專利名稱：苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃，其制備方法及其用作藥物、特別是用作控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
EP 352 613和EP 540 914公開(kāi)了具有CNS活性的氨基-1，2，3，4-四氫化萘和苯并二氫吡喃衍生物。
本發(fā)明涉及新的通式(I)的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃及其鹽 其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示3、4或5，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允钱悩?gòu)體形式。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物在治療腦梗塞引起的損傷方面顯示出良好的活性。
在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，優(yōu)選生理上可接受的鹽。苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸。
在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，本發(fā)明化合物可以以各種立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物以可以表現(xiàn)為像與鏡像(對(duì)映體)或者不表現(xiàn)為像與鏡像(非對(duì)映體)的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及所有的對(duì)映體及外消旋形式和非對(duì)映體混合物。象非對(duì)映體，外消旋形式可以按照已知的方法分離成立體異構(gòu)單一的組分。
例如，可以提及下列異構(gòu)體 優(yōu)選的是下列通式(I)化合物及其鹽，其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示3或4，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允钱悩?gòu)體形式。
特別優(yōu)選的是下列通式(I)化合物及其鹽，其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示4，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允钱悩?gòu)體形式。
本發(fā)明的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃通過(guò)下述方法制備[A]在惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，將通式(II)的胺與通式(III)化合物反應(yīng) 其中R1和R2具有上述含義， 其中A表示典型的離去基團(tuán)例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或基團(tuán)-OSO2CF3，和a具有上述含義，或者[B]在惰性溶劑中，如果需要，在堿和/或催化劑存在下，將通式(IV)的化合物與通式(V)的胺反應(yīng) 其中R1和R2具有上述含義，和R3表示式-SO2CF3、-SO2CH3或甲苯磺酸酯， 其中a具有上述含義，或者[C]將通式(VI)的化合物首先與甲醛或甲醛衍生物以及通式(VII)化合物進(jìn)行類似Mannich反應(yīng)，然后氫解， 其中R1和R2具有上述含義，和R4表示氫或甲基， 其中R5表示下式基團(tuán)HC≡C-(CH2)b-，其中b是0、1或2。
本發(fā)明的方法可以通過(guò)下列反應(yīng)式舉例說(shuō)明[A] [B] [C]
方法[A]和[B]的合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚，或者酮例如丙酮或丁酮，或者酰胺例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或者二甲基亞砜，乙腈，乙酸乙酯，或者鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺和乙腈。
合適的堿是常規(guī)的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或者堿金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、或者乙醇鈉或乙醇鉀，有機(jī)胺例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或者酰胺例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰，或者有機(jī)金屬化合物例如丁基鋰或苯基鋰。優(yōu)選碳酸鈉和碳酸鉀、吡啶和三乙胺。
反應(yīng)[A]和[B]一般可在-20℃至溶劑的回流溫度之間、優(yōu)選在+20℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)[A]和[B]一般在常壓下進(jìn)行，但是也可以在升高的或降低的壓力下進(jìn)行。
通常使用的反應(yīng)促進(jìn)劑是堿金屬碘化物；優(yōu)選使用碘化鈉或碘化鉀。
在這種情況下，以1摩爾通式(II)和(V)化合物為基礎(chǔ)計(jì)，堿的用量為1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
