專利名稱：外用酮康唑乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供穩(wěn)定的外用酮康唑(Ketoconazole)乳劑，其中不含亞硫酸鈉，因而減少了這種乳劑對(duì)皮膚的刺激或致敏的可能。本發(fā)明的組合物與現(xiàn)有技術(shù)的乳膏劑相比，不僅具有不相上下的貯存期限，而且耐受性有明顯的改善。
美國(guó)專利4,335,125敘述了作為殺真菌藥物的酮康唑及其制劑和應(yīng)用。多年來(lái)，2％的酮康唑皮膚乳膏劑在若干國(guó)家的市場(chǎng)上都可以買到，其中含有酮康唑、丙二醇、1-十八醇、1-十六醇、脫水山梨糖醇-硬脂酸酯、縮聚山梨醇油酸酯60、縮聚山梨醇油酸酯80、肉豆蔻酸異丙酯、亞硝酸鈉和水。雖然這種乳膏劑治療皮膚真菌感染是有效的，但還希望在保持其令人滿意的貯存期限的同時(shí)，提高該組合物的耐受性。
酮康唑易發(fā)生氧化降解。現(xiàn)有技術(shù)的酮康唑皮膚乳膏劑是用亞硫酸鈉穩(wěn)定的，這是一種普通的抗氧化劑。意外地發(fā)現(xiàn)在省掉乳劑中的抗氧化劑之后，只要使配方的pH保持在嚴(yán)格的范圍內(nèi)，就觀測(cè)不到酮康唑有明顯的降解。
本發(fā)明具體地涉及含有酮康唑且pH為6-8的乳劑，其特征在于這些乳劑不含有用作抗氧化劑的亞硫酸鈉。
應(yīng)將本組合物敷在皮膚受感染的部位上并立即包裹起來(lái)。這些乳劑的優(yōu)點(diǎn)是可以采取每日一次的劑量方案。顯然，劑量方案是可以改變的，這取決于被治患者的反應(yīng)和/或取決于開(kāi)出本發(fā)明組合物處方的醫(yī)生的判斷。
本文所用術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”涉及在40℃或低于40℃下貯存長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月之后，其中酮康唑含量的下降＜10％的組合物，優(yōu)選＜5％和最優(yōu)選＜2％。
酮康唑是1-乙?；?4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通稱。本文所用的術(shù)語(yǔ)“酮康唑”包括游離堿型的酮康唑、其藥物學(xué)上可接受的加成鹽、其立體化學(xué)上的異構(gòu)體及其互變異構(gòu)形式。優(yōu)選的酮康唑化合物是(±)-(順式)游離堿形式。
通過(guò)堿型的酮康唑與適宜的酸反應(yīng)可以得到酸加成型。適宜的酸包括例如無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸和雙羥萘酸等。上文所用的術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括能夠生成酮康唑及其鹽類的溶劑化物。這樣的溶劑化物是例如水合物、醇化物等。
在下文中，組合物中每一種成分的量都以基于制劑總重的重量百分?jǐn)?shù)表示。同樣，也規(guī)定比例為重量與重量之比。
在根據(jù)本發(fā)明的乳劑中，酮康唑的濃度可以為0.1％-10％，優(yōu)選為0.5％-5％，更優(yōu)選為1％-3％和特別優(yōu)選為約2％。高達(dá)99％或99％以上的酮康唑在乳劑中可處于懸浮狀態(tài)，其余(如果有的話)是溶解的。
本發(fā)明的乳劑由水相和油相組成。該組合物可以為油包水型乳劑，或優(yōu)選為水包油型乳劑。這些乳劑宜包含50-80％的水。乳劑的油相可以包含例如石蠟油、分餾的椰子油；肉豆蔻酸異丙酯；脂肪醇類，例如鯨蠟醇(十六醇)、硬脂醇(十八醇)等；脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇一硬脂酸酯等。
這些乳劑可以以常規(guī)產(chǎn)品例如乳膏劑、乳膠和洗劑等形式使用。這些制劑可以用本領(lǐng)域已知的適當(dāng)容器，例如塑料、玻璃或陶瓷罐、管，例如有PVC蓋的鋁管或帶有噴霧嘴的瓶包裝。
第一類乳劑為乳膏劑的形式(I型)。這些乳膏劑中的油相優(yōu)選包含肉豆蔻酸異丙酯，因?yàn)樗拇嬖诳傻玫秸承院头笳剐粤己玫娜楦?，這提高了產(chǎn)品在美容方面的可接受性。
