述烷基含有1-3個碳原子)、(噻吩氧基)烷基(所述烷基含有1-3個碳原子)、萘基、雙環(huán)-[2.2，1]庚烷-2-基，雙環(huán)-[2.2.1]庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n是0、1或2；Q是從呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生的二價基；R是H或(C1-C3)烷基；并且R2是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或下式基團(tuán) 其中R3和R4各自為H、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基。該專利還公開了所述2-羥基吲哚-1-甲酰胺是環(huán)加氧酶與脂氧合酶的抑制劑，對哺乳動物具有止痛活性，并且適用于治療疼痛和緩解慢性疾病狀如炎癥以及與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。
US 4,556,672公開了某些下式的3-酰基取代的-2-羥基吲哚-1-甲酰胺 其中X、Y和R1如對上述US 4,569,942的化合物所定義。US4,556,672公開的化合物具有與上述討論的US 4,569,942的化合物相同的活性。
US 4,861,794公開了下式化合物及其可藥用堿鹽用于抑制白介素-1(IL-1)的生物合成以及治療IL-1介導(dǎo)的疾病和機能障礙的用途， 其中X是H、Cl或F，Y是H或Cl，R是芐基或噻吩基。
US 5,118,70 3描述了下式的非甾族抗炎劑 其中X和Y各自為氫、氟或氯；R1是2-噻吩基或芐基；R是鏈烷?；?、環(huán)烷基羰基、苯基鏈烷?；?、苯甲?；湍承┤〈谋郊柞；?、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基鏈烷?；?、烷氧羰基、苯氧羰基、1-烷氧羰基氧、烷基磺?；⒓谆交酋；投榛⑺狨セ?。
US 5,290,802公開了下式化合物及其可藥用鹽 其中X是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR3、OR4、COR4或CONR4R5；Y是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18或CONR18R19；R1是H、2-10個碳原子的鏈烷?；?、5-7個碳原子的環(huán)烷基羰基、7-10個碳原子的苯基鏈烷?；⒙缺郊柞；?、甲氧基苯甲酰基、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基鏈烷?；?所述烷氧基含有1-3個碳原子，所述鏈烷?；?-5個碳原子)、2-10個碳原子的烷氧羰基、苯氧羰基、1-(酰氧基)烷基(其中酰基具有1-4個碳原子，所述烷基具有2-4個碳原子)、1-(烷氧羰基氧)烷基(其中所述烷氧基具有2-5個碳原子，所述烷基具有1-4個碳原子)、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷基磺?；?、甲苯基磺?；蚨榛⑺狨セ?其中每個所述烷基含有1-3個碳原子)；R2是COR6、CONR7R8、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、苯基或者一或二取代苯基，其中取代基各自為Cl、F、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或CF3；Q是 A是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、
B是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR15、CONR13R15、CN、NO2、CO14、CH2OR15、OCOR14、NR13R15、N(R13)COR15或SO2NR13R15、條件是A和B不能都是氫；或者當(dāng)A不是H，B如上所定義或者是(C1-C4)烷基，或者A和B一起與Q1的同一個環(huán)碳原子結(jié)合并且相當(dāng)于氧代；A1是F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、CO10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11或SO2NR9R11Q1是 Q2是 m、n、p、q和t各自為0、1或2；W和Z各自為O、S或NR11；W1和W2各自為O、S或NR10，條件是當(dāng)W1或W2之一是O、S或NR10時，另一個是O或S；R3、R6、R10、R14和R17各自為(C1-C6)烷基或苯基；R5、R8、R11、R15和R19各自為H、(C1-C6)烷基或苯基；R4、R7、R9R13和R18各自為H或(C1-C6)烷基；并且R12為H、F、Cl、Br、CF3或(C1-C6)烷基。
US 4,596,942、4,556,672、4,861,794和5,290,802結(jié)合在本文中作為參考。
Breen等在J.Immunol，144480,1990中教導(dǎo)說HIV感染患者的血漿IL-6含量升高，并且其單細(xì)胞培養(yǎng)物中IL-6的產(chǎn)量增加。
Littman等在Arch Rheum 36512，1993中指出，經(jīng)用tenidap，即5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其血漿IL-6含量下降。
