專利名稱：生物化學(xué)平衡的腹膜透析溶液的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明總的來說涉及腹膜透析。更具體地說，本發(fā)明涉及腹膜透析溶液。
已知用透析來保障其腎功能已降至腎不再有足夠功能之程度的患者。主要使用兩種透析方法血液透析和腹膜透析。
在血液透析中，使患者的血液通過人工腎透析裝置。所述裝置中的膜作為凈化血液的人工腎。由于這是需要特殊機(jī)械的體外處理過程，因此，血液透析有本身不可克服的缺點(diǎn)。
為了克服血液透析中的缺點(diǎn)，開發(fā)了腹膜透析。腹膜透析利用患者自身的腹膜作為半透膜。腹膜是腹腔的膜襯，由于具有大量的血管和毛細(xì)血管，故能作為天然的半透膜。
在腹膜透析中，利用導(dǎo)管將透析溶液導(dǎo)入腹腔。在經(jīng)過足夠的時(shí)間后，達(dá)到透析液和血液間交換溶質(zhì)的目的。通過提供從血液到透析液的適當(dāng)滲析梯度使水從血液中流出，從而除去液體。這使得血液回復(fù)到電解質(zhì)的適當(dāng)酸堿度和液體平衡，而透析溶液通過導(dǎo)管從體腔中簡(jiǎn)單地排出。
正經(jīng)使用并提出了許多透析溶液。用于腹膜透析的透析溶液的難題之一是它們不是保持酸堿體內(nèi)平衡的理想溶液。代謝性酸中毒是可能發(fā)生于腹膜透析患者中的分解代謝現(xiàn)象。
在這方面，腎在酸堿平衡的保持中起主要作用。在慢性腎衰竭中，由食物蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的酸可導(dǎo)致代謝性酸中毒。代謝性酸中毒對(duì)呼吸、心臟和/或神經(jīng)系統(tǒng)有深遠(yuǎn)而急性的影響。代謝性酸中毒的長期結(jié)果包括蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良和骨骼疾病。
已將乳酸鹽用于腹膜透析溶液以保持腹膜透析患者中之酸堿平衡。典型的市售腹膜透析溶液含35至40mEq/L乳酸鹽。
這些溶液足以保持許多透析患者的酸堿平衡。然而，乳酸鹽代謝缺陷和/或患肝衰竭或休克的患者可發(fā)展成乳酸酸中毒。這類綜合癥狀包括在患者接受了含乳酸鹽的腹膜透析液后，過度換氣，腹疼和意識(shí)混亂等特征癥狀。
與乳酸鹽腹膜透析溶液有關(guān)的另一問題是用腹膜細(xì)胞完成的大量體外研究表明，若腹膜細(xì)胞暴露于高濃度乳酸鹽后，細(xì)胞的功能會(huì)發(fā)生改變。細(xì)胞功能方面的這些改變可損害宿主防衛(wèi)能力，從而增加了感染機(jī)率而且損害了腹膜。
為了解決這個(gè)難題，已建議用碳酸氫鹽完全取代腹膜透析溶液中的乳酸鹽。然而為了使總的體內(nèi)氫離子含量與代謝產(chǎn)生的氫平衡，并保持正常血漿碳酸和碳酸氫鹽濃度，就必需使用明顯超出常量的碳酸氫鹽濃度。在這方面，碳酸氫鹽濃度必需高達(dá)38mM/L。
由于必需將溶液保持在生理pH，所以這樣高的碳酸氫鹽溶液要求CO2的分壓(pCO2)至少是生理pCO2的2倍(如，大于80mmHg)。盡管所述的溶液可以滿足患者的代謝需要，但所述溶液不能給與溶液接觸的腹膜細(xì)胞提供生理環(huán)境。由于碳酸氫鹽和二氧化碳之間的運(yùn)輸速度存在差異，故用所述溶液，那么腹腔細(xì)胞襯的細(xì)胞內(nèi)氫離子濃度以及腹腔中的氫離子濃度就會(huì)很低，從而使其處于不利的代謝狀態(tài)。如果它們共處于正常的pH，但超常碳酸氫鹽和pCO2的細(xì)胞外環(huán)境，則這種不利的代謝狀態(tài)會(huì)比預(yù)期的增加得還多。
因此需要一種可足以克服與后期腎疾病有關(guān)的代謝性酸中毒問題的腹膜透析溶液。
發(fā)明概述本發(fā)明提供生化平衡的腹膜透析溶液以便用一種更符合生理?xiàng)l件的方法克服因慢性腎衰竭而引起的代謝性酸中毒。腹膜透析溶液有生理pH，例如為pH7.0到7.4，并含有與血液中所見的濃度相同的碳酸氫鹽，所述碳酸氫鹽與用透析液擴(kuò)散性運(yùn)輸溶質(zhì)有關(guān)，這將阻止腹膜透析過程中碳酸氫鹽的損失，這正是用本發(fā)明溶液的情況。另外，所述溶液還含有二氧化碳，其分壓與毛細(xì)血管中CO2的分壓相似。腹膜透析溶液還含有pka小于5.0的弱酸，其含量為可中和從內(nèi)源代謝而產(chǎn)生的酸的所需量。這些弱酸還是產(chǎn)生中性終產(chǎn)物的葡萄糖代謝的正常生化中間產(chǎn)物。
為此，本發(fā)明提供了一種腹膜透析溶液，它含有低于或等于30mM/L的碳酸氫鹽，小于60mmHg的pCO2，并包含選自下列的至少一種弱酸乳酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，順烏頭酸酶，α-酮戊二酸鹽，琥珀酸鹽，延胡索酸鹽，蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。
在腹膜透析溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，溶液中的碳酸氫鹽為25mM/L。
在腹膜透析溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，弱酸的含量為約10mEq/L到約20mEq/L。
