一種6-氯羥吲哚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其是一種藥物鹽酸齊拉西酮的中間體 6-氯羥吲哚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸齊拉西酮（Ziprasidone)為開(kāi)發(fā)的最新非典型廣譜抗精神病藥，用于治療精 神分裂癥。本品屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對(duì)5-HTA2/DAD2受體親合力強(qiáng)。 該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2000年9月在瑞典上市。對(duì)急性或慢性、初發(fā)或 復(fù)發(fā)精神分裂癥均有很好療效；對(duì)精神分裂癥相關(guān)癥狀（包括視聽(tīng)幻覺(jué)、妄想、動(dòng)機(jī)缺乏和 逃避社會(huì)）有效。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽(yáng)性癥狀外，還可改善陰性癥狀， 提高認(rèn)知功能，不良反應(yīng)特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的 奧氮平、喹地平、利培酮等相比，本品對(duì)陰性癥狀療效更好或相當(dāng)，不引起體重增加和血清 泌乳素水平升高，副作用小于現(xiàn)有的所有不典型抗精神病藥。
[0003] 我國(guó)近年來(lái)精神病患病率不斷增長(zhǎng)，其中又以精神分裂癥最高，全國(guó)估計(jì)有800 萬(wàn)患者，而市場(chǎng)上的抗精神病藥物品種少。齊拉西酮在療效和副作用方面有顯著的優(yōu)越性， 在國(guó)際上可與目前世界上銷(xiāo)量最大的抗精神病藥奧氮平和利培酮競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)，而開(kāi)發(fā)國(guó)產(chǎn)化 后可大大降低成本，在國(guó)內(nèi)更是擁有廣闊的市場(chǎng)空間，所以將給生產(chǎn)廠(chǎng)家?guī)?lái)可觀(guān)的的市 場(chǎng)效益。而在國(guó)內(nèi)其中間體6-氯羥吲哚的生產(chǎn)廠(chǎng)家很少，關(guān)于6-氯羥吲哚的合成工藝雖 有挺多報(bào)道，但是限于安全生產(chǎn)控制以及成本因素，目前大多處于實(shí)驗(yàn)室階段，工藝特點(diǎn)無(wú) 法滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 通過(guò)檢索及技術(shù)對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)相關(guān)的專(zhuān)利公開(kāi)文獻(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就在于通過(guò)工藝調(diào)整克服上述工藝技術(shù)中的不足，提供了一種關(guān)于 6-氯羥吲哚的制備工藝，該工藝反應(yīng)條件溫和，便于控制，而且由于側(cè)重于反應(yīng)過(guò)程的控 制，從而減少了后處理過(guò)程，簡(jiǎn)化了工藝；原材料簡(jiǎn)單易得，成本較低，且產(chǎn)物收率有顯著提 高，適宜于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種6-氯羥吲哚的合成方法，步驟如下：
[0008] ⑴由對(duì)二氯苯硝化制備2, 5-二氯硝基苯：
[0009] 將對(duì)二氯苯滴加至硝硫混酸中，50-100°C條件下保溫反應(yīng)2-6h，反應(yīng)結(jié)束后降溫 50-70°C、將反應(yīng)液加入0°C的冰水中，攪拌水解，物料加入比例為反應(yīng)液：水的質(zhì)量比為 1 :〇. 5-1，過(guò)濾，得到2, 5-二氯硝基苯固體，將此固體洗滌至中性得到土黃色固體，含量大 于99 %的2, 5-二氯硝基苯；
[0010] 其中，所述對(duì)二氯苯與硝硫混酸的重量比為: 2-5;所述硝硫混酸為濃硫酸和 濃硝酸的混合物，濃硫酸：濃硝酸的重量比為1 : 〇. 2-0. 5 ;
[0011] ⑵由2, 5-二氣硝基苯制備2_(4_氣-2-硝基苯基）丙二酸二甲醋：
[0012] 加入二甲基亞砜和丙二酸二甲酯，攪拌下加入2, 5-二氯硝基苯及碳酸鉀，加熱升 溫，50-100 °C保溫反應(yīng)3-1Oh，反應(yīng)完成后降溫至10-50 °C，將反應(yīng)液加入水中，加入水量 為：2, 5-二氯硝基苯：水的質(zhì)量比為1 : 20-35,在30°C以下再加入質(zhì)量濃度25-30%鹽 酸，鹽酸用量為：2,5-二氯硝基苯：鹽酸的質(zhì)量比為1 : 3-5,攪拌l-3h，過(guò)濾、水洗至中 性，得土黃色固體為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯；
[0013] 其中，2, 5-二氯硝基苯與丙二酸二甲酯和碳酸鉀在二甲基亞砜中保溫反應(yīng)的重量 比為：2, 5-二氯硝基苯：丙二酸二甲酯：碳酸鉀=1 : 1-3 : 1-6;溶劑用量為：2, 5-二氯 硝基苯：二甲基亞砜的重量比為1 : 6-20 ;