本發(fā)明涉及被病毒感染的哺乳動物的治療方法，該方法包括給所述哺乳動物施用抑制病毒復(fù)制有效量的式I化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
另一方面，本發(fā)明涉及在被這類病毒感染的哺乳動作中抑制病毒復(fù)制的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用抑制病毒復(fù)制有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及患AIDS的哺乳動物的治療方法，該方法包括給所述哺乳動物施用抑制人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)復(fù)制有效量的式I化合物或其可藥用堿鹽；其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
另一方面，本發(fā)明涉及在被HIV-1感染的哺乳動物中抑制HIV-1復(fù)制的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用抑制HIV-1復(fù)制有效量的式I化合物。
在US 4,556,672和5,29 0,802中公開了下式的本發(fā)明化合物及其藥用堿鹽和制備方法 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。這兩篇專利有關(guān)的內(nèi)容結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。本發(fā)明涉及這些化合物的新用途，包括抑制病毒復(fù)制的方法和治療被這些病毒包括HIV-1感染的哺乳動物的方法。本發(fā)明化合物不影響勞斯肉瘤病毒的活性。不受任何具體的作用機理約束，這說明本發(fā)明化合物具有特殊的作用方式和對成活力非一般性的抑制作用。
在上述方法中，本發(fā)明優(yōu)選的是使用下列的上式化合物，其中X是Cl，Y是H并且R是噻吩基；其中X是F，Y是Cl并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基；其中X是F，Y是Cl并且R是2-噻吩基；以及其中X是H，Y是Cl并且R是芐基。特別優(yōu)選的方法是使用其中X是Cl、Y是H并且R是2-噻吩基的上式化合物。
如US 4,556,672和5,290,802所公開的那樣，上述本發(fā)明化合物是酸性的，并且形成堿鹽。所有這些堿鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且可以按照上述專利的指導(dǎo)進(jìn)行制備。在本發(fā)明范圍內(nèi)的合適的鹽包括有機鹽和無機鹽，并且包括(但不限于)與下列化合物形成的鹽氨、有機胺、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬氫化物和堿土金屬醇鹽。形成這些堿鹽的有代表性的堿的實例包括氨、伯胺如正丙胺、正丁胺、苯胺、環(huán)己胺、芐胺、對甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺；仲胺如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、嗎啉、吡咯烷和哌啶；叔胺如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉；氫氧化物如氫氧化鈉；醇鹽如乙醇鈉和甲醇鉀；氫化物如氫化鈣和氫化鈉；以及碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉。優(yōu)選的鹽是鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽。特別優(yōu)選的是鈉鹽。
上文所述化合物的溶劑化物如半水合物和一水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法包括給哺乳動物施用本發(fā)明化合物及其可藥用堿鹽。按照常規(guī)的藥物實踐，可以將這些化合物及其鹽單獨給所述的哺乳動物施用，或者優(yōu)選地可以將其與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合，以組合物的形式施用。所述施用可以是口服或經(jīng)非腸道途徑給藥。本文所用的非腸道施用包括，但不限于，靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮和局部(包括、但不限于口腔灌洗施用)施用。但是，一般優(yōu)選口服這些化合物及其鹽。
盡管需要根據(jù)接受治療患者的體重改變化合物的用量，但是一般來說，這些化合物及其鹽最適合以每天約40mg至約200mg的劑量口服施用，和以每天約1mg至約200mg的劑量經(jīng)非腸道施用。本發(fā)明化合物及其鹽抑制哺乳動物中病毒復(fù)制和緩解病毒感染癥狀的合適劑量，可以容易地通過本領(lǐng)域那些開處方和施用這些化合物的專業(yè)人員來確定。然而，顯而易見，仍然可以根據(jù)接受治療的哺乳動物的物種及其對所述藥物的個體反應(yīng)，以及根據(jù)所選擇的具體藥物制劑類型和用藥的時間與間隔，對劑量進(jìn)行其它的改變。在某些情況下，劑量水平低于上述下限更為合適，而在另外一些情況下，可以使用更大的劑量，而不會引起有害的副作用，條件是，這些更高的劑量含量首先分成幾個在一天內(nèi)施用的更小的劑量。