與甲醛和乙炔衍生物的類似Mannich反應(yīng)一般在上述一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑在具體的反應(yīng)條件下不發(fā)生變化，這些溶劑是例如醇、醚、烴、鹵代烴和二甲基甲酰胺及其混合物。優(yōu)選四氫呋喃和1，4-二噁烷。
通常所使用的催化劑是銅鹽。優(yōu)選的是乙酸銅(II)。用多聚甲醛、三噁烷、福爾馬林溶液和甲醛水溶液作為甲醛源。優(yōu)選多聚甲醛。
該反應(yīng)一般在0℃至回流溫度、優(yōu)選在+20℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
該反應(yīng)可以在常壓、升高的壓力或降低的壓力(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說(shuō)該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
氫化反應(yīng)(方法C)一般在水或者一種上述溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、乙醚或四氫呋喃中、在無(wú)機(jī)酸例如鹽酸存在下用氫進(jìn)行。合適的催化劑是例如阮內(nèi)鎳、鈀、鈀/動(dòng)物碳或鉑，優(yōu)選鈀和鈀/動(dòng)物碳。
在每種情況下，催化劑的用量相對(duì)于通式(IIa)的被保護(hù)化合物為0.01至0.2摩爾，優(yōu)選0.05至0.15摩爾。
該反應(yīng)可以在常壓、升高的或降低的壓力(例如0.5至25巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說(shuō)該反應(yīng)在常壓至3巴的壓力下進(jìn)行。
通式(II)化合物是新的，并且可以通過(guò)例如下列方法制備首先在三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，在一種上述溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，用鄰苯二甲酰亞胺將通式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為通式(IX)化合物 其中R1和R2具有上述含義， 其中R1和R2具有上述含義，第二步是在氨基乙醇中除去鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)。
各步反應(yīng)在0℃至+100℃、優(yōu)選在室溫至+80℃，在常壓下進(jìn)行。
通式(IX)化合物是新的，并且可以如上述那樣制備。
通式(VIII)化合物是新的，并且可以例如通過(guò)下列方法制備用通式(XI)化合物將式(X)的8-羥基-2-羥甲基苯并二氫吡喃烷基化 R6-Y (XI)其中R6是指最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，以及Y表示鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，并且如果需要，在第二步反應(yīng)中，采用常規(guī)方法衍生，引入上面在R1和R2下所述的基團(tuán)。
本發(fā)明中的衍生是例如在二噁烷中用鹽酸氫氯化，在保護(hù)氣氛下在N-甲基吡咯烷酮存在下進(jìn)行重排，以及用甲酸環(huán)化。
式(X)化合物是新的，并且可以通過(guò)與HBr反應(yīng)由8-甲氧基-2-羥甲基苯并二氫吡喃制備[參見(jiàn)EP 352 613]。
通式(XI)化合物是已知的。
通式(VI)化合物是新的，并且可以，例如，在碘化鈉存在下，在+50℃至+150℃、優(yōu)選在+100℃和在常壓下，通過(guò)將上述通式(IV)化合物與通式(XII)的胺反應(yīng)進(jìn)行制備 其中R4具有上述含義。
通式(XII)的胺是已知的。
通式(IV)化合物是新的，并且可以，例如，在一種上述溶劑、優(yōu)選吡啶中，在0℃至室溫、優(yōu)選在室溫和常壓下，將上述通式(VIII)化合物與通式(XIII)化合物反應(yīng)R3-X (X III)其中R3具有上述含義，并且X表示鹵素，優(yōu)選氯。
通式(XIII)化合物是已知的。
通式(III)、(V)和(VII)化合物本身是已知的，或者可以按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物可以用作藥物活性成分。本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)5-HT1型腦5-羥基-色胺受體具有特別高的親和力。
本發(fā)明化合物對(duì)于其CYP2D6型肝酶的代謝作用顯示出出人意料的低依賴性。
本發(fā)明所述的化合物是用于控制疾病的活性化合物，所述疾病的特征是血清素激活系統(tǒng)的紊亂、特別是涉及對(duì)5-羥色胺(5-HT1型)具有高親和力的受體。因此，它們適用于治療腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、緊張和抑郁，腦神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的性機(jī)能障礙和睡眠紊亂，以及用于調(diào)節(jié)因食物、奢侈食物和成癮藥物吸收所致的病理疾病。它們還適用于消除識(shí)別缺陷，改善學(xué)習(xí)和記憶失調(diào)，以及治療阿爾茨海默癥。
