專利名稱：可在消化道較下部位釋放的涂覆的膠囊式藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可將膠囊中的內(nèi)容物在消化道的較下部位釋放的藥物制劑，特別涉及一種以涂覆的膠囊形式的藥物制劑，通過(guò)該制劑，可使膠囊中的內(nèi)容物選擇性地釋放到所期望的部位，例如大腸，并在那里迅速釋放。
將藥物選擇性地在大腸中釋放是藥物治療中所期望的，例如在對(duì)消化道的炎癥如結(jié)腸潰瘍或克羅恩氏疾病等進(jìn)行局部治療時(shí)，或是通過(guò)口服一種肽藥物(該藥物在消化道中發(fā)生化學(xué)或酶分解)或一種吸收部位受到限制的藥物或是其他的藥物進(jìn)行治療時(shí)。
為了有效地實(shí)現(xiàn)藥物在大腸中的選擇性的部位的釋放，在設(shè)計(jì)一種藥物制劑時(shí)，需要考慮人類的消化道的物理和生理環(huán)境以及所述的藥物制劑在消化道中的停留時(shí)間。對(duì)于消化道的物理和生理環(huán)境，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在健康人的胃中的pH值通常在1.8-4.5的范圍，而在腸道中的pH值通常在6.5-7.5的范圍。按照Davis等人的廣泛研究的結(jié)果，一種藥物制劑在人類的胃中的停留時(shí)間為0.5-10小時(shí)。此外，停留時(shí)間不僅僅隨個(gè)體的變化很大，停留時(shí)間還受，例如所服用的藥物制劑的大小等的很大影響。另一方面，藥物制劑通過(guò)小腸的時(shí)間一般為3±1，個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)的變化相對(duì)較小(控制釋放雜志，2，27-38(1985))。
對(duì)于使藥物在大腸中的選擇性釋放的方法，到目前為止已進(jìn)行了許多研究。已經(jīng)提出了通過(guò)用一種腸溶性涂料涂覆緩釋藥物制劑而得到一種藥物制劑(紐約醫(yī)學(xué)科學(xué)院年刊，618，428-440(1991))，一種利用控制釋放的開(kāi)始時(shí)間的藥物制劑(化學(xué)品和藥品通報(bào)，40，3036-3041(1992)，歐洲專利公開(kāi)號(hào)0425699和日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)256166/1994)，一種片劑形式的藥物制劑，其是通過(guò)用一種在大腸中可溶的偶氮聚合物涂覆胰島素而得到的(Saffran等人，科學(xué)雜志，233，1081-1084(1986))等等，以及采用已知技術(shù)的藥物制劑，例如腸溶性藥物制劑和緩釋藥物制劑。
但是，每一種常規(guī)的方法都有其缺點(diǎn)，如部位選擇性不夠，因?yàn)樗褂玫牟牧虾芴厥饣蚴侵苿┑闹苽浞椒ê軓?fù)雜而使得其實(shí)用性很差。
例如，當(dāng)腸溶性藥物制劑在小腸的上部部位開(kāi)始釋放時(shí)，就不能實(shí)現(xiàn)藥物的選擇性釋放。
當(dāng)采用緩釋藥物制劑時(shí)，由于藥物的連續(xù)釋放，有大量的藥物在其停留在胃中時(shí)以及通過(guò)小腸時(shí)被釋放掉。
進(jìn)一步地，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試來(lái)抑制藥物在胃中的釋放，所采用的方法是通過(guò)用一種腸溶性涂料將緩釋藥物制劑進(jìn)行涂覆。但是，所述的藥物制劑在通過(guò)小腸的過(guò)程中藥物的釋放問(wèn)題并不能用以上所述的、用腸溶性涂料涂覆緩釋藥物制劑的方法而完全解決。
常規(guī)的藥物涂覆的制劑，對(duì)于每一種所使用的藥物，需要，例如使藥物和涂覆劑的結(jié)合、涂覆量、涂覆液體中溶劑的種類、噴涂條件、干燥條件等等進(jìn)行優(yōu)化。當(dāng)藥物很容易被熱分解或是被所使用的溶劑分解時(shí)，所述的優(yōu)化需要很多的勞動(dòng)。
進(jìn)一步地，有些情況下，所得到的優(yōu)化條件并不是總是對(duì)其他的藥物都是適用的，事實(shí)上，與適用的場(chǎng)合相比較，不適用的場(chǎng)合要多得多。因此，很難說(shuō)常規(guī)的藥物制劑在寬的適用場(chǎng)合都是優(yōu)異的。
此外，在涂覆之前，常規(guī)的藥物涂覆的制劑一般需要進(jìn)行諸如造粒處理、篩分處理和成片處理。因此，其需要更多的時(shí)間、勞力和費(fèi)用。
本發(fā)明的目的是提供一種具有優(yōu)異的部位選擇性輸送特性的藥物制劑。特別地，本發(fā)明的目的是提供這樣一種藥物制劑，通過(guò)該制劑，可以將硬膠囊中所含有的藥品、藥物制劑、功能性物質(zhì)等輸送到消化道的下部部位的任何所希望的位置。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一種涂覆的膠囊形式的藥物制劑，其中，任何種類的藥品都不需要特殊的配方而可以很平常地或廣泛地使用。
本發(fā)明的這些和其他的目的通過(guò)以下的說(shuō)明可以變得很清楚。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(i)首先被在低pH值下可溶解的物質(zhì)涂覆然后用一種腸溶性物質(zhì)涂覆的、含有酸性物質(zhì)的硬膠囊，根據(jù)所述的酸性物質(zhì)的種類和低pH值下可溶解的物質(zhì)的種類和用量，硬膠囊中所含有的內(nèi)容物可以在小腸的上部位置與大腸的下部位置之間的任何位置很快地釋放，和(ii)只有在使用此種膠囊的情況下，才有可能獲得這樣一種藥物制劑，由此使得通過(guò)該藥物制劑而可將任何種類的藥品、藥物制劑、功能性物質(zhì)等等可以被輸送到消化道的小腸的上部位置與大腸的下部位置之間的任何位置并很快地釋放。
按照本發(fā)明，提供了一種涂覆的膠囊形式的藥物制劑，其能夠使膠囊中的內(nèi)容物在消化道的較下部位釋放，該藥物制劑包括(a)一種含有至少一種酸性物質(zhì)的硬膠囊，(b)一種在所述的硬膠囊表面上形成的可在低pH值下溶解的聚合物膜，和(c)一種在所述的可在低pH值下溶解的聚合物膜的表面上形成的腸溶性的涂覆膜。
本發(fā)明的藥物制劑涉及一種將硬膠囊中的內(nèi)容物輸送到消化道的較下部位的硬膠囊。即，本發(fā)明的藥物制劑具有下述特性當(dāng)藥物制劑停留在胃中時(shí)，腸溶性涂層保護(hù)該藥物制劑。隨后當(dāng)該制劑從胃轉(zhuǎn)移到小腸的上部部位時(shí)，腸溶性涂層膜溶解并開(kāi)始消失。隨后，消化液逐漸穿透硬膠囊的低pH值下可溶解的聚合物膜并進(jìn)入到硬膠囊中，由此使得酸性物質(zhì)溶解。由酸性物質(zhì)的溶解而產(chǎn)生的低pH值的溶液溶解所述的硬膠囊和低pH值下可溶解的聚合物膜，并導(dǎo)致它們消失。隨后，硬膠囊中的內(nèi)容物，例如藥品、藥物制劑和功能性物質(zhì)很快地釋放。
因此，硬膠囊中的內(nèi)容物的釋放速率基本上不是隨硬膠囊的種類、用作低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物的種類或用量或酸性物質(zhì)的種類而變化，并且從釋放開(kāi)始至使硬膠囊中的80％的內(nèi)容物釋放需要約1小時(shí)。
本發(fā)明的藥物制劑中的硬膠囊可被低pH值的溶液很快地溶解，該溶液是由酸性物質(zhì)的溶解而產(chǎn)生的。因此，本發(fā)明的藥物制劑具有以下的特性通過(guò)選擇用作在低pH值下溶解的聚合物膜的聚合物的種類和/或用量和/或酸性物質(zhì)的種類，可以控制滯后時(shí)間、藥物制劑從胃中排出直至硬膠囊中的內(nèi)容物開(kāi)始釋放的時(shí)間間隔為任意長(zhǎng)度。
因此，本發(fā)明的藥物制劑具有能使硬膠囊中的內(nèi)容物迅速地以及在消化道的下部位置的任意部位釋放的優(yōu)點(diǎn)。
此外，可在消化道的較下部位溶解的常規(guī)的藥物制劑只有在考慮了各種復(fù)雜的條件下，例如各種處理方法如造粒和成片，藥品在胃中和小腸的較上部位的保護(hù)，在大腸中的分解性質(zhì)，在藥物制劑的制備過(guò)程中藥品的損失等，才可能得到。
但是，本發(fā)明的藥物制劑具有這樣的突出的優(yōu)點(diǎn)，即不需要對(duì)各種條件進(jìn)行復(fù)雜的選擇。也就是說(shuō)，按照本發(fā)明，在將藥品等填充到硬膠囊中之后，不要為了在藥物制劑的制備過(guò)程中保護(hù)藥品等而對(duì)各種條件進(jìn)行選擇，因?yàn)橐尫诺较赖妮^下部位的藥品等已經(jīng)填充到硬膠囊中了。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的藥物制劑的一個(gè)實(shí)施例的截面圖。
