專利名稱：N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物通式如下 其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R2是氫，氯或溴原子，或另一方面R1和R2一起以該順序形成式-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的基團(tuán)，R3是氫或氨基，以及R4是氫，氯或溴原子。
該化合物可呈現(xiàn)為游離堿或酸加成鹽形式。而且，在其二氮雜辛烷環(huán)中可含非對稱碳原子并因而可呈現(xiàn)為純對映體或?qū)τ丑w混合物形式。
一般來說，最為有效的化合物為式(I)中R3是氨基且R4是氯原子的化合物。
優(yōu)選化合物例子可舉出(+)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己烷(benzodioxine)-5-甲酰胺，(-)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺，(+)-4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺，(-)-4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺，(-)-8-氨基-7-溴-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3，-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺，和(-)-9-氨基-8-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧庚環(huán)(benzodioxepine)-6-甲酰胺。
按本發(fā)明，式(I)化合物可按以下反應(yīng)式所示工藝過程得到。
不存在溶劑或在非質(zhì)子傳遞溶劑如甲苯或二噁烷中80-120℃下將式(II)中Pht是苯二甲酰亞氨基(或1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)的被保護(hù)氨基甲基環(huán)氧乙烷與式(III)中Bn是芐基的被保護(hù)哌嗪反應(yīng)。得到式(IV)醇后在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷(DCM)中三乙胺存在下-5至+20℃將其與甲磺酰氯反應(yīng)，然后在非質(zhì)子傳遞溶劑如甲苯中110℃下將所得式(V)化合物加熱2-8小時(shí)(h)而得到式(VI)季銨。在鈀/炭存在下經(jīng)催化氫化而使后者脫芐基化而得到式(VII)化合物后再在醇溶劑如乙醇中回流溫度下用水合肼使后者進(jìn)行1-3h脫保護(hù)反應(yīng)。得到式(VIII)化合物后再制成其酸加成鹽如三鹽酸鹽。最后，在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶中室溫并在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下將該化合物與式(IX)中R1，R2，R3和R4如上述的酸反應(yīng)。反應(yīng)式
式(II)初始化合物可用市售4-甲基苯磺酸環(huán)氧乙烷基甲基酯和1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的鉀鹽在甲苯中于相轉(zhuǎn)移劑如十六碳烷基三丁基溴化錛存在下得到。甲苯磺酸酯的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)表明最終化合物中外消旋甲苯磺酸酯可制成外消旋最終化合物并且旋光純的甲苯磺酸酯可制成旋光純的最終化合物。
在下述例4中詳細(xì)說明了用均已市售的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇中的一種或另一種對映體制備式(II)化合物的另一方法，其中包括將2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇中的一種或另一種對映體與甲磺酰氯反應(yīng)而得到相應(yīng)的甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯后在相轉(zhuǎn)移劑如十六碳烷基三丁基溴化錛存在下用苯二甲酰亞氨基鉀處理后者而得到相應(yīng)的[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，再用稀鹽酸處理后者而得到相應(yīng)的2-(2，3-二羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，然后將后者與苯甲醛反應(yīng)而得到相應(yīng)的[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，之后將后者與N-溴珀酰亞胺反應(yīng)而得到相應(yīng)的苯甲酸2-溴甲基-1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯，并最后用甲醇鈉處理后者以使其環(huán)化成旋光純的2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
式(III)芐基哌嗪已市售。
式(IX)的某些酸已市售，而其他酸可按例如J.Med.Chem.(1993)，36，4121-4123和專利申請EP-0234872，WO-9305038和ES-2019042所述方法或用相應(yīng)酯如專利DE-3001328和DE-36433103所述酯皂化而得到。
以下實(shí)例詳述本發(fā)明的一些化合物制備方法，其中元素微量分析以及IR和RMN譜證實(shí)了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例題示中的括號內(nèi)所列數(shù)值對應(yīng)于后續(xù)表中的No.。
例1(化合物No.1)
(±)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)辛-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽1.1.2-[2-羥基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基)丙基]-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮將34.7g(0.197mol)1-(苯基甲基)哌嗪加熱到80℃后分批加入40.0g(0.197mol)2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮并在100℃下將混合物加熱5分鐘(min)。
讓混合物冷卻后用50ml甲苯提取，再加入350ml庚烷，所得油冷卻結(jié)晶。晶體過濾和干燥而得到71.2g化合物，熔點(diǎn)(Pf)94℃。