然而有些類型的皮膚(例如油性皮膚)和皮膚病情需要脂肪材料含量低的制劑。油脂限量的制劑，還具有更便于應(yīng)用在帶毛發(fā)的皮膚上的優(yōu)點(diǎn)。因此第二類乳劑為乳膠的形式(II型)。這些II型的乳劑只含少量的脂肪材料。本文所用的脂肪材料包含上文提到的油相物質(zhì)以及例如脂肪酸類，例如硬脂酸、棕櫚酸和肉豆蔻酸等。II型乳劑中脂肪材料的濃度優(yōu)選為1-10％，更優(yōu)選為約5％。II型乳劑適合包含用分餾法制取的椰子油作為油相。
本發(fā)明乳劑還可包含各種添加劑，例如乳化劑、緩沖劑體系、潤(rùn)濕劑、酸類或堿類、穩(wěn)定劑、抗微生物防腐劑和增稠劑等。
適宜的乳化劑是例如陰離子、陽(yáng)離子型乳化劑、或更優(yōu)選非離子型乳化劑，例如蔗糖酯類、葡萄糖酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、甘油酯類、例如甘油一硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯類，例如脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯(＝Span 40_)、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯(＝Span 60_)、脫水山梨糖醇酯類的聚氧乙烯衍生物，例如縮聚山梨醇油酸酯40(＝Tween 40_)、縮聚山梨醇油酸酯60(＝Tween 60_)、鯨蠟基二甲聚硅氧烷基共聚多醇等。
I型乳膏組合物優(yōu)選包含作為乳化劑成分的脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和縮聚山梨醇油酸酯60，每一種的用量為0.5-10％，每一種的用量?jī)?yōu)選為1-2％。
適宜潤(rùn)濕劑的實(shí)例是脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如縮聚山梨醇油酸酯80(＝Tween 80_)、縮聚山梨醇油酸酯20(＝Tween 20_)、月桂基硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸酯鈉鹽等。優(yōu)選使用縮聚山梨醇油酸酯80，其用量為0.01-1％，優(yōu)選為0.1-0.2％。
緩沖劑體系包含適宜量的酸(例如磷酸、丁二酸、酒石酸、乳酸或檸檬酸)和堿，特別是氫氧化鈉或磷酸氫二鈉的混合物。或者，可加酸例如氫氯酸或堿例如氫氧化鈉等固定組合物的pH。在乳劑中包含酸類和/或堿類是為了保持制劑的pH在6-8范圍內(nèi)，更優(yōu)選pH為6.5-7.5，最優(yōu)選為7左右。
提高組合物物理化學(xué)穩(wěn)定性的適宜的穩(wěn)定劑是例如無(wú)機(jī)鹽類，例如氯化鈉等；丙二醇，甘油等。在制劑中也可以含有丙二醇作為潤(rùn)濕劑。優(yōu)選乳劑中包含10％或更少的丙二醇，以便進(jìn)一步減少刺激和致敏的可能。乳劑宜含有0.5-10％的丙二醇，優(yōu)選為5-10％。
在本發(fā)明的一個(gè)特殊方面，乳劑含有抗微生物防腐劑，特別是二種或多種抗微生物防腐劑。當(dāng)采用復(fù)合防腐劑時(shí)，與采用單獨(dú)一種防腐劑相比，在保持符合藥典對(duì)微生物數(shù)所規(guī)定的要求的同時(shí)，可以降低這些防腐劑的用量。降低防腐劑的濃度可減少刺激和致敏的可能。適合本發(fā)明組合物的防腐劑是抗微生物的酸類及其鹽類，例如苯甲酸及其鹽；山梨酸及其鹽；丙酸及其鹽；甲醛和甲醛供體，例如溴硝丙二醇(bronopol)、戊二醛、羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲(MDMH)、二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲(DMDMH)、季銨(quaternium)15(-Dowicil 200_)、二唑烷基脲(Germal II_)和咪唑烷基脲(＝Germal 115_)；汞鹽，例如乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯基和硫汞撤(thiomersal)；EDTA及其鹽，例如EDTA鈉；乙醇；甲酚及其衍生物，例如氯甲酚和異丙基甲酚；芐醇；二氯芐醇(＝Myacidt SP_)；己脒羥乙基磺酸鹽(hexamidine isethionate)；海克替啶(hexetidine)；季化合物，例如溴化十六烷基三甲銨、氯化苯甲烴銨等；對(duì)羥苯甲酸酯，例如對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯；雙氯苯雙胍己烷及其鹽。在乳劑中適合使用咪唑烷基脲、溴化十六烷基三甲銨、EDTA鈉和/或二唑烷基脲(diazolidinyl urea)。每一種防腐劑的濃度優(yōu)選不超過(guò)0.5％，更優(yōu)選不超過(guò)0.3％。