此外，這些活性化合物還適用于調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)。它們還參與調(diào)節(jié)腦循環(huán)，因此它們是控制偏頭痛的有效藥物。這些化合物還適用于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)后遺癥例如中風(fēng)、腦局部缺血和顱腦損傷。本發(fā)明的化合物還可以用于控制疼痛。這些化合物還適用于控制免疫系統(tǒng)疾病。1)對(duì)5-HT1受體的親和力表A舉例說(shuō)明了本發(fā)明化合物對(duì)1亞型5-羥色胺受體的高親和力。所給出的數(shù)值是由使用腓腸海馬膜標(biāo)本進(jìn)行的受體結(jié)合研究測(cè)定的數(shù)據(jù)。該研究所用的放射標(biāo)記配體是3H-5-羥色胺。
表A
2)對(duì)5-HT1A受體的親和力[W.U.Dompert等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1985)，328，467-470]。
在該試驗(yàn)中，在腓腸海馬膜中測(cè)量3H-ipsapirone與5-HT1A受體的結(jié)合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物與放射配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并且抑制放射配體。
表B
在1)和2)的結(jié)合試驗(yàn)中，測(cè)定IC50值，該值表示放射配體結(jié)合的50％被置換時(shí)試驗(yàn)物質(zhì)的濃度。考慮到解離常數(shù)和放射配體的濃度，由此計(jì)算出抑制常數(shù)Ki。3)在動(dòng)物模型中的親和力動(dòng)物模型永久病灶性腦局部缺血(“中腦動(dòng)脈閉合”＝MCA-O)。嚙齒動(dòng)物的MCA閉合是被普遍接受的中風(fēng)動(dòng)物模型。參見(jiàn)Bederson，J.B.等人，Stroke，17472-476(1986)。
為了形成永久病灶性腦局部缺血，將兔的左側(cè)中腦動(dòng)脈用電凝法閉合。由中腦動(dòng)脈提供的皮質(zhì)(皮質(zhì)下)區(qū)域中所得到的梗塞體積用作中風(fēng)引起的神經(jīng)元損傷的的量度。物質(zhì)的施用閉合后連續(xù)靜脈輸注(4小時(shí))試驗(yàn)物質(zhì)，手術(shù)后立即開(kāi)始。手術(shù)后7天處死動(dòng)物以便評(píng)詁。
結(jié)果
*MCA-O小鼠，在閉合后2和4小時(shí)直接以濃縮藥團(tuán)(bolus)的形式注射物質(zhì)2天后處死動(dòng)物4)加與不加奎尼丁在人肝微粒體中的穩(wěn)定性。
為了測(cè)定細(xì)胞色素P-450(CYP)2D6-依賴的生物轉(zhuǎn)化的程度，對(duì)人肝微粒體第I階段的代謝進(jìn)行研究，該研究中使用或者不使用奎尼丁，這是一種CYP 2D6的選擇性抑制劑。測(cè)定濃度-時(shí)間曲線(AUCnorm)下的面積和半衰期。
對(duì)于實(shí)施例2、實(shí)施例3和實(shí)施例6的化合物，加入奎尼丁后AUCnorm增加，并且加入奎尼丁后半衰期增加1.3-2.0個(gè)因子，而發(fā)現(xiàn)EP 352 613中的實(shí)施例93.i和EP 540 914的實(shí)施例4的化合物的AUCnorm和半衰期則增加4個(gè)因子。
本發(fā)明化合物有利地表明其對(duì)經(jīng)CYP 2D6酶的第I階段代謝的依賴性低于已知的苯并二氫吡喃類化合物。
本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑除了含有惰性、無(wú)毒的、可藥用助劑和賦形劑之外，還含有一種或多種通式(I)化合物，或者所述制劑由一種或多種式(I)的活性化合物組成，本發(fā)明還涉及這些制劑的制備方法。
在這些制劑中，式(I)的活性化合物的濃度為混合物總重量的0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選0.5-95％(重量)。
除了式(I)的活性化合物之外，該藥物制劑還可以含有其他的藥物活性化合物。
上述藥物制劑可以按照常規(guī)的已知方法制備，例如使用助劑或賦形劑。
一般來(lái)說(shuō)，已經(jīng)證明，每24小時(shí)施用總量為約0.01-100mg/kg體重、優(yōu)選總量為約1-50/kg體重的活性化合物是有利的，如果需要可以分幾個(gè)單次劑量給藥以達(dá)到所需的結(jié)果。
但是，如果需要，偏離上述用量可能是有利的，即根據(jù)所治療的主體的種類和體重、根據(jù)對(duì)于藥物的個(gè)體行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制劑的類型和給藥方式以及給藥的時(shí)間或間隔來(lái)確定用量。起始化合物實(shí)施例I(-)-8-羥基-2-羥甲基苯并二氫吡喃 在0.7升48％濃度的HBr水溶液中，將135.5克(0.7摩爾)(-)-2-羥甲基-8-甲氧基苯并二氫吡喃加熱20小時(shí)，冷卻后，1.2升冰水稀釋，將該混合物攪拌30分鐘，吸濾出沉積的沉淀。用冰水洗滌，并用五氧化二磷干燥，得到109.5克(87％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)131-132℃。α28920＝-133.8(c＝0.7，甲醇)實(shí)施例II2-羥甲基-8-異丙氧基-苯并二氫吡喃 將在50毫升二甲基甲酰胺中的4.5克(25毫摩爾)8-羥基-2-羥甲基苯并二氫吡喃、4.6克(27毫摩爾)2-碘丙烷和5.2克(37.5毫摩爾)碳酸鉀粉末在60℃加熱40小時(shí)。再加入0.9克碘丙烷之后，在80℃加熱該混合物24小時(shí)，然后在95℃再加熱24小時(shí)。冷卻后，將其在甲苯和水之間分配，經(jīng)硅藻土(Celite)過(guò)濾。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并濃縮。進(jìn)行閃式色譜(硅膠；用甲苯/乙酸乙酯3∶1-2∶1梯度洗脫)后，得到7克粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜純化(用甲苯/乙酸乙酯1∶0-8∶1梯度洗脫)。得到2.9克(52％)油。RF(硅膠，甲苯/乙酸乙酯1∶1)∶0.4實(shí)施例III(-)-2-羥甲基-8-異丙氧基苯并二氫吡喃