圖2為本發(fā)明的藥物制劑的另一個(gè)實(shí)施例的截面圖，其中，在硬膠囊的本體和帽蓋的結(jié)合點(diǎn)的周圍有密封裝置。
圖3為本發(fā)明的藥物制劑的另一個(gè)實(shí)施例的截面圖，其中，在腸溶性涂層膜和低pH值下可溶解的聚合物膜之間設(shè)有一中間層。
圖4為接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置的硬膠囊的透視圖。
圖5為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例1中采用JP第一流體和JP第二流體對(duì)本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行的溶解試驗(yàn)時(shí)的結(jié)果的曲線。術(shù)語(yǔ)“JP”指第十二版日本藥典。
圖6為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例1中將本發(fā)明的藥物制劑給狗服用的情況下，血漿中的藥品濃度的變化曲線。
圖7為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例2中采用JP第二流體對(duì)膠囊形式的制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果的曲線，所述的膠囊用不同用量的Eudragit E100涂覆。
圖8為顯示Eudragit E100的涂覆量和滯后時(shí)間之間的關(guān)系的曲線。
圖9為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例3中采用JP第二流體對(duì)膠囊形式的制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果的曲線，所述的膠囊用Eudragit E100涂覆，并且膠囊中的酸性物質(zhì)的種類不同。
圖10為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例4中采用JP第二流體對(duì)本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果的曲線，制劑中的琥珀酸的用量不同。
圖11為顯示在試驗(yàn)實(shí)施例5中采用JP第二流體對(duì)本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果的曲線，制劑中有密封裝置。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“消化道的較下部位”是指從十二指腸作為小腸的較上部位開(kāi)始，經(jīng)過(guò)空腸、回腸、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、以及乙狀結(jié)腸，直到直腸的部分。
按照本發(fā)明的藥物制劑，膠囊中的內(nèi)容物，例如藥品、藥物制劑或功能性物質(zhì)可以在以上所述的消化道的較下部位的任意所希望的部位選擇性地釋放。為了有效地顯示出本發(fā)明的特性，膠囊中的內(nèi)容物優(yōu)選是在空腸和直腸之間的任意所希望的部位釋放，更優(yōu)選是在回腸和直腸之間的任意所希望的部位釋放，特別優(yōu)選是在大腸的盲腸(回盲腸口)和直腸之間的任意所希望的部位釋放。最優(yōu)選的是，膠囊中的內(nèi)容物在升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸或乙狀結(jié)腸中的任意所希望的部位釋放。
對(duì)于本發(fā)明使用的硬膠囊，可以使用任意種類的適合于口服的膠囊而對(duì)其沒(méi)有任何限制，從簡(jiǎn)化制備方法方面考慮，優(yōu)選是使用商品硬膠囊。該硬膠囊的例子例如為，一種明膠膠囊如CONI-SNAP膠囊(商品名，可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)，一種玉米淀粉膠囊如CAPILL(商品名，可從美國(guó)的華納-蘭伯特公司購(gòu)得)，一種羥丙基甲基纖維素膠囊如HPMC(商品名，可從日本的ELANCO株式會(huì)社購(gòu)得)等。在這些硬膠囊中，明膠膠囊和羥丙基甲基纖維素膠囊是優(yōu)選的，而明膠膠囊是更優(yōu)選的，因?yàn)槠渚哂辛己玫娜芙饽Ｐ汀?br> 本發(fā)明的硬膠囊可以是各種類型的。
對(duì)硬膠囊的尺寸沒(méi)有特別的限制。從便于處理的角度考慮，硬膠囊的尺寸優(yōu)選是第十二版日本藥典(下文中將其稱為JP XII)中所述的2、3和4號(hào)尺寸。
本發(fā)明中所使用的、包容于硬膠囊中的酸性物質(zhì)是一種固體物質(zhì)，其水溶液的pH值最高為5。對(duì)酸性物質(zhì)的形式?jīng)]有特別的限制，可以使用各種不同形式，例如晶體、粉末和顆粒狀的酸性物質(zhì)。
酸性物質(zhì)的例子為，例如有機(jī)酸如琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸或蘋果酸和無(wú)機(jī)酸如硼酸。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，或是一種或多種酸性物質(zhì)結(jié)合使用。優(yōu)選的酸性物質(zhì)為一種有機(jī)酸如琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸或蘋果酸，特別優(yōu)選琥珀酸，因?yàn)榫哂辛己玫奈锢砗突瘜W(xué)穩(wěn)定性等性質(zhì)。
如果藥品是酸性的話，包容于硬膠囊中的酸性物質(zhì)可以是一種藥品。
對(duì)包容于硬膠囊中的酸性物質(zhì)的量沒(méi)有特別的限制，并且可以是能夠足以溶解在硬膠囊的周圍形成的、可在低pH值下溶解的聚合物膜(下文中稱其為“低pH值-可溶解的聚合物膜”)的量。通過(guò)溶解試驗(yàn)可以很容易地得出酸性物質(zhì)的最佳用量。
術(shù)語(yǔ)“低pH值”指pH值為1-5，優(yōu)選為1-3。
用作本發(fā)明的藥物制劑中的低pH值-可溶解的聚合物膜的可在低pH值下溶解的聚合物可以是一種可成膜的聚合物，該聚合物可在pH值為1-5的范圍內(nèi)溶解，但是不能在pH值為高于5的中性或堿性范圍內(nèi)溶解。因此，在該藥物領(lǐng)域中通常用作可被胃液溶解的聚合物是合適的。低pH值-可溶解的聚合物的例子為，例如聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物如Eudragit E100(商品名，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)、聚乙烯醇氨基縮乙醛等。這些可在低pH值下溶解的聚合物可以單獨(dú)使用，也可以使用其混合物。在這些聚合物中，聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物是優(yōu)選的，因?yàn)檫@些聚合物是在實(shí)際的藥物生產(chǎn)中經(jīng)常使用的聚合物。
在本發(fā)明的藥物制劑中用作腸溶性涂層膜的腸溶性聚合物可以是一種可成膜的聚合物，其可以在pH值高于5的含水介質(zhì)中溶解，但是不能在pH值最高為5的含水介質(zhì)中溶解。用作本發(fā)明中的腸溶性聚合物包括，例如，纖維素衍生物、丙烯酸聚合物、馬來(lái)酸共聚物、聚乙烯衍生物、紫膠片等。
纖維素衍生物的例子為，例如乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸馬來(lái)酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素等。在這些纖維素衍生物中，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素是優(yōu)選的。而乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素是更優(yōu)選的。