1.2甲磺酸(±)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-[[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]甲基]乙基酯將59.8g(0.158mol)2-[2-羥基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在350ml DCM中的溶液冷到0℃后加入19.1g(0.189mol)三乙胺，然后滴加入19.8g(0.173mol)甲磺酰氯。1h后加入400ml水，分離有機(jī)相后溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純，再用乙酸乙酯和庚烷的90/10混合物進(jìn)行洗脫而得到62.3g化合物，可直接將其用于下一步驟。
1.3甲磺酸(±)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基-1-(苯基甲基)-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷酯將61g(0.133mol)甲磺酸(±)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-[[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]甲基]乙基酯在500甲苯中的溶液于回流溫度下加熱14h后將混合物冷卻并過濾分出固體，用甲苯?jīng)_洗后干燥而得到52.9g化合物，Pf＞260℃，可直接將其用于下一步驟。
1.4(±)-2-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將52.6g(0.115mol)甲磺酸(±)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基-1-(苯基甲基)-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷酯在500ml甲醇中的溶液放在氫化器中，加入15g 10％鈀/炭后50℃和0.1MPa下進(jìn)行1h催化氫化。過濾分出催化劑后用甲醇沖洗，濾液再減壓蒸發(fā)而得到21.1g化合物，Pf156℃。
1.5(±)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽將20.0g(0.0737mol)2-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和4.4g(0.0884mol)水合肼在200ml乙醇中的混合物回流加熱2h 30min。該混合物濃縮后剩余物用300ml氯仿提取，過濾分出不溶物后濾液減壓濃縮，剩余物用氧化鋁柱提純，洗脫用氯仿，甲醇和氨水的90/10/1混合物進(jìn)行。得到9.3g黃色液體后減壓蒸餾而得到8.45g無色液體，100Pa下沸點(diǎn)(Pe)70℃。10℃下將8.25g(0.0584mol)該化合物溶于50ml乙醇中，加入50ml 4N鹽酸在乙醇中的溶液直到pH＝1，溶液冷卻到0℃后沉淀的鹽過濾分離而得到三鹽酸鹽。再減壓干燥而得到14.3g三鹽酸鹽，Pf280℃。
1.6(±)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽將1.25g(0.005mol)(±)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2.]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽加入0.2g(0.005mol)氫氧化鈉在1.6mol水中的溶液，再分兩步滴加入1.11g(0.0055mol)4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸在6.7ml吡啶中的溶液，觀察45min后過濾分出不溶物，濾液濃縮后再加入1.86g(0.009mol)二環(huán)己基碳化二亞胺并室溫?cái)嚢柽^液。加入15ml水后攪拌45min，混合物過濾后濾液減壓蒸發(fā)。剩余物用水提取后加入氫氧化鈉水溶液直到pH＝10，沉淀過濾收集后用硅膠柱色層分離法提純，用氯仿，甲醇和氨水的85/15/1.5混合物洗脫。得到1.28g產(chǎn)物后在20ml乙醇中熱研制而進(jìn)行提純。過濾，蒸發(fā)和50℃下減壓干燥而最后得到1.2g堿式化合物，Pf232℃。將1.0g(0.00308mol)該化合物懸浮在10ml乙醇中，加入0.7ml(0.008mmol)濃鹽酸和2ml水并將所得溶液過濾和濃縮至干。剩余物用乙醇提取后再濃縮至干。重復(fù)該操作后減壓干燥產(chǎn)物而最后得到0.93g二鹽酸鹽，Pf239℃。
例2(化合物No.2)(±)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽2.1(-)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將40.75g(0.22mol)鄰苯二甲酰亞氨基鉀，5.07g(0.01mol)十六碳烷基三丁基溴化錛和160ml甲苯的混合物加熱到80℃后30min內(nèi)加入45.6g(0.2mol)(+)-4-甲基苯磺酸環(huán)氧乙烷基甲基酯在80ml甲苯中的溶液并于80-100℃下加熱2h?；旌衔镞^濾后濾液用水洗滌4次，干燥后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙酸乙酯和異丙醚的1/2混合物結(jié)晶后用硅膠柱色層分離法提純，其中用乙酸乙酯和庚烷的50/50混合物進(jìn)行洗脫。得到28g產(chǎn)物后用異丙醚研制而得到24.9g化合物，Pf100℃，[α]D20＝-6°(c＝1，CHCl3)。
2.2(+)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽同于例1.2至1.5操作，但其中用前一步驟得到的旋光純(-)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf240℃(分解)，[α]D20＝+20.7°(c＝1，H2O)。
2.3(+)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽同于例1.6操作，但其中用前一步驟得到的旋光純(+)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽。Pf228℃(分解)，[α]D20＝+14.4°(c＝1，H2O)。
例3(化合物No.3)(-)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽3.1(+)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮同于例2.1操作，但其中用(-)-4-甲基苯磺酸環(huán)氧乙烷基甲基酯。Pf97℃。[α]D20＝+8.5°(c＝1，CH2Cl2)。
3．2(-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽同于例1.2至1.5操作，但其中用前一步驟得到的旋光純(+)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf240℃(分解)，[α]D20＝-22.9°(c＝1，H2O)。