當(dāng)加入增稠劑時(shí)，可增加本發(fā)明制劑的粘度，增稠劑有例如疏液性試劑，例如1-十八醇、1-十六醇、甘油-硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、三羥基硬脂酸酯等；或親液性試劑，例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉；聚氧乙烯；甲殼素及其衍生物，例如脫乙酰殼多糖；泊洛沙姆(poloxamer s)；粘土；天然樹(shù)膠；淀粉衍生物；卡波姆(Carbomers)(聚丙烯酸衍生物)，聚乙二醇等。適宜的I型乳劑含有作為增稠劑的1-十八醇和1-十六醇，每一種的含量為0.5-10％，其用量分別優(yōu)選為約7.5％和2％。II型乳膠適合含卡波姆增稠劑，其含量為0.1-5％，優(yōu)選為0.3-0.6％。含有卡波姆增稠劑的II型乳膠具有能很快滴下的粘度(速斷現(xiàn)象)，在擦抹時(shí)，在皮膚上呈現(xiàn)很好的敷展性。在用于有毛發(fā)或發(fā)炎的皮膚上或大面積體表時(shí)，II型的特性是特別適用的。當(dāng)在本乳劑中使用卡波姆增稠劑時(shí)，制得穩(wěn)定的制劑幾乎不需要或根本不需要乳化物質(zhì)。特定的II型乳劑還含有聚氧乙烯增稠劑，其含量為0.1-1％，優(yōu)選含量為0.2％左右。優(yōu)選聚氧乙烯增稠劑的平均分子量為200000。在乳膠中采用聚氧乙烯，其美容上的優(yōu)點(diǎn)在于擦抹時(shí)有柔軟感。
按基于組合物總重的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，優(yōu)選的乳劑含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿，以使組合物的pH范圍維持在6-8；(c)足夠的皮膚病學(xué)上可接受的抗微生物防腐劑，以防組合物降解；(d)0.5-40％的在皮膚病學(xué)上可接受的油；和(e)加水至100％。
更優(yōu)選的乳劑是那些還含有增稠劑和潤(rùn)濕劑的優(yōu)選乳劑。
按基于組合物總重的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，優(yōu)選的I型乳劑(乳膏劑配方)含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿，以維持pH在6-8范圍內(nèi)；(c)0.1-0.5％的二唑烷基脲和0.1％-0.5％的EDTA鈉；(d)0.5-5％的肉豆蔻酸異丙酯；(e)5％-10％的1-十八醇和1％-5％的1-十六醇；(f)0.5-5％的脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和0.5-5％的縮聚山梨醇油酸酯60；(g)5％-10％的丙二醇；(h)0.05％-0.2％的縮聚山梨醇油酸酯80；和(i)加水至100％。
按基于組合物總重的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，最優(yōu)選的I型乳劑(乳膏劑)約含有(a)2％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿，以維持pH在6-8范圍內(nèi)；(c)0.2％的二唑烷基脲和0.1％的EDTA鈉；(d)1％的肉豆蔻酸異丙酯；(e)7.5％的1-十八醇和2％的1-十六醇；(f)2％的脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和1.5％的縮聚山梨醇油酸酯60；(g)10％的丙二醇；(h)0.1％的縮聚山梨醇油酸酯80；和(i)加水至100％。