丙烯酸共聚物的例子為，例如苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物如Eudragit L100，Eudragit S或Eudragit S100(它們均為商品名，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如Eudragit L100-55(商品名，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。其中，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是優(yōu)選的。
馬來(lái)酸共聚物的例子為，例如乙酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯睛-丙烯酸甲酯-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物等等。
聚乙烯衍生物的例子為，例如聚鄰苯二甲酸乙烯醇酯、聚鄰苯二甲酸乙烯醇縮乙醛酯、聚鄰苯二甲酸丁酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸乙烯醇乙?？s乙醛酯等。
本發(fā)明的藥物制劑中，上述的腸溶性聚合物可以單獨(dú)使用，也可以將一種或多種聚合物結(jié)合使用。
在上述的腸溶性聚合物中，纖維素衍生物和丙烯酸共聚物是優(yōu)選的。纖維素衍生物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的藥物制劑的作用機(jī)理如下當(dāng)藥物制劑停留在胃中時(shí)，腸溶性涂層膜保護(hù)藥物制劑不被溶解。隨后當(dāng)其從胃中轉(zhuǎn)移到小腸的上部位置時(shí)，所述的腸溶性涂層膜開(kāi)始溶解并消失。接著，消化液逐漸穿透低pH值-可溶解的聚合物膜和硬膠囊以進(jìn)入硬膠囊，由此使得酸性物質(zhì)溶解。由酸性物質(zhì)的溶解而產(chǎn)生的低pH值的溶液溶解硬膠囊和低pH值-可溶解的聚合物膜，而使其消失。此時(shí)，硬膠囊中的內(nèi)容物快速釋放。
因此，通過(guò)控制用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量并選擇低pH值-可溶解的聚合物和酸性物質(zhì)的種類，使得將硬膠囊中的內(nèi)容物在消化道的較下部位的任意所希望的位置的選擇性釋放成為可能。
所述的藥物制劑從胃中排出至硬膠囊中內(nèi)容物開(kāi)始在腸中釋放的時(shí)間(下文中稱其為“滯后時(shí)間”)可以通過(guò)控制用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量并選擇低pH值-可溶解的聚合物和酸性物質(zhì)的種類來(lái)控制。例如，當(dāng)用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量增加或減少時(shí)，滯后時(shí)間變長(zhǎng)或縮短。
藥物制劑通過(guò)小腸的時(shí)間被認(rèn)為一般在3±1小時(shí)。因此，調(diào)節(jié)滯后時(shí)間為約2小時(shí)、約4小時(shí)和約7小時(shí)時(shí)，可以得到硬膠囊中的內(nèi)容物分別在回腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。當(dāng)將滯后時(shí)間定為較長(zhǎng)時(shí)，可以得到使硬膠囊中的內(nèi)容物在大腸的較下部位釋放的藥物制劑。
本發(fā)明的藥物制劑的設(shè)計(jì)合理，所以，在使用JP第二流體(JP XII)、按照第十二版日本藥典(JP XII)所述的溶解試驗(yàn)方法(葉片法)進(jìn)行溶解試驗(yàn)時(shí)，硬膠囊中的內(nèi)容物在相應(yīng)于所希望的滯后時(shí)間的時(shí)間范圍內(nèi)基本上不會(huì)釋放。
對(duì)所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的腸溶性涂層膜中的每一種的用量沒(méi)有特別的限制。
低pH值-可溶解的聚合物膜的合適的用量隨預(yù)定的滯后時(shí)間以及組份之間的組合而變化。合適的腸溶性涂層膜的用量可以是這樣一種用量，其使得硬膠囊中的內(nèi)容物不會(huì)在胃中釋放。這些用量可以通過(guò)進(jìn)行溶解試驗(yàn)而很容易地確定。一般來(lái)說(shuō)，以硬膠囊(空膠囊)本身的重量為基礎(chǔ)，低pH值-可溶解的聚合物膜的用量被定在5-500％(重量)之間，腸溶性涂層膜的用量被定在10-400％(重量)之間。
對(duì)于本發(fā)明中低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物中的每一種和腸溶性涂層膜之間的組合，在考慮預(yù)定的滯后時(shí)間、硬膠囊的性質(zhì)以及酸性物質(zhì)的種類的情況下，可以選擇和使用以上所述的低pH值-可溶解的聚合物和腸溶性聚合物。
本發(fā)明中，每一種低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物中的每一種和腸溶性涂層膜的優(yōu)選組合的例子示于表1中，其具體聚合物中的每一種的優(yōu)選組合的例子示于表2中。
表1序號(hào) 低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物 腸溶性涂層膜聚合物1 聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 腸溶性纖維素衍生物2 聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 紫膠片3 聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 腸溶性丙烯酸共聚物4 聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 腸溶性馬來(lái)酸共聚物5 聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 腸溶性聚乙烯衍生物6 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 腸溶性纖維素衍生物7 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 紫膠片8 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 腸溶性丙烯酸共聚物9 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 腸溶性馬來(lái)酸共聚物10甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 腸溶性聚乙烯衍生物表2序低pH值-可溶解的聚合物腸溶性涂層膜聚合物號(hào) 膜的聚合物11聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素12聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素13聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 羧甲基乙基纖維素14聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物15甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素16甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素17甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 羧甲基乙基纖維素18甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物共聚物本發(fā)明的藥物制劑的硬膠囊中可以包含藥品、藥物制劑和功能性物質(zhì)等。