[0014] ⑶由2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸：
[0015] 在乙酸中加入2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯，再加入質(zhì)量濃度20-37%鹽 酸，加熱升溫至50-100°C，保溫?cái)嚢?-6h，反應(yīng)完成后降溫至30°C以下，把反應(yīng)液倒入冷水 中，攪拌降溫至15 °C以下，過(guò)濾、水洗至中性得土黃色固體為4-氯-2-硝基苯乙酸；
[0016] 其中，2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯在乙酸和鹽酸中保溫反應(yīng)，其重量比 為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯：乙酸：鹽酸=1 : 1-6 : 4-9;
[0017] ⑷由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚：
[0018] 在乙酸和甲醇中加入4-氯-2-硝基苯乙酸，加熱升溫50~55°C，加入鐵粉，緩慢 升溫至回流，回流保溫反應(yīng)2-5h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30°C以下，向反應(yīng)液加入水中，加入 水量為：4-氯-2-硝基苯乙酸：水的質(zhì)量比為1 : 30-60,加入質(zhì)量濃度25-30%鹽酸，鹽酸 用量為：4_氯-2-硝基苯乙酸：鹽酸的質(zhì)量比為1 : 3-6,攪拌3-4h，降溫15°C以下，過(guò)濾、 水洗至中性得到土黃色固體為6-氯羥吲哚，再用甲醇重結(jié)晶得到大于99%的最終產(chǎn)物；
[0019] 其中，4-氯-2-硝基苯乙酸在混合溶劑中與鐵粉進(jìn)行反應(yīng)，其重量比為 4-氣硝基苯乙酸：鐵粉：乙酸：甲醇=1 : 0. 5-2 : 1-7 : 2-5 ;
[0020] 而且，所述步驟⑴中硝酸為濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
[0021] 而且，所述步驟⑴中二氯苯滴加至硝硫混酸中的保溫反應(yīng)溫度為70_90°C。
[0022] 而且，所述過(guò)濾為抽濾。
[0023] 而且，所述步驟⑴中水解為向反應(yīng)液中加入冷水后攪拌1小時(shí)。
[0024] 而且，所述步驟⑴中將對(duì)二氯苯滴加至硝硫混酸中具體為：取部分濃硫酸，攪拌下 加入對(duì)二氯苯，水冷卻下加入由剩余濃硫酸和硝酸組成的硝硫混酸中。
[0025] 本發(fā)明取得的優(yōu)點(diǎn)和積極效果為：
[0026] 1、本發(fā)明方法整個(gè)反應(yīng)過(guò)程條件溫和，易于控制；反應(yīng)過(guò)程安全性提高，操作簡(jiǎn) 單，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；原材料簡(jiǎn)單、易得，既降低了生產(chǎn)成本，收率也有明顯提高，為 工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
[0027] 2、本發(fā)明方法的步驟（1)通過(guò)工藝控制，可使2, 5-二氯硝基苯粗品含量達(dá)到99% 以上，無(wú)需再進(jìn)行重結(jié)晶，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，減少后處理工序。
[0028] 3、本發(fā)明方法的步驟（2)用碳酸鉀代替氫化鈉，提高了反應(yīng)的安全性和操作可控 性，反應(yīng)溫和，產(chǎn)物收率有明顯提高，收率可達(dá)94%，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0029] 4、本發(fā)明方法的步驟（4)采用鐵粉代替了錫粉，既有利于降低生產(chǎn)成本，原材料 易得，廣品收率也有明顯提尚，收率可達(dá)93%。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此， 不能以下述實(shí)施例來(lái)限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0031 ] 下述實(shí)施實(shí)例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、 試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0032] 本發(fā)明所述的6-氯羥吲哚合成路線(xiàn)如下：