對于口服施用，可以使用同時含有下列成分的片劑賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸氫二鈣，各種崩解劑如淀粉以及優(yōu)選土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、庶糖、明膠和阿拉伯膠。此外，通常潤滑劑極適用于制片，這些潤滑劑是例如、但不限于硬脂酸鎂、月桂烷基硫酸鈉和滑石。類似的固體組合物還可以用作裝填彈性軟明膠膠囊和硬填充明膠膠囊的填料；與此有關(guān)的優(yōu)選物質(zhì)還包括(僅為例舉，而非限制)乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)口服懸浮液和/或酏劑時，可將基本成分與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料，以及如果需要，與乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油等及其混合物結(jié)合在一起。
盡管本發(fā)明化合物或其可藥用堿鹽的優(yōu)選施用形式是口服，但是也可以通過非腸道施用。
對于非腸道施用來說，可以使用這些具體化合物在芝麻油或花生油中的溶液或者在丙二醇水溶液中的溶液，以及上述相應(yīng)水溶性堿鹽的無菌水溶液。如果需要，這些水溶液應(yīng)該是適當(dāng)緩沖的，并且用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液尤其適用于靜脈、肌內(nèi)和皮下注射。與此相關(guān)，可以通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地得到所用的無菌水溶液介質(zhì)。例如，通常用蒸餾水作液體稀釋劑，并且使最終的制劑通過合適的細(xì)菌過濾器如燒結(jié)玻璃器或硅藻土或不上釉的陶瓷濾器。優(yōu)選的這類濾器包括Berkefeld、Chamberland和Asbestos Disk-Metal Seitz濾器，其中液體被吸泵吸入無菌容器中。在制備注射液的整個過程中都要進(jìn)行這些必需的步驟，以確保在無菌條件下得到最終的產(chǎn)品。對于經(jīng)皮施用來說，具體化合物的劑型包括例如溶劑、洗劑、油膏、乳膏、凝膠、栓劑、限速緩釋劑及其裝置。這種劑型含有該具體化合物，并且可以包括乙醇、水、滲透促進(jìn)劑和惰性載體如成膠物質(zhì)、礦物油、乳化劑和芐醇等。在US 5,196,410公開了具體的經(jīng)皮流動增強組合物，該專利被轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人，該專利中有關(guān)的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。對于局部施用來說，具體化合物的劑型可以包括(僅用于例舉，而非限制)溶液、洗劑、油膏、軟膏和凝膠。
當(dāng)用酮表示上述式I化合物時，應(yīng)該理解，該化合物可以為其互變異構(gòu)的烯醇形式。所有這些互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。再者，在烯醇形式的式I的3-位的環(huán)外雙鍵上的取代基可以是順式、反式或二者的混合物。所有這些異構(gòu)體都用式I描述，并且都包括在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
通過下列實施例證明本發(fā)明化合物抑制HIV-1復(fù)制和緩解AIDS癥狀的活性。
實施例1細(xì)胞和病毒。在補充有10％小牛血清(BCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、2μg/ml環(huán)丙沙星、600μg/ml L-谷氨酰胺和100μM非必需氨基酸的Roswell Park Memorial Institute培養(yǎng)基(RPMI-1640)中培養(yǎng)CD4+T-淋巴細(xì)胞系H9和Jurkat以及單核細(xì)胞系U937(美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD)。HIVMN產(chǎn)于H9細(xì)胞。在對數(shù)生長期，收集無細(xì)胞的上清液，使其通過0.22μm的濾器，并分成等份在70℃進(jìn)行冷凍。以合胞體形成作為終點，通過終點稀釋法對HIVMN作用于H9細(xì)胞進(jìn)行滴度測定(參見Marshall等，J.Virol 665492，1992)。在感染7天后測定50％組織培養(yǎng)物感染的劑量(TCID50)。
試劑。對于每一實驗，在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中新鮮配制式I化合物，并過濾除菌。在PBS中重新配制凍干的重組人IL-6(Endogen Inc.，Boston，MA)，濃度為2500單位/ml；活性為5×106單位/mg。
式I化合物對HIV-1 p24核心抗原的抑制。用HIVMN使所有細(xì)胞在0.10感染復(fù)數(shù)(MOI)感染1-1.5小時。感染后，用RPMI-1640、10％BCS洗滌細(xì)胞3次，以除去殘余的病毒，并在各種濃度式I化合物的存在下、在37℃，5％CO2中進(jìn)行培養(yǎng)。在第3天(H9)、第7天(Jurkat)或第11天(U937)，通過p24 ELISA(DuPont NEN，Boston，MA)測量無細(xì)胞上清液中的p24抗原，并通過臺盼藍(lán)染色測量細(xì)胞的存活力。