對(duì)包含于硬膠囊中的藥品沒(méi)有特別的限制，只要其是能夠口服的。此類藥品的例子為，例如，化療劑、抗菌素、呼吸興奮劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、抗惡性腫瘤劑、自主性藥劑、精神病治療劑、局部麻醉劑、肌肉松弛劑、作用于消化器官的藥劑、抗組胺劑、中和毒物的藥劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑、退熱劑、止痛劑、抗炎劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿劑、血管舒張劑、防治尿酸劑、營(yíng)養(yǎng)素、強(qiáng)壯劑、變質(zhì)藥、抗凝血?jiǎng)⒏尾∷巹?、抗低血糖劑、抗高血壓劑等?br> 特別地，使用局部作用于大腸的藥品、希望在大腸中被吸收的藥品是特別有利的，理由是所述的藥品在小腸中迅速分解等。
對(duì)包含于硬膠囊中的藥物制劑沒(méi)有特別的限制，只要其是能夠口服的。此類藥物制劑的例子為，例如，粉末、細(xì)顆粒、顆粒、片劑和油懸浮劑等。這些藥物制劑可以具有控制釋放性質(zhì)，例如緩釋性質(zhì)。
包容于硬膠囊中的功能性物質(zhì)可以是只要一種物質(zhì)其沒(méi)有藥物活性但在體內(nèi)能發(fā)揮出有益的作用。功能性物質(zhì)的例子為，例如，有益腸桿菌如乳酸桿菌、能在大腸中溶脹而促進(jìn)排便的calcium polycarbophil等。所述的功能性物質(zhì)可能不是單一的物質(zhì)。例如，對(duì)于上述的calciumpolycarbophil，可以向其中加入，例如，纖維素，羧甲基淀粉鈉如Exprotab(商品名，可從日本的Kimura Sangyo株式會(huì)社購(gòu)得)，預(yù)處理的淀粉如淀粉1500(商品名，可從日本的Colorcon株式會(huì)社購(gòu)得)等。
在硬膠囊中包容有一種藥品和一種酸性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)該如此充填所述的藥品和酸性物質(zhì)以使得在長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存過(guò)程中，藥品和酸性物質(zhì)保持化學(xué)穩(wěn)定。對(duì)這兩種組份的形式及其充填方法沒(méi)有特別的限制。例如，在將晶體或粉末形式的藥品和一種酸性物質(zhì)混合后，所得到的混合物可以填充到硬膠囊中，或是將得到的混合物造粒，并將得到的顆粒成型為粉末、細(xì)顆粒、顆?；蚱瑒┎⑵涮畛涞接材z囊中。另一種選擇是，為了避免藥品和酸性物質(zhì)之間的相互作用，可通過(guò)一種隔層將每一種以晶體或粉末形式的物質(zhì)分別疊層以避免兩種物質(zhì)之間的直接接觸，并且在將藥品和酸性物質(zhì)分別制片后，將得到的片填充到硬膠囊中。對(duì)于本發(fā)明的藥物制劑不產(chǎn)生不利影響的任何物質(zhì)都可以用作所述的隔層物質(zhì)。例如，本領(lǐng)域中常用的賦形劑可以用作所述的隔層物質(zhì)。
當(dāng)硬膠囊中含有功能性物質(zhì)時(shí)，功能性物質(zhì)的填充方法與藥品的填充方法相同。
在本發(fā)明的藥物制劑中，如果需要，可在所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的腸溶性膜之間設(shè)有一包括至少一種選自由藥品和水溶性物質(zhì)組成的一組中的中間層。
設(shè)有一包括一種水溶性物質(zhì)的中間層使得可以防止在腸溶性膜的形成過(guò)程中低pH值-可溶解的聚合物膜的特性的可能的變化。中間層中所含有的藥品可以與硬膠囊中所含有的藥品相同或不同。
對(duì)于可用于中間層中的藥品的例子沒(méi)有特別的限制，只要其是以上所述的可以口服的藥品?？捎糜谒龅闹虚g層中的水溶性物質(zhì)的例子為，例如，水溶性的聚合物，如水溶性的多糖醚，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(例如，TC-5(商品名，可從Shin-Etsu化學(xué)株式會(huì)社購(gòu)得))；水溶性的聚乙烯衍生物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖如支鏈淀粉，聚乙二醇等；糖化物，例如單糖如葡萄糖，二糖如蔗糖等；低分子量的電解質(zhì)，例如無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉等。
以所述的硬膠囊(空膠囊)本身的重量為基礎(chǔ)，所述的中間層的用量?jī)?yōu)選為8-320％(重量)，特別優(yōu)選為16-80％(重量)。
對(duì)于制備本發(fā)明的藥物制劑的方法沒(méi)有特別的限制，可以使用本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員公知的通用方法。酸性物質(zhì)以及硬膠囊中的內(nèi)容物的形式可以是晶體、粉末、細(xì)顆粒、顆粒、片劑等。例如，含有藥品的硬膠囊可以通過(guò)下述方法制備將酸性物質(zhì)和藥品與賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等混合并采用通用的方法如濕造粒法或干造粒法將得到的混合物造粒，隨后將得到的顆粒填充到硬膠囊中。
所述的低pH值-可溶解的聚合物膜、所述的腸溶性膜和所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的腸溶性膜之間的中間層的涂覆可采用本領(lǐng)域中通用的方法，用HICOATER(商品名，可從日本東京的Freund工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得)、盤涂設(shè)備、離心流化型造粒和涂覆設(shè)備或類似的設(shè)備等實(shí)施。
對(duì)于涂料溶液，用作涂料溶液中的溶劑的例子為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(商品名甲基溶纖劑，可從日本的KATAYAMA化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得)或2-乙氧基乙醇(商品名溶纖劑，可從日本的KATAYAMA化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得)；烴類如己烷、環(huán)己烷、石油醚(petroleum ether)、石油精(petroleum benzine)、里格羅因(ligroin)、苯、甲苯或二甲苯；酮類如丙酮或甲乙酮；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或1，1，1-三氯乙烷；酯類如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚類如異丙醚或二噁烷；水等。
在上述的溶劑中，可根據(jù)每一種涂層的性質(zhì)以及在混合物中的適用性來(lái)選擇合適的溶劑。在這些溶劑的例子中，優(yōu)選醇、鹵代烴、酮、水，而乙醇、丙酮和水等是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的藥物制劑中，在硬膠囊的本體和帽蓋的結(jié)合點(diǎn)周圍可以設(shè)有密封裝置。通過(guò)提供密封裝置，可以得到具有優(yōu)異的性能的藥物制劑，在每一種藥物制劑的滯后時(shí)間之間的變化很小。
可以用作密封裝置的密封劑可以是這樣的一種物質(zhì)，其能使得硬膠囊的本體和帽蓋的接點(diǎn)部分的表面變得很平滑。密封劑的例子為，例如，水溶性的聚合物、水不溶性聚合物、低pH值-可溶解的聚合物、腸溶性聚合物、糖類、低分子量電解質(zhì)等。
作為用作密封劑的水溶性聚合物，可以使用可用作中間層的水溶性聚合物。所述的水溶性聚合物的例子為，例如，水溶性多糖醚如甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；水溶性聚乙烯衍生物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖如支鏈淀粉；聚乙二醇等。
作為用作密封劑的水不溶性聚合物的例子為，例如，水不溶性丙烯酸共聚物，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化銨共聚物如Eudragit RS或Eudragit RL(兩者都為商品名，可從德國(guó)的Rhm Pharma得到)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物如EudragitNE(商品名，可從德國(guó)的Rhm Pharma得到)等；水不溶性纖維素衍生物如乙基纖維素或乙酸纖維素；水不溶性聚乙烯衍生物如聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯及其混合物。