在腹膜透析溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，溶液的pCO2大約與血液的pCO2相同。
在腹膜透析溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，溶液的pH為約7.4。
在腹膜透析溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，弱酸的pKa＜5.0。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的腹膜透析溶液含有右旋糖(含水)(g/dl) 1.5-4.25鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L) 70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L) 20.0-30.0弱酸(mEq/L)10.0-20.0其中弱酸選自乳酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，順烏頭酸酶，α-酮戊二酸鹽，琥珀酸鹽，延胡索酸鹽，蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。
在一實(shí)施方案中，所述溶液除右旋糖外還含有滲透劑。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在透析患者中克服正在患有或可能患有的代謝性酸中毒的方法，包括給透析患者施用腹膜透析溶液的步驟，該溶液的碳酸氫鹽水平和CO2分壓與正常人血液中的基本相似。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于提供了改進(jìn)的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于當(dāng)血液碳酸氫鹽低于正常值時(shí)，給患者提供了碳酸氫鹽。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于若血液中的碳酸氫鹽高于正常值時(shí)，它可以除去碳酸氫鹽。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于它提供了生化平衡的腹膜透析溶液。
此外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于提供了克服與后期腎疾病相關(guān)的代謝性酸中毒的腹膜透析溶液。
另外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于它提供了用在正常分壓的pCO2將碳酸氫鹽平衡在正常濃度的腹膜透析溶液。
另外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于透析溶液通過碳酸氫鹽的擴(kuò)散進(jìn)一步貢獻(xiàn)碳酸氫鹽，以達(dá)到代謝性氫負(fù)載的最后平衡，反之對(duì)于超常濃度也適用。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是提供了生理pH的腹膜透析溶液。
在下文進(jìn)一步詳述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，將描述本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)，而且從中這些特征和優(yōu)點(diǎn)也將是顯而易見的。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明提供改進(jìn)的腹膜透析溶液。該溶液是生化平衡的，以克服與慢性腎衰竭有關(guān)的代謝性酸中毒。根據(jù)本發(fā)明，所述溶液以比現(xiàn)有腹膜溶液更符合生理學(xué)要求的方式達(dá)到生化平衡。
為此，本發(fā)明提供了含有更接近生理水平之碳酸氫鹽的腹膜透析溶液，所述的生理水平例如基本上等于正常血液中的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液含有約20mM/L到約30mM/L的碳酸氫鹽。在一最優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳酸氫鹽含量為25mM/L。
此外，所述溶液含有分壓低于60mmHg的CO2。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶液的pCO2與毛細(xì)血管中的pCO2相似。
此外，優(yōu)選的是，所述透析溶液的pH為7.4。因此，生化平衡的所述溶液是生理學(xué)可接受的溶液。