按照與實(shí)施例II類似的方法，由實(shí)施例I的化合物得到標(biāo)題化合物。α28920＝-85[c＝0.5，氯仿]實(shí)施例IV2-羥甲基-8-(2-甲基丙烯-2-基氧基)苯并二氫吡喃 將在10毫升二甲基甲酰胺中的0.9克(5毫摩爾)8-羥基-2-羥甲基苯并二氫吡喃、0.5克(5.5毫摩爾)3-氯-2-甲基丙烯、0.02克碘化鈉和1.0克(7.5毫摩爾)碳酸鉀粉末在90℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將該混合物在甲苯和水之間分配。甲苯相在硅膠上經(jīng)閃式色譜進(jìn)行純化(甲苯/乙酸乙酯)。由此得到1.3克(100％＝1.2克)粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。RF(硅膠，甲苯/乙酸乙酯1∶1)∶0.45實(shí)施例V(-)-2-羥甲基-8-(2-甲基丙烯-2-基氧基)苯并二氫吡喃
按照與實(shí)施例IV類似的方法，由實(shí)施例I的化合物得到標(biāo)題化合物。α28920＝-87[c＝0.5，氯仿]實(shí)施例VI2-羥甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氫吡喃 將在4N鹽酸的二噁烷溶液中的12.5克(53.4毫摩爾)實(shí)施例IV化合物在55℃加熱6小時(shí)。濃縮后，殘余物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化(甲苯-乙酸乙酯1∶0-20∶1)。如此得到4.0克油狀的標(biāo)題化合物。使用甲苯/乙酸乙酯回收4.0克(42％)未反應(yīng)的原料。
1H-NMR(CDCl3，δ值，ppm)1.7(s；6H)，1.7-2.1(m，2H)，2.6(bs；1H)，2.7-3.0(m；2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.0(s；2H)，4.05-4.15(m；1H)，6.65-6.8(m，3H).實(shí)施例VII(-)-2-羥甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氫吡喃 按照與實(shí)施例VI類似的方法，由實(shí)施例V的化合物獲得；α28920＝-70[c＝0.4，氯仿]實(shí)施例VIII8-羥基-2-羥甲基-7-(2-甲基丙烯-2-基)苯并二氫吡喃 將1.3克(5毫摩爾)實(shí)施例IV化合物溶于4毫升N-甲基吡咯烷酮中，并在氬氣氛下在210℃加熱4小時(shí)。冷卻后，將該混合物經(jīng)硅膠過(guò)濾(甲基/乙酸乙酯混合物)。濃縮洗脫液，在乙醚和水之間分配。干燥(硫酸鎂)和濃縮后，得到1.0克(77％)油狀的粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。實(shí)施例IX(-)-8-羥基-2-羥甲基-7-(2-甲基丙烯-2-基)苯并二氫吡喃 按照與實(shí)施例VIII類似的方法，由實(shí)施例V的化合物得到標(biāo)題化合物。α28920＝-88[c＝1，氯仿]實(shí)施例X2，2-二甲基-3，6，7，8-四氫-2H-1，9-二氧雜-環(huán)戊烷并[a]萘-8-基-甲醇 將1.0克(4毫摩爾)實(shí)施例VIII化合物在3毫升甲酸中加熱回流2小時(shí)。濃縮后，用10毫升20％氫氧化鉀處理該混合物，并加熱回流1小時(shí)。冷卻后，該混合物用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并濃縮。在硅膠上進(jìn)行閃式色譜(用甲苯-乙酸乙酯1∶0-3∶1梯度洗脫)，得到0.73克(78％)漿狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CHCl3，δ值，ppm)1.5(s；6H)，1.9-2.1(m；2H)，2.7-2.9(m；2H)，3.0(＂s＂；2H)，3.7-4.0(m；2H)，4.1-4.2(m；1H)，6.4-6.7(AB體系；2H)實(shí)施例XI(-)-2，2-二甲基-3，6，7，8-四氫-2H-1，9-二氧雜-環(huán)戊烷并[a]萘-8-基-甲醇 按照與實(shí)施例X類似的方法，由實(shí)施例IX的化合物得到標(biāo)題化合物。α28920＝-87[c＝0.5，氯仿]實(shí)施例XII8-(2-氯-2-甲基丙氧基)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯并二氫吡喃 在室溫和避光條件下，向在40毫升四氫呋喃中的4.0克(17毫摩爾)實(shí)施例VI的化合物、4.9克(18.5毫摩爾)三苯膦和2.7克(18.5毫摩爾)鄰苯二甲酰亞胺中滴加在15毫升四氫呋喃中的3.3克(18.5毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯。在室溫1小時(shí)后，將該組合物濃縮，殘余物經(jīng)閃式色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶0-20∶1梯度洗脫)。RF(甲苯/乙酸乙酯3∶1)∶0.27按照與實(shí)施例XII類似的方法，可以得到表1中所列出的化合物。表I