作為用作密封劑的低pH值-可溶解的聚合物，可以使用本發(fā)明中使用的作為低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的在低pH值下可溶解的聚合物，例如聚二乙氨基乙酸乙烯醇縮乙醛酯等。
作為用作密封劑的腸溶性聚合物，可以使用本發(fā)明中使用的作為腸溶性聚合物膜的聚合物，例如，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等。
作為用作密封劑的糖類和低分子量電解質(zhì)，可以使用可用作中間層的糖類和低分子量電解質(zhì)。糖類的例子為，單糖如葡萄糖，二糖如蔗糖等，低分子量電解質(zhì)的例子為，例如，無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉等。
上述的密封劑可以單獨(dú)使用，也可以混合物的形式使用。
所述的密封裝置可以用下述方法得到采用膠囊密封機(jī)械如Mod SL/M(商品名，由日本Elanco工業(yè)株式會(huì)社制造)或HICAPSEAL 15(商品名，由日本Elanco工業(yè)株式會(huì)社制造)或采用吸液管如Pasteur吸液管將通過(guò)溶解密封劑于溶劑中得到的溶液施加于接點(diǎn)并干燥，以將接點(diǎn)密封。以硬膠囊(空膠囊)的重量為基礎(chǔ)，密封裝置的涂覆量為0.16-16％(重量)，優(yōu)選為0.8-3.2％(重量)。
所述的溶劑的例子與可用作低pH值-可溶解的聚合物膜的涂料溶液等中的溶劑相同。
對(duì)于硬膠囊中的每一種內(nèi)容物、所述的密封裝置、所述的低pH值-可溶解的聚合物、所述的腸溶性涂層膜以及，如果需要的話，所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的腸溶性膜之間的中間層，可以加入藥物制劑領(lǐng)域中通常使用的各種添加劑，例如，賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、防聚集劑、涂料輔劑、著色劑、掩蔽劑、改善涂料的涂覆性質(zhì)和可成膜性等的增塑劑、表面活性劑、抗靜電劑、控制透光性的添加劑等。
賦形劑的例子為，例如，糖類如葡萄糖、乳糖、甘露糖醇或蔗糖、淀粉、部分預(yù)凝膠化的淀粉、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、水合二氧化硅等。
粘合劑的例子為，例如，低聚糖或糖醇如葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇或甘露糖醇；多糖如糊精、淀粉、海藻酸鈉、角叉菜膠、瓜耳樹(shù)膠、阿拉伯膠或瓊脂；天然高分子物質(zhì)如黃耆膠、明膠或谷蛋白；纖維素衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。
崩解劑的例子為，例如，羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羥丙基淀粉、部分預(yù)凝膠化淀粉、低取代的羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鈣交聯(lián)的羧甲基纖維素等。
潤(rùn)滑劑和防聚集劑的例子為，例如，滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、硬脂酸、水合二氧化硅、合成硅酸鎂、細(xì)顆粒二氧化硅、淀粉、十二烷基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、蠟、氫化油、聚乙二醇、苯甲酸鈉等。
涂料輔劑的例子為，例如，氫化油如K-3石蠟(商品名，可從日本Kawaken精細(xì)化學(xué)品株式會(huì)社購(gòu)得)、硬脂酸如NAA-174(商品名，可從日本NOF公司購(gòu)得)、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧基酯如NONION S-154(商品名，可從日本MATSUMOTO貿(mào)易株式會(huì)社購(gòu)得)、硬脂酸鎂、鯨蠟醇如NAA-44(商品名，可從NOF公司購(gòu)得)等。
著色劑的例子為，例如，食品著色劑、色淀、醬色、胡蘿卜素、胭脂樹(shù)萃、胭脂蟲(chóng)紅、三氧化二鐵、主要是由色淀和糖漿制得的半透明著色劑OPALUX等。
其具體的例子為，例如，食品著色劑如食品紅2號(hào)、食品紅3號(hào)、食品黃4號(hào)、食品黃5號(hào)、食品綠3號(hào)、食品藍(lán)1號(hào)、食品藍(lán)2號(hào)或食品紫1號(hào)，食品鋁色淀如食品紅2號(hào)鋁色淀、食品紅3號(hào)鋁色淀、食品黃4號(hào)鋁色淀、食品黃5號(hào)鋁色淀、食品綠3號(hào)鋁色淀、食品藍(lán)1號(hào)鋁色淀、食品藍(lán)2號(hào)鋁色淀或食品紫1號(hào)鋁色淀，胭脂樹(shù)橙(一種取自Bixa orellana L.的天然色料)，珠光粉(其主要組份為鳥(niǎo)嘌呤)等。
掩蔽劑的例子為，例如，二氧化鈦、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣等。
增塑劑的例子為，例如，苯二甲酸衍生物如苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯或甘醇酸丁基鄰苯二?；□ァ⒐栌?、三醋精、丙二醇、聚乙二醇等。
表面活性劑的例子為，例如，非離子型表面活性劑如倍半油酸山梨糖醇酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸單甘油酯、月硅酸單丙二醇酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚或聚氧乙烯氫化蓖麻油；離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉或benzalkonium氯化物等。
抗靜電劑的例子為，例如，水合二氧化硅、硅酸等。
控制透光度的添加劑的例子為，例如，二氧化鈦?；鄣?。
這些添加劑可以按照藥物制劑領(lǐng)域中常用的知識(shí)以任意的用量和任意的時(shí)間加入。
本發(fā)明的典型的藥物制劑如圖1-3所示。
在圖1所示的本發(fā)明的藥物制劑中，酸性物質(zhì)和，如果需要的話，藥品、藥物制劑或功能性物質(zhì)，1包容于硬膠囊中，并且硬膠囊首先被一種低pH值-可溶解的聚合物膜4所涂覆并進(jìn)一步被一種腸溶性膜所涂覆。
在圖2所示的本發(fā)明的藥物制劑中，在圖1所示的藥物制劑的硬膠囊的本體3和帽蓋2的接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置6。接點(diǎn)8是硬膠囊的本體3和帽蓋2的連接部分的邊界。
在圖3所示的本發(fā)明的藥物制劑中，在硬膠囊的接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置6，并且在圖1所示的藥物制劑中的低pH值-可溶解的聚合物膜4和腸溶性涂層膜5之間，設(shè)有一包括藥品和/或水溶性物質(zhì)的中間層。
圖4是在硬膠囊的本體3和帽蓋2的接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置的硬膠囊的透視圖。
本發(fā)明的藥物制劑的優(yōu)選實(shí)施方案如下。