另外，所述溶液包括pKa小于5的弱酸。適當(dāng)選擇這些弱酸以使其是葡萄糖代謝的正常生化中間產(chǎn)物。優(yōu)選的弱酸選自乳酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽；異檸檬酸鹽；順烏頭酸酶；α-酮戊二酸鹽；琥珀酸鹽；延胡索酸鹽；蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。在溶液中，這些酸可以單獨(dú)或結(jié)合存在。優(yōu)選弱酸含量為約10到約20mEq/L。弱酸優(yōu)選主要以鈉鹽存在。弱酸以可補(bǔ)償每天約1mEq/kg/天的日代謝氫生產(chǎn)的量而存在。
根據(jù)本發(fā)明，在所述溶液中可使用任何滲透劑。例如可以用右旋糖，麥芽糊精，甘油，聚葡萄糖，多肽和氨基酸作為滲透劑。
如果所述腹膜透析溶液含右旋糖作為滲透劑，則優(yōu)選其總組成如下右旋糖(含水)(g/dl) 1.5-4.25鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L)70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L)20.0-30.0弱酸(mEq/L) 10.0-20.0
pH 7.0-7.4優(yōu)選地，含有除右旋糖以外的滲透劑的溶液的總組成為滲透劑(mM/L) 1-200鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L)70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L) 20.0-30.0弱酸(mEq/L) 10-20.00pH 7.0-7.4本發(fā)明的腹膜透析溶液將碳酸氫鹽平衡于正常濃度，而且有正常分壓的pCO2。從透析液到血液，弱酸在通常環(huán)境下有無數(shù)的梯度。因此，預(yù)期弱酸可以以較易預(yù)測(cè)的方式克服慢性尿毒癥的代謝性酸中毒。
由于本發(fā)明的組成之故，若患者的碳酸氫鹽水平低于前述的正常血液值25mM/L，則通過碳酸氫鹽的擴(kuò)散將作增加貢獻(xiàn)以補(bǔ)償失衡的代謝氫負(fù)載，而且反之對(duì)于超常濃度也適用。換句話說，所述溶液在25mM/L的碳酸氫鹽水平左右有一種內(nèi)在的隨動(dòng)機(jī)制。高于正常濃度的純碳酸氫鹽溶液則不會(huì)有這種益處。
下面將給出本發(fā)明具體腹膜透析溶液的實(shí)施例，其目的在于舉證而不是限制。
實(shí)施例1右旋糖(含水的)(g/dl)1.5鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96
鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)25.00乳酸鹽(mEq/L) 15pH7.4實(shí)施例2右旋糖(含水的)(g/dl) 2.5鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)25.00乳酸鹽(mEq/L) 15.0pH7.4實(shí)施例3右旋糖(含水的)(g/dl) 4.25鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)25.00乳酸鹽(mEq/L) 15.0pH7.4實(shí)施例4右旋糖(含水的)(g/dl) 1.5鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)20乳酸鹽(mEq/L) 20pH 7.4實(shí)施例5右旋糖(含水的)(g/dl) 2.25鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)20.0乳酸鹽(mEq/L) 20.0pH 7.4實(shí)施例6右旋糖(含水的)(g/dl) 4.25鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L) 20乳酸鹽(mEq/L) 20
pH 7.4實(shí)施例7右旋糖(含水的)(g/dl) 1.5鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L)30.0乳酸鹽(mEq/L) 10.0pH 7.4實(shí)施例8右旋糖(含水的)(g/dl) 2.50鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L) 30.0乳酸鹽(mEq/L) 10.0pH 7.4實(shí)施例9右旋糖(含水的)(g/dl) 4.25鈉(mEq/L) 132氯化物(mEq/L) 96鈣(mEq/L) 3.5
鎂(mEq/L) 0.5碳酸氫鹽(mEq/L) 30.0乳酸鹽(mEq/L) 10.0pH7.4應(yīng)理解對(duì)本文所述之優(yōu)選實(shí)施方案的各種改變和修改對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。在不背離本發(fā)明精神和范圍并在不降低其所帶來的優(yōu)點(diǎn)的情況下，可進(jìn)行所述的改變和修改。因此，所附的權(quán)利要求也包括了所述的改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種腹膜透析溶液，會(huì)有大于或等于20mM/L并小于或等于30mM/L的碳酸氫鹽，具有小于60mmHg的二氧化碳分壓，還含有至少一種含量為約10mEq/L到約20mEq/L的選自下列的弱酸乳酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、順烏頭酸酶、α-酮戊二酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。