[0033]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：步驟如下： ⑴由對(duì)二氯苯硝化制備2, 5-二氯硝基苯： 將對(duì)二氯苯滴加至硝硫混酸中，50-100 °C條件下保溫反應(yīng)2-6h，反應(yīng)結(jié)束后降溫 50-70°C、將反應(yīng)液加入0°C的冰水中，攪拌水解，物料加入比例為反應(yīng)液：水的質(zhì)量比為 1 :〇. 5-1，過(guò)濾，得到2, 5-二氯硝基苯固體，將此固體洗滌至中性得到土黃色固體，含量大 于99 %的2, 5-二氯硝基苯； 其中，所述對(duì)二氯苯與硝硫混酸的重量比為: 2-5 ;所述硝硫混酸為濃硫酸和濃硝 酸的混合物，濃硫酸：濃硝酸的重量比為1 : 0. 2-0. 5 ; ⑵由2, 5_二氣硝基苯制備2_(4_氣_2_硝基苯基）丙二酸二甲醋： 加入二甲基亞砜和丙二酸二甲酯，攪拌下加入2, 5-二氯硝基苯及碳酸鉀，加熱升溫， 50-100°C保溫反應(yīng)3-10h，反應(yīng)完成后降溫至10-50 °C，將反應(yīng)液加入水中，加入水量為： 2, 5-二氯硝基苯：水的質(zhì)量比為1 : 20-35,在30°C以下再加入質(zhì)量濃度25-30%鹽酸，鹽 酸用量為：2, 5-二氯硝基苯：鹽酸的質(zhì)量比為1 : 3-5,攪拌l-3h，過(guò)濾、水洗至中性，得土 黃色固體為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯； 其中，2, 5-二氯硝基苯與丙二酸二甲酯和碳酸鉀在二甲基亞砜中保溫反應(yīng)的重量比 為：2, 5-二氯硝基苯：丙二酸二甲酯：碳酸鉀=1 : 1-3 : 1-6;溶劑用量為：2, 5-二氯硝 基苯：二甲基亞砜的重量比為1 : 6-20 ; ⑶由2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸： 在乙酸中加入2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯，再加入質(zhì)量濃度20-37%鹽酸， 加熱升溫至50-KKTC，保溫?cái)嚢?-6h，反應(yīng)完成后降溫至30°C以下，把反應(yīng)液倒入冷水中， 攪拌降溫至15°C以下，過(guò)濾、水洗至中性得土黃色固體為4-氯-2-硝基苯乙酸； 其中，2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯在乙酸和鹽酸中保溫反應(yīng)，其重量比為 2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯：乙酸：鹽酸=1 : 1-6 : 4-9 ; ⑷由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚： 在乙酸和甲醇中加入4-氯-2-硝基苯乙酸，加熱升溫50~55°C，加入鐵粉，緩慢升溫 至回流，回流保溫反應(yīng)2-5h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30°C以下，向反應(yīng)液加入水中，加入水量 為：4_氯-2-硝基苯乙酸：水的質(zhì)量比為1 : 30-60,加入質(zhì)量濃度25-30%鹽酸，鹽酸用 量為：4_氯-2-硝基苯乙酸：鹽酸的質(zhì)量比為1 : 3-6,攪拌3-4h，降溫15°C以下，過(guò)濾、水 洗至中性得到土黃色固體為6-氯羥吲哚，再用甲醇重結(jié)晶得到大于99%的最終產(chǎn)物； 其中，4-氯_2_硝基苯乙酸在混合溶劑中與鐵粉進(jìn)行反應(yīng)，其重量比為4-氯_2_硝基 苯乙酸：鐵粉：乙酸：甲醇=1 : 0. 5-2 : 1-7 : 2-5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中硝酸為 濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中二氯苯 滴加至硝硫混酸中的保溫反應(yīng)溫度為70-90°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述過(guò)濾為抽濾。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中水解為 向反應(yīng)液中加入冷水后攪拌1小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟 ⑴中將對(duì)二氯苯滴加至硝硫混酸中具體為：取部分濃硫酸，攪拌下加入對(duì)二氯苯，水冷卻下 加入由剩余濃硫酸和硝酸組成的硝硫混酸中。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氯羥吲哚的合成方法，其合成步驟為：(1)由對(duì)二氯苯硝化制備2,5-二氯硝基苯；(2)由2,5-二氯硝基苯合成2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；(3)由2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸；(4)由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚。本發(fā)明方法整個(gè)反應(yīng)過(guò)程條件溫和，易于控制；反應(yīng)過(guò)程安全性提高，操作簡(jiǎn)單，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；原材料簡(jiǎn)單、易得，既降低了生產(chǎn)成本，收率也有明顯提高，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
【IPC分類(lèi)】C07D209-34
【公開(kāi)號(hào)】CN104744338
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510145735
【發(fā)明人】焦學(xué)宏
【申請(qǐng)人】天津維智精細(xì)化工有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年3月31日