(1)如此選擇用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的種類和用量以及酸性物質(zhì)的種類，使得硬膠囊中的內(nèi)容物可在消化道的較下部位的任何所希望的位置釋放；(2)如此選擇用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的種類和用量以及酸性物質(zhì)的種類，使得硬膠囊中的內(nèi)容物可在空腸和直腸之間的任何所希望的位置釋放；(3)如此選擇用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的種類和用量以及酸性物質(zhì)的種類，使得硬膠囊中的內(nèi)容物可在回腸和直腸之間的任何所希望的位置釋放；(4)如此選擇用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的種類和用量以及酸性物質(zhì)的種類，使得硬膠囊中的內(nèi)容物可在大腸中的任何所希望的位置釋放；(5)如此選擇用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的種類和用量以及酸性物質(zhì)的種類，使得硬膠囊中的內(nèi)容物可在由下述的方法確定的時(shí)間周期之后釋放，所述的時(shí)間周期是采用JP第二流體，按照J(rèn)P XII中描述的崩解試驗(yàn)所進(jìn)行的溶解試驗(yàn)所確定的；(6)所述的酸性物質(zhì)優(yōu)選是一種無(wú)機(jī)酸；(7)所述的酸性物質(zhì)是至少一種選自由琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸和蘋果酸組成的一組；(8)所述的硬膠囊是商購(gòu)的；(9)所述的硬膠囊是明膠膠囊、玉米淀粉膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊；(10)所述的硬膠囊是明膠膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊；(11)所述的硬膠囊是明膠膠囊；(12)所述的低pH值-可溶解的聚合物膜包括可成膜的聚合物，該聚合物可在pH值為1-5的酸性范圍內(nèi)溶解，但是不會(huì)在pH值高于5的中性和堿性范圍內(nèi)溶解；(13)所述的低pH值-可溶解的聚合物膜包括至少一種選自由聚二乙氨基乙酸乙烯醇乙縮醛酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲酯共聚物組成的一組；(14)所述的腸溶性涂層膜包括一種可成膜的聚合物，該聚合物可在pH值高于5的含水介質(zhì)中溶解，但是不能在pH值最高為5的含水介質(zhì)中溶解；(15)所述的腸溶性涂層膜包括至少一種選自由纖維素衍生物、紫膠片、丙烯酸共聚物、馬來(lái)酸共聚物和聚乙烯衍生物組成的一組；(16)所述的腸溶性涂層膜包括至少一種選自由乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物組成的一種。
下面用實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。
試驗(yàn)實(shí)施例1(1)溶解試驗(yàn)對(duì)于由下述的實(shí)施例得到的含有氫化潑尼松的藥物制劑，采用JP XII的崩解試驗(yàn)中的JP第一流體(pH值為1.2下文中稱其為JP第一流體)以及JP XII的崩解試驗(yàn)中的JP第二流體(pH值為6.8下文中稱其為JP第二流體)進(jìn)行溶解試驗(yàn)，按照J(rèn)P XII描述的溶解試驗(yàn)的說(shuō)明中的葉片法，用900毫升的溶解流體在37℃轉(zhuǎn)速為100rpm下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)的結(jié)果示于圖例5中。對(duì)于本發(fā)明的藥物制劑，其中的藥品在JP第一流體中在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)根本不會(huì)溶解，這表明藥物制劑的對(duì)酸的抵抗性被有效地保持。
在JP第二流體中，在經(jīng)過(guò)約4小時(shí)的滯后時(shí)間后，所述的藥品迅速溶解，并可以看出，在開(kāi)始溶解后的約1小時(shí)內(nèi)，有80％的藥品溶解。
(2)體內(nèi)吸收試驗(yàn)在上述藥物制劑的制備過(guò)程中，在所述的Eudragit E100層和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素層之間設(shè)有一中間層，該中間層是通過(guò)涂覆帶有胃酸用完的指示劑的茶堿的Eudragit E100層而形成的，其涂覆量為每一個(gè)硬膠囊為20毫克。由此得到試驗(yàn)實(shí)施例(1)中的帶有中間層的藥物制劑。
向三只體重為9-12公斤、被捆綁了一天一夜的比格爾狗肌肉注射tetragastrin(10微克/公斤體重)。注射后的90分鐘，給每一只狗口服一種以上制得的、含有10毫克的氫化潑尼松和20毫克作為胃酸用完的指示劑的茶堿的藥物制劑和50毫升純水。服藥后，按預(yù)定的時(shí)間間隔收集血液，并測(cè)定血清中的氫化可的松和茶堿的濃度(微克/毫升)。
血清中的氫化潑尼松的濃度變化示于圖6中(采用三次測(cè)定濃度的平均值)。胃液用完后3小時(shí)，血清中的藥品的濃度迅速增加并在胃液用完后的5小時(shí)達(dá)到最大值。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物制劑施放了藥品并被滿意地吸收。
試驗(yàn)實(shí)施例2(1)制備方法將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
將該膠囊核用5％(重量)的Eudragit E100(商品名，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物，可從德國(guó)的RhmPharma購(gòu)得)的乙醇溶液涂覆，涂覆量為每一個(gè)膠囊分別使用20，30，40，50，60，70，80，90或100毫克的Eudragit E100，涂覆設(shè)備為HICOATER(商品名，由日本東京的Freund工業(yè)株式會(huì)社制造，得到九種用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊，每種膠囊的低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的涂覆量不同。
(2)溶解試驗(yàn)對(duì)于上述(1)得到的九種制劑中的每一種制劑，采用JP第二流體按照與試驗(yàn)實(shí)施例1相同的條件進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
圖7和8示出了溶解試驗(yàn)的結(jié)果，該結(jié)果示出了滯后時(shí)間和EudragitE100的涂覆量之間的關(guān)系，其是以溶解試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)的?？梢钥闯?，本發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)控制低pH-可溶解的聚合物膜的量而很容易地和在很寬的范圍內(nèi)控制滯后時(shí)間。此外，還可以看出，每一種藥物制劑在開(kāi)始溶解后使80％的藥品溶解需要約1小時(shí)，因此，低pH-可溶解的聚合物膜的用量的增加并不影響藥品的溶解速率。
試驗(yàn)實(shí)施例3(1)制備方法將四個(gè)尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)的每一個(gè)用20毫克的茶堿和100毫克的馬來(lái)酸、酒石酸、富馬酸或檸檬酸的混合物分別填充得到四種膠囊核。對(duì)于每一種膠囊核，采用Pasteur吸移管將10％(重量)的乙基纖維素的乙醇溶液施加在膠囊核的本體和帽蓋的結(jié)合部位以形成密封裝置(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為1.5％(重量))，并通過(guò)用干燥器干燥以使接點(diǎn)密封。
將所得到的帶有密封裝置的用膠囊核用與以下的實(shí)施例1(2)相同的處理步驟進(jìn)行處理。由此得到四種用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊，每種膠囊的酸性物質(zhì)的種類不同。
(2)溶解試驗(yàn)對(duì)于上述(1)得到的九種制劑中的每一種制劑，采用JP第二流體按照與試驗(yàn)實(shí)施例1相同的條件進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果示于圖9中。從圖9可以看出，本發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)控制改變酸性物質(zhì)的種類而控制滯后時(shí)間。此外，可以看出，每一種藥物制劑在開(kāi)始溶解后使80％的藥品溶解需要約1小時(shí)，因此，酸性物質(zhì)的種類并不影響藥品的溶解速率。