2.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中在所述溶液中碳酸氫鹽存在量為25mM/L。
3.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述溶液的二氧化碳分壓大約與血液的二氧化碳分壓相同。
4.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述溶液的pH約7.0到約7.4。
5.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述弱酸的pKa＜5.0。
6.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述溶液的二氧化碳分壓大約與血液的二氧化碳分壓相同。
7.一種腹膜透析溶液，含有右旋糖(含水)(g/dl) 1.5-4.25鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L) 70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L) 20.0-30.0弱酸(mEq/L) 10.0-20.0其中弱酸是至少一種選自下列的酸乳酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、順烏頭酸酶、α-酮戊二酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。
8.權(quán)利要求7的腹膜透析溶液，其中所述溶液的pH約7.0到約7.4。
9.權(quán)利要求7的腹膜透析溶液，其中所述弱酸的pKa為＜5.0。
10.權(quán)利要求7的腹膜透析溶液，其中所述二氧化碳分壓小于60mmHg。
11.權(quán)利要求7的腹膜透析溶液，其中所述溶液的二氧化碳分壓大約與正常血液的二氧化碳分壓相同。
12.一種腹膜透析溶液，含有右旋糖(含水)(g/dl) 1.5-4.25鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L) 70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L)20.0-30.0弱酸(mEq/L) 10.0-20.0其中所述弱酸是至少一種選自下列的酸乳酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，順烏頭酸酶，α-酮戊二酸鹽，琥珀酸鹽，延胡索酸鹽、蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽；和所述溶液的二氧化碳分壓與正常人血液中的二氧化碳分壓基本相似，而且所述溶液的pH為7.0到7.4。
13.克服正在或可能患有代謝性酸中毒的透析患者的代謝性酸中毒的方法，包括步驟給患者施用腹膜透析溶液，所述溶液的碳酸氫鹽水平和二氧化碳分壓與患者血液中的均基本相似。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述溶液含有右旋糖(含水)(g/dl)1.5-4.25鈉(mEq/L) 100-140氯化物(mEq/L)70-110鈣(mEq/L) 0.0-4.0鎂(mEq/L) 0.0-4.0碳酸氫鹽(mEq/L)20.0-30.0弱酸(mEq/L) 10.0-20.0
15.權(quán)利要求13的方法，包括給患者施用弱酸的步驟，所述弱酸在所述溶液中以補(bǔ)償約1mEq/kg/天的氫日生產(chǎn)量的量而存在。
16.權(quán)利要求15的方法，其中弱酸的pKa＜5.0。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述溶液的pH為約7.0到約7.4。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述溶液不包括乳酸鹽。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述弱酸在所述溶液中，以約10到約20mEq/L的水平存在。
全文摘要
一種生化平衡的腹膜透析溶液，以便以一種更符合生理學(xué)要求的方式克服與慢性腎衰竭有關(guān)的代謝性酸中毒。腹膜透析溶液有生理pH，例如7.0到7.4的pH，并以正常血液中所見到的濃度含有碳酸氫鹽。另外，所述溶液含有分壓與正常血液中之CO
文檔編號(hào)A61K9/08GK1131393SQ95190719
公開日1996年9月18日 申請(qǐng)日期1995年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月1日
發(fā)明者L·馬蒂斯, L·W·亨德森 申請(qǐng)人:巴克斯特國際有限公司