實(shí)施例XVIII2-氨甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氫吡喃 將5-8克(14.5毫摩爾)實(shí)施例XII的化合物與13.4克(220毫摩爾)氨基乙醇在80℃加熱30分鐘。冷卻后，用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化(用加有1％三乙胺的甲苯-異丙醇1∶0-1∶1梯度洗脫)。如此得到3.35克(86％)油狀的標(biāo)題化合物。RF(二氯甲烷/甲醇10∶1)∶0.15按照與實(shí)施例XVIII類似的方法，可以得到表2中所列出的化合物。表II
實(shí)施例XXIV(-)-8-異丙氧基-2-甲磺酰氧基甲基苯并二氫吡喃
在室溫下，將68克(0.6摩爾)甲磺酰氯滴加至在95克吡啶中的114克(0.51摩爾)實(shí)施例III化合物中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，用700毫升水稀釋該混合物，并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硅膠過(guò)濾并濃縮，得到150克粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用1.5升環(huán)己烷/甲苯的3∶1混合物重結(jié)晶進(jìn)行純化。將母液濃縮后用環(huán)己烷重結(jié)晶。如此得到總重112克的無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)77-78℃。α28920＝-56.2[c＝0.9，甲醇]實(shí)施例XXV(-)-2-芐氨基甲基-8-異丙氧基苯并二氫吡喃 將112克(0.37摩爾)實(shí)施例XXIV化合物、200克(1.87摩爾)芐胺和3.0克(0.02摩爾)碘化鈉在100℃加熱5小時(shí)。冷卻后，分離固體，有機(jī)相各用2.5升水洗滌兩次。將殘余的油溶于1升乙酸乙酯中。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯相，然后干燥并濃縮，得到114.5克(定量)標(biāo)題化合物(HPLC純度93％)，為油狀，該油狀物用于下一步反應(yīng)。α28920＝-104[c＝0.5，甲醇]實(shí)施例XXVI(-)-2-(N-芐氨-N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氫-苯并異噻唑-2-基)-2-丁炔基)-氨甲基)-8-異丙氧基苯并二氫吡喃鹽酸鹽
將在1升二噁烷中的114克(0.37摩爾)實(shí)施例XXV化合物和13.5克(0.45摩爾)多聚甲醛用4克乙酸銅(II)處理，并加熱至50℃。在此溫度下加入81克(0.37摩爾)炔丙基糖精。在80℃攪拌2小時(shí)后，將該混合物濃縮，殘余物在加有Tonsil的甲苯/水之間分配。該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾之后，分離有機(jī)相，在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化(甲苯/乙酸乙酯10∶1)。使用鹽酸的乙醚溶液將鹽酸鹽從乙醚中沉淀出來(lái)，得到226克粗產(chǎn)物。用碳酸氫鈉釋出游離堿后，該產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化(用甲苯/乙酸乙酯20∶1洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分用鹽酸的乙醚溶液處理。如此得到139克(65％)標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)106-109℃。α28920＝-64.1[c＝0.8，甲醇]制備實(shí)施例實(shí)施例12-(N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氫苯并異噻唑-2-基)丁基)氨基)甲基-8-異丙氧基苯并二氫吡喃草酸鹽 將2.7克(12毫摩爾)實(shí)施例XIX的化合物溶于35毫升二甲基甲酰胺中，并用3.4克(10.5毫摩爾)4-溴丁基糖精和2.5克(25毫摩爾)三乙胺處理。加入50毫克碘化鉀后，將該混合物在50℃攪拌15小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，用甲苯萃取幾次。將有機(jī)相干燥并濃縮。用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫進(jìn)行兩次色譜，得到3.0克粗產(chǎn)物(游離堿)。使用在乙醇中的草酸沉淀草酸鹽，將其從水中重結(jié)晶。如此得到2.4克草酸鹽，熔點(diǎn)179-180℃。元素分析C24H30N2O5S×C2H2O4×0.5H2O計(jì)算值C56.0 H5.9 N5.0 O27.3實(shí)測(cè)值C55.8 H6.1 N5.0 O27.1按照與實(shí)施例1類似的方法可以得到表1中所列的化合物。表1