試驗(yàn)實(shí)施例4(1)制備方法將五個(gè)尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)的每一個(gè)用20毫克的茶堿和0，10，20，50或100毫克琥珀酸的混合物分別填充得到五種膠囊核。
對(duì)于每一種膠囊核，采用與下述的實(shí)施例1(2)和1(3)相同的步驟進(jìn)行處理，得到五種本發(fā)明的藥物制劑，每種膠囊的酸性物質(zhì)的用量相互不同。
(2)溶解試驗(yàn)對(duì)于上述(1)得到的五種制劑中的每一種制劑，采用JP第二流體按照與試驗(yàn)實(shí)施例1相同的條件進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果示于圖10中。從圖10可以看出，當(dāng)琥珀酸的用量至少為20毫克時(shí)，琥珀酸的用量對(duì)滯后時(shí)間和藥品的溶解速率幾乎沒(méi)有影響。
試驗(yàn)實(shí)施例5溶解試驗(yàn)對(duì)于下述實(shí)施例2得到的、帶有密封裝置的藥物制劑(n＝6)，采用JP第二流體按照與試驗(yàn)實(shí)施例1(1)相同的條件進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)結(jié)果示于圖11中。從圖11可以看出，由于溶解形式幾乎沒(méi)有變化，本發(fā)明的在膠囊的本體和帽蓋的接點(diǎn)周圍帶有密封裝置的本發(fā)明的藥物制劑是非常優(yōu)異的。
實(shí)施例1(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(63毫克)(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核用5％(重量)的Eudragit E100(商品名，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)的甲醇溶液涂覆，涂覆量為每一個(gè)膠囊使用30毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為48％)的Eudragit E100，涂覆設(shè)備為HICOATER(商品名，由日本東京的Freund工業(yè)株式會(huì)社制造，以下亦使用相同的設(shè)備)，得到用低pH-可溶解的聚合物膜。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將HPMC-AS(商品名，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，可從日本的Shin-Etsu化學(xué)株式會(huì)社購(gòu)得)溶解于乙醇和水(5∶3(w/w))的混合物中得到5％(重量)的HPMC-AS溶液，并以5％(重量)的HPMC-AS溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用100毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為159％)HPMC-AS，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例2(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(63毫克)(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。采用Pasteur吸移管將10％(重量)的乙基纖維素的乙醇溶液施加在膠囊核的本體和帽蓋的結(jié)合部位以形成密封裝置(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為1.5％(重量))，并通過(guò)用干燥器干燥以使接點(diǎn)密封。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑，其中，在硬膠囊的接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置。
實(shí)施例3(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(63毫克)(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。采用Pasteur吸移管將10％(重量)的乙基纖維素的乙醇溶液施加在膠囊核的本體和帽蓋的結(jié)合部位以形成密封裝置(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為1.5％(重量))，并通過(guò)用干燥器干燥以使接點(diǎn)密封。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH值-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊進(jìn)一步用5％(重量)的TC-5(商品名，羥丙基甲基纖維素，可從日本的Shin-Etsu化學(xué)株式會(huì)社購(gòu)得)的水溶液涂覆，涂覆量為每一個(gè)膠囊使用15毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為24％)TC-5，涂覆設(shè)備為HICOATER，得到雙重涂覆的膠囊，其中在低pH值-可溶解的聚合物膜上進(jìn)一步用一中間層涂覆。
(4)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑，其中，該藥物制劑帶有密封裝置和中間涂層。
實(shí)施例4(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的CAPSUGEL AG購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的酒石酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例5(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬HPMC膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例6(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的馬來(lái)酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例7(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的檸檬酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例8(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的富馬酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例9(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的蘋果酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)和1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例10(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用20毫克的茶堿和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核用5％(重量)的聚乙烯醇縮乙醛二乙胺乙酸酯的乙醇溶液涂覆，涂覆量為每一個(gè)膠囊使用30毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為48％)的聚二乙胺乙酸乙烯醇縮乙醛酯，涂覆設(shè)備為HICOATER(商品名，由日本東京的Freund工業(yè)株式會(huì)社制造，以下亦使用相同的設(shè)備)，得到用低pH-可溶解的聚合物膜。