按基于組合物總重的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，優(yōu)選的II型乳劑(乳膠配方)含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿，以維持pH在6-8范圍內(nèi)；(c)0.1％-0.5％的咪唑烷基脲、0.1％-0.5％的溴化十六烷基三甲銨和0.1％-0.5％的EDTA鈉；(d)1％-10％的用分餾法制取的椰子油；(e)0.1％-2％的卡波姆和0.1％-0.5％的聚氧乙烯；(f)5％-10％的丙二醇；
(g)0.1％-0.5％的縮聚山梨醇油酸酯80；和(h)加水至100％。
按基于組合物總重的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，最優(yōu)選的II型乳劑(乳膠)約含有(a)2％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿，以維持pH在6-8范圍內(nèi)；(c)0.3％的咪唑烷基脲、0.1％的溴化十六烷基三甲銨和0.2％的EDTA鈉；(d)5％的用分餾法制取的椰子油；(e)0.45％卡波姆和0.2％聚氧乙烯；(f)5％的丙二醇；(g)0.2％的縮聚山梨醇油酸酯80；和(h)加水至100％。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，按照本領(lǐng)域已知的方法將治療有效量的酮康唑與皮膚病學(xué)上可接受的載體混合成緊密的混合物。優(yōu)選先單獨(dú)制備載體制劑，然后向其中加入活性成分。
制備I型乳膏劑宜包括下列步驟(1)將穩(wěn)定劑和乳化劑溶解在水相中；(2)將增稠劑和乳化劑溶解在油相中；(3)將相(1)和相(2)均化；(4)將潤(rùn)濕劑和防腐劑溶解在水中；(5)使酮康唑懸浮在相(4)中；(6)將相(3)和相(5)混合；(7)加入緩沖劑、酸或堿，將pH調(diào)節(jié)至在6-8范圍內(nèi)；和(8)用水將相(7)稀釋到所需要的體積。
制備II型乳膠宜包括下列步驟(1)使增稠劑懸浮在油相中；(2)將防腐劑溶解在水相中；(3)將相(1)與相(2)昆合；(4)加入緩沖劑、酸或堿、將pH調(diào)節(jié)到在6-8范圍內(nèi)；和(5)使酮康唑懸浮在(4)中。
任選在惰性氣氛下例如在不含氧的氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行上述步驟。任選在真空下將酮康唑粉末加到裝有載體制劑的容器中，使其可以加到載體制劑中。另外，采用微粉形式的酮康唑來(lái)增加藥物與皮膚的接觸面積可能是有利的。利用本領(lǐng)域已知的微粉化技術(shù)，例如通過(guò)在適宜的研磨機(jī)中研磨并經(jīng)過(guò)適宜的篩進(jìn)行篩分，可制備微粉化狀態(tài)的酮康唑。
用下列實(shí)施例從各個(gè)方面說(shuō)明本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例IF1(乳膠)成分 數(shù)量酮康唑微細(xì)粉末 20mgMiglyol 812(用分餾法制取的 50mg椰子油)聚氧乙烯200000 2mg丙二醇 50μl咪唑烷基脲 3mg溴化十六烷基三甲銨 1mgEDTA鈉 2mg縮聚山梨醇油酸酯80 2mg卡波姆1382 4，5mg氫氧化鈉(分析純)適量加入，使pH＝7純化水 適量加入，至1g(1)使2mg聚氧乙烯200000懸浮在50μl的丙二醇中；(2)使4.5mg卡波姆1382懸浮在50mg Miglyol 812中；(3)將1mg溴化十六烷基三甲銨、2mg EDTA鈉和2mg縮聚山梨醇油酸酯80溶解于0.85g水中；(4)將懸浮液(1)加入溶液(3)中；(5)將懸浮液(2)加入溶液(4)中；(6)加入氫氧化鈉，直至pH＝7；(7)將水加入(6)中，直至1g；和(8)使2mg酮康唑懸浮在(7)中。