HIV-1 LTR(長末端重復(fù)序列(Lons terminal repeat)介導(dǎo)的基因表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)。通過用含有連接于氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)報道基因的LTR的合適載體臨時轉(zhuǎn)染Jurkat細(xì)胞，測量HIV-1LTR或勞斯肉瘤病毒(RSV)LTR造成的基因活性。HIV-1 LTR CAT載體由GaryNabel博士和David Baltimore博士構(gòu)建，并從Howard HughesMedical Institute，University of Michigan Medical Center的Nabel博士那里得到。RSV LTR載體是從Dana-Farber CancerInstitute的Debajit Biswas博博士那里得到的。Biswas等，J.Acquir.Immune Defic.Syndr，6778，1993。在開始轉(zhuǎn)染前，在37℃和5％CO2中，使Jurkat細(xì)胞(106細(xì)胞/ml)于150mm培養(yǎng)板上，在20 ml RPMI-1640和10％胎牛血清中生長12-18小時過夜。然后使細(xì)胞沉淀，再懸浮于預(yù)先平衡好的10ml轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基中(參見Somapyrac等，Proc，Nat，Acad，Sci USA 787575，1981)，并通過二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖方法，用每板2.5μg表達(dá)質(zhì)粒和12.5μg聲處理的鮭精子DNA載體進(jìn)行轉(zhuǎn)染(Somapyrac等，Proc，Natl，Acad，Sci，USA 787575，1981)。在37℃保持1小時后，用二甲基亞砜將細(xì)胞震蕩5分鐘，洗滌，并在新的培養(yǎng)板上再次懸浮于完全培養(yǎng)基中。48小時后，加入5ml新鮮培養(yǎng)基，并使細(xì)胞再生長8小時。轉(zhuǎn)染后54小時，在各種濃度式I化合物(0.3、1.0、3.0、30和90μg/ml)存在下或無式I化合物存在下，用20ng/ml佛波醇12-豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)刺激細(xì)胞，并使其過夜生長12-18小時。轉(zhuǎn)染后72小時并加入藥物12-18小時后，收集細(xì)胞，并按照Dignauc等人在Nucleic Acid Res.111475，1983中所述方法制備胞漿提取物。在使細(xì)胞提取物的蛋白含量標(biāo)準(zhǔn)化之后(Bradford，Amal，Biochem.72248，1976)，根據(jù)Sodroski等人在Science227171，1985中所述方法，通過薄層層析法測定CAT活性。將薄層層析片(Baker-Flex Silica Gel 1B，J.T.Baker，Phillipsbu-rg，NJ)與X-膠片過夜曝光。通過用LKB 2222-020 Ultro Scan XLLaser Densitometer(LKB Instruments，Houston，TX)對膜進(jìn)行光密度掃描，然后對峰下信號的表面積進(jìn)行積分，對未反應(yīng)的[14C]氯霉素(50-60 mCi/mM，DuPont NEN，Boston，MA)及其酰化衍生物的相對含量進(jìn)行定量分析。
結(jié)果正如對急性感染的H9、Jurkat和U937細(xì)胞中p24核心抗原測定所示的那樣，式I化合物以劑量依賴的方式降低HIV-1的復(fù)制。典型的50％抑制濃度(IC50)，對于Jurkat細(xì)胞來說小于μg/ml，對于H9和U937細(xì)胞則是3-5μg/ml。通過臺盼藍(lán)染色測得的50％致死劑量(LD50)在25-40μg/ml范圍之內(nèi)。因此，由LD50與IC50之比確定的治療指數(shù)估計為7(H9和U937細(xì)胞)至大于25(Jurkat細(xì)胞)。
權(quán)利要求
1.在哺乳動物中抑制HIV-1復(fù)制的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用抑制HIV-1復(fù)制量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中R是2-噻吩基。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中該可藥用堿鹽是鈉鹽。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是芐基。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽通過口服施用。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽經(jīng)非腸道途徑施用。
10.治療或預(yù)防哺乳動物AIDS的方法，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物施用有效量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中R是2-噻吩基。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中該可藥用堿鹽是鈉鹽。