(3)將由此得到的帶有密封裝置的膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(3)相同的處理步驟，得到本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例11(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素溶液，并以5％(重量)的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用80毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為127％)鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例12(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將乙酸鄰苯二甲酸纖維素溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的乙酸鄰苯二甲酸纖維素溶液，并以5％(重量)的乙酸鄰苯二甲酸纖維素溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用100毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為159％)乙酸鄰苯二甲酸纖維素，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例13(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將Eudragit L100(商品名，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit L100溶液，并以5％(重量)的Eudragit L100溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用80毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為127％)Eudragit L100，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例14(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將Eudragit S100(商品名，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit S100溶液，并以5％(重量)的Eudragit S100溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用90毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為143％)Eudragit S100，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例15(1)將尺寸為2號(hào)尺寸的白色硬明膠膠囊(可從日本的Elanco株式會(huì)社購(gòu)得)用10毫克的氫化潑尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到膠囊核。
(2)將該膠囊核實(shí)施與實(shí)施例1(2)相同的處理步驟，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的膠囊。
(3)將由此得到的涂覆膠囊用一種涂覆溶液進(jìn)一步噴涂，該涂覆溶液是將Eudragit L100-55(商品名，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，可從德國(guó)的Rhm Pharma購(gòu)得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit L100-55溶液，并以5％(重量)的Eudragit L100-55溶液的總重量計(jì)，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量為每一個(gè)膠囊使用100毫克(以所使用的空的硬膠囊的重量計(jì)，為159％)Eudragit L100-55，涂覆設(shè)備為HICOATER。
由此得到涂覆的膠囊形式的、可在消化道的較下部位釋放的本發(fā)明的藥物制劑。
除了實(shí)施例中所使用的組份外，說(shuō)明書(shū)中所述的其他組份也可以使用，以得到基本上相同的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種膠囊形式的藥物制劑，其可以將膠囊中的內(nèi)容物在消化道的較下部位釋放，該藥物制劑包括(a)含有至少一種酸性物質(zhì)的硬膠囊，(b)在所述的硬膠囊的表面上形成的、并可在低pH值溶解的聚合物膜，(c)在所述的可在低pH值溶解的聚合物膜的表面上形成的腸溶性涂層膜。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中至少一種選自由藥品、藥物制劑和功能性物質(zhì)組成的一組的物質(zhì)包含于所述的硬膠囊中。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中在所述的硬膠囊的本體和帽蓋的接點(diǎn)周圍設(shè)有密封裝置。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的酸性物質(zhì)是一種固體物質(zhì)，其水溶液的pH值最大為5。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的酸性物質(zhì)是至少一種選自由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸組成的一組中的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的可在低pH值溶解的聚合物膜包括至少一種選自由聚二乙氨基乙酸乙烯醇縮乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇氨基縮乙醛組成的一組中的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的腸溶性涂層膜包括至少一種選自由乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸馬來(lái)酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素、紫膠片、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯睛-丙烯酸甲酯-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、聚鄰苯二甲酸乙烯醇酯、聚鄰苯二甲酸乙烯醇縮乙醛酯、聚鄰苯二甲酸丁酸乙烯酯和聚鄰苯二甲酸乙烯醇乙酰乙縮醛酯組成的一組中的物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中在所述的可在低pH值可溶解的聚合物膜和所述的腸溶性涂層膜之間設(shè)有一中間層，所述的中間層包括至少一種選自由藥品和水溶性物質(zhì)組成的一組中的物質(zhì)。
全文摘要
一種膠囊形式的藥物制劑，其可將膠囊中的內(nèi)容物在消化道的較下部位釋放，該藥物制劑包括(a)含有至少一種酸性物質(zhì)的硬膠囊，(b)聚合物膜，(c)腸溶性涂層膜。按照本發(fā)明的藥物制劑，對(duì)于每一種藥品來(lái)說(shuō)，通過(guò)控制用作可在低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物的用量和/或選擇用作可在低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物和/或酸性物質(zhì)的種類，可以將任意的藥品輸送到消化道的小腸的較上部位和大腸的較下部位之間的任意的部位。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1142944SQ9610718
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1996年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月20日
發(fā)明者波多野晴美, 伊藤隆弘, 石橋隆, 吉野廣祐, 溝邊雅一 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社