實(shí)施例2F2(乳膏)成分 數(shù)量，mg/g乳膏酮康唑微細(xì)粉末20mg二唑烷基脲2mgEDTA鈉1mg丙二醇100μl1-十八醇 75mg1-十六醇 20mg脫水山梨糖醇一硬脂酸酯20mg縮聚山梨醇油酸酯6015mg肉豆蔻酸異丙酯10mg縮聚山梨醇油酸酯801mg氫氧化鈉 適量，加至pH＝7純化水 適量，加至1g(1)在70-75℃下，利用攪拌使100μl丙二醇和15mg縮聚山梨醇油酸酯60溶解于水中；(2)在75-80℃下，使10mg肉豆蔻酸異丙酯、75mg 1-十八醇、20mg 1-十六醇和20mg脫水山梨糖醇一硬脂酸酯混合；(3)利用攪拌使相(1)與相(2)混合均勻，并冷卻到35-40℃；(4)利用攪拌將1mg縮聚山梨醇油酸酯80、2mg二唑烷基脲和1mgEDTA鈉溶解于水中；(5)利用攪拌使20mg酮康唑微細(xì)粉末懸浮在相(4)中；(6)利用攪拌使相(5)與相(3)混合；(7)將氫氧化鈉加入相(6)，直至pH＝7；和(8)用水將相(7)稀釋至1g。實(shí)施例3在4℃、25℃、30℃和40℃下將上文所述的乳劑F1貯存12個(gè)月。在這幾種溫度下貯存后，酮康唑的濃度均沒(méi)有發(fā)生明顯的變化。檢測(cè)不出有任何降解產(chǎn)物。因而乳劑F1符合上文所述對(duì)穩(wěn)定制劑的要求。
權(quán)利要求
1.含有酮康唑且pH在6-8范圍內(nèi)的乳劑，其特征在于乳劑中不合抗氧化劑亞硫酸鈉。
2.按照權(quán)利要求1的水包油型乳劑，其中含有50％-80％(重量)的水。
3.權(quán)利要求2的乳劑，該乳劑為乳膏型。
4.權(quán)利要求2的乳劑，該乳劑為乳膠型，且其中脂肪材料的濃度范圍為1％-10％(重量)。
5.權(quán)利要求1的乳劑，其中含有兩種或更多種抗微生物防腐劑，這些防腐劑選自咪唑烷基脲、溴化十六烷基三甲銨、EDTA鈉和二唑烷基脲。
6.權(quán)利要求1的乳劑，其中還包含乳化劑、緩沖劑體系、潤(rùn)濕劑、酸或堿、穩(wěn)定劑、抗微生物防腐劑或增稠劑。
7.權(quán)利要求1的乳劑，基于組合物總重量計(jì)，其中含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿、以將組合物的pH維持在6-8范圍內(nèi)；(c)足夠的在皮膚病學(xué)上可接受的抗微生物防腐劑，以防組合物降解；(d)0.5-40％的皮膚病學(xué)上可接受的油；和(e)加水至100％。
8.權(quán)利要求7的乳劑，該乳劑為乳膏型，且基于組合物總重量計(jì)，其中含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿、以將pH維持在6-8范圍內(nèi)；(c)0.1％-0.5％的二唑烷基脲和0.1％-0.5％的EDTA鈉；(d)0.5-5％的肉豆蔻酸異丙酯；(e)5％-10％的1-十八醇和1％-5％的1-十六醇；(f)0.5-5％的脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和0.5-5％的縮聚山梨醇油酸酯60；(g)5％-10％的丙二醇；(h)0.05％-0.2％縮聚山梨醇油酸酯80；和(i)加水至100％。
9.權(quán)利要求7的乳劑，該乳劑為乳膠型，且基于組合物總重量計(jì)，其中含有(a)0.5-5％的酮康唑；(b)緩沖劑、酸或堿、以維持pH在6-8范圍內(nèi)；(c)0.1％-0.5％的咪唑烷基脲、0.1％-0.5％的溴化十六烷基三甲銨和0.1％-0.5％的EDTA鈉；(d)1％-10％的用分餾法制取的椰子油；(e)0.1％-2％的卡波姆和0.1％-0.5％的聚氧乙烯；(f)5％-10％的丙二醇；(g)0.1％-0.5％的縮聚山梨醇油酸酯80；和(h)加水至100％。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)乳劑的制備方法，其特征在于將治療上有效量的酮康唑與皮膚學(xué)上可接受的載體緊密混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有酮康唑，pH為6-8的穩(wěn)定的乳劑，其特征在于，這些乳劑不含抗氧化劑亞硫酸鈉；本發(fā)明還涉及制備所述乳劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1156407SQ95194847
公開(kāi)日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1995年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月1日
發(fā)明者M·K·J·弗朗索瓦, E·C·L·斯諾克斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司