14.按照權(quán)利要求10的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
16.按照權(quán)利要求10的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是芐基。
17.按照權(quán)利要求10的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽通過口服施用。
18.按照權(quán)利要求10的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽經(jīng)非腸道途徑施用。
19.在哺乳動物中抑制病毒復(fù)制的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用抑制病毒復(fù)制量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代；條件是所述病毒不是勞斯肉瘤病毒。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中R是2-噻吩基。
22.按照權(quán)利要求19的方法，其中該可藥用堿鹽是鈉鹽。
23.按照權(quán)利要求19的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
25.按照權(quán)利要求19的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是芐基。
26.按照權(quán)利要求19的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽通過口服施用。
27.按照權(quán)利要求19的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽經(jīng)非腸道途徑施用。
28.治療或預(yù)防哺乳動物病毒感染的方法，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物施用有效量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代；條件是所述病毒不是勞斯肉瘤病毒。
29.按照權(quán)利要求28的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
30.按照權(quán)利要求29的方法，其中R是2-噻吩基。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中該可藥用堿鹽是鈉鹽。
32.按照權(quán)利要求28的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
33.按照權(quán)利要求32的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
34.按照權(quán)利要求28的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是芐基。
35.按照權(quán)利要求28的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽通過口服施用。
36.按照權(quán)利要求28的方法，其中該化合物或其可藥用堿鹽經(jīng)非腸道途徑施用。
37.下式化合物或其可藥用堿鹽作為制備抑制哺乳動物中HIV-1復(fù)制的藥物的應(yīng)用，包括使用抑制HIV-1復(fù)制量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
38.下式化合物或其可藥用堿鹽作為制備治療或預(yù)防哺乳動物中AIDS的藥物的應(yīng)用，包括使用有效量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代。
39.下式化合物或其可藥用堿鹽作為制備抑制哺乳動物中病毒的藥物的應(yīng)用，包括使用抑制病毒復(fù)制量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代，條件是該病毒不是勞斯肉瘤病毒。
40.下式化合物或其可藥用堿鹽作為制備治療或預(yù)防哺乳動物中病毒感染的藥物的應(yīng)用，包括使用有效量的下式化合物或其可藥用堿鹽 其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是芐基或噻吩基，它們各自任意地被Cl或F取代；條件是該病毒不是勞斯肉瘤病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些下式的3-取代-3-羥基吲哚-1-甲酰胺及其可藥用堿鹽在抑制病毒復(fù)制以及治療或預(yù)防被這些病毒感染的哺乳動物中的應(yīng)用。下式中X是H、Cl或F；Y是H或Cl;并且R是芐基或噻吩基，所述芐基或噻吩基各自可以任意地被Cl或F取代。
文檔編號A61K31/404GK1123144SQ9511529
公開日1996年5月29日 申請日期1995年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月17日
發(fā)明者桑德拉·L·西爾伯曼 申請人:美國輝瑞有限公司