實(shí)施例7(-)-2-(N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氫苯并異噻唑-2-基)丁基)氨基)甲基-8-異丙氧基苯并二氫吡喃鹽酸鹽 將在1.4升甲醇中的120克(0.21毫摩爾)實(shí)施例XXVI的化合物用400毫升濃鹽酸和20克10％鈀/活性碳處理。在常壓和20℃下氫化4小時(shí)，濾出催化劑，并濃縮濾液。該殘余物與甲苯一起濃縮兩次，并溶于400毫升乙酸乙酯中。加入800毫升乙醚，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，經(jīng)吸濾并真空干燥后，得到90.5克固體。從1升乙腈中重結(jié)晶，并用乙醚洗滌該結(jié)晶，得到70.8克(69％)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)153-154℃。α28920＝-65.9[c＝0.6，甲醇]元素分析C24H30N2O5S×HCl計(jì)算值C58.2 H6.3 N5.7 O16.2 Cl7.2 S6.5實(shí)測(cè)值C58.0 H6.3 N5.7 O16.2 Cl7.1 S6.權(quán)利要求
1.通式(I)的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃及其鹽 其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示3、4或5，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允瞧洚悩?gòu)體形式。
2.按照權(quán)利要求1的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃及其鹽，其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示3或4，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允瞧洚悩?gòu)體形式。
3.按照權(quán)利要求1的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃及其鹽，其中R1表示氫，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基團(tuán)，或者R1和R2一起形成下式基團(tuán) a表示4，如果適當(dāng)?shù)脑捝鲜龌衔锟梢允瞧洚悩?gòu)體形式。
4.用于治療的權(quán)利要求1-3的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃。
5.權(quán)利要求1-3的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃的制備方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，將通式(II)的胺與通式(III)化合物反應(yīng) 其中R1和R2具有上述含義， 其中A表示典型的離去基團(tuán)例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或基團(tuán)-OSO2CF3，和a具有上述含義，或者[B]在惰性溶劑中，如果需要，在堿和/或催化劑存在下，將通式(IV)的化合物與通式(V)的胺反應(yīng) 其中R1和R2具有上述含義，和R3表示式-SO2CF3、-SO2CH3或甲苯磺酸酯， 其中a具有上述含義，或者[C]將通式(VI)的化合物首先與甲醛或甲醛衍生物和通式(VII)化合物進(jìn)行類似Mannich反應(yīng)，然后氫解， 其中R1和R2具有上述含義，和R4表示氫或甲基， 其中R5表示下式基團(tuán)HC≡C-(CH2)b-其中b是0、1或2。
6.含有至少一種權(quán)利要求1-3的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃和常規(guī)的助劑及添加劑的藥物。
7.用于治療中風(fēng)的權(quán)利要求6的藥物。
8.制備權(quán)利要求6和7的藥物的方法，其特征在于用常規(guī)助劑和添加劑將活性化合物轉(zhuǎn)化為適于給藥的形式。
9.權(quán)利要求1-3的苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃用于制備藥物的用途。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述藥物用于治療中風(fēng)。
全文摘要
通過(guò)在胺的氮原子上取代相應(yīng)的未取代的氨甲基苯并二氫吡喃，或者將相應(yīng)的苯并異噻唑基烷基胺與合適的活化的甲基苯并二氫吡喃反應(yīng)，或者先將氨甲基苯并二氫吡喃的胺氮與適當(dāng)取代的炔烴反應(yīng)、然后水解，制備苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃。苯并異噻唑基取代的氨甲基苯并二氫吡喃可用作藥物、特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的活性化合物。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1143079SQ9610821
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1996年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月19日
發(fā)明者R·索赫-盧普, H·G·海涅, P·R·塞德?tīng)? W·康海, J·舒馬赫, A·弗里爾, E·霍瓦思, T·格雷澤, R·約克 申請(qǐng)人:拜爾公司