3.3(-)-4-氨基-5-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽同于例1.6操作，但其中用前一步驟得到的旋光純(-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺三鹽酸鹽。Pf215℃(分解)，[α]D20＝-12.7°(c＝1，H2O)。
例4(化合物No.8)(+)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-二氧己環(huán)-5-甲酰胺二鹽酸鹽4.1甲磺酸(-)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯將380ml(2.723mol)三乙胺加入300g(2.269mol)(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇在2.051DCM中的溶液，讓該溶液冷卻到-5℃后1h 10min內(nèi)滴加入193ml(2.496mol)甲磺酰氯。攪拌10分鐘后，溶液用水洗滌4次，干燥后溶劑減壓蒸發(fā)而得到453g橙色液態(tài)產(chǎn)物，可直接將其用于下一前驟。
4.2(+)-2-[(2.2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將398.9g(2.154mol)1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的鉀鹽和109.3g(0.215mol)十六碳烷基三丁基溴化錛在3.25l甲苯中的混合物加熱到60℃后20min內(nèi)滴加入453g(2.154mol)甲磺酸(-)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯并在80℃下將混合物加熱4h。加入54.7g(0.108mol)十六碳烷基三丁基溴化鏻后80-100℃下繼續(xù)加熱5h?；旌衔锢鋮s到約60℃后用水洗滌，再用氯化鈉溶液洗滌2次后將有機(jī)相干燥，溶劑減壓蒸發(fā)而得到691.6g橙色固體產(chǎn)物，Pf81.9-82℃，[α]D20＝+35.2°(c＝1，CH2Cl2)。
4.3(+)-2-(2，3-2羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮60℃下將261.3g(2.154mol)(+)-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2.8l水和5.6ml 12M鹽酸的懸浮液加熱2h?；旌衔镉?1ml 10M氫氧化鈉水溶液中和后蒸發(fā)800ml水。剩余物冷卻到12℃后得到352.9g白色固體，Pf122.5-122.8℃，[α]D20＝+48.4°(c＝1，CH3OH)，[α]36520＝210.8°(c＝1，CH3OH)。
4.4(+)-2-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將22.1g(0.1mol)(R)-(+)-2-(2，3-二羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，10.6g(0.1mol)苯甲醛，100ml甲苯和0.1g對甲苯磺酸的混合物回流加熱3h?；旌衔锢鋮s后用水洗滌，再用碳酸氫鈉水溶液洗滌后將有機(jī)相干燥，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用100ml乙醚和異丙醚的20/80混合物結(jié)晶而得到25.9g非對映異構(gòu)體的50/50混合物，Pf84℃，[α]D20＝+62°(c＝1，CH2Cl2)。
4.5苯甲酸(+)-2-溴甲基-1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯將11.2g(0.0627mol)N-溴琥珀酰亞胺分批加入19.4g(0.0627mol)(+)-2-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液并將混合物攪拌2h?；旌衔镞^濾后濾液用含硫代硫酸鈉的水洗滌后將有機(jī)相干燥，溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用乙醚研制而得到28g產(chǎn)物，Pf120℃，[α]D20＝+57.5°(c＝1，CH2Cl2)。
4.6(-)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮用1.17g(0.051mol)鈉和15ml甲醇得到甲醇鈉溶液后30℃下20mim內(nèi)將其加入19.7g(0.0507mol)苯甲酸(+)-2-溴甲基-1-(1，3-氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯在200ml甲苯中的溶液并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。溶液用水洗滌后溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用異丙醚和庚烷的混合物研制而得到9.7g產(chǎn)物，Pf101.4-101.5℃，[α]D20＝-6.6°(c＝1，CHCl3)，[α]36520＝-48.5°(c＝1，CHCl3)。
4.7(+)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺二鹽酸鹽同于例1操作，但其中用旋光純(-)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf231℃(分解)，[α]D20＝+17.8°(c＝1，H2O)。
例5(化合物No.9)(-)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺二鹽酸鹽5.1甲磺酸(+)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯同于例4.1操作，但其中用(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。
5.2(-)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮同于例4.2操作，但其中用甲磺酸(+)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。Pf81.2-81.3℃，[α]D20＝-34.9°(c＝1，CH2Cl2)。
5.3(-)-2-(2，3-二羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮同于例4.3操作，但其中用(-)-2-[((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf122.8-122.9℃，[α]D20＝-48.8°(c＝1，CH3OH)。
5.4(-)-2-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-酮同于例4.4操作，但其中用(-)-2-(2，3-二羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf84℃，[α]D20＝-59°(c＝1，CH2Cl2)。
5.5苯甲酸(-)-2-溴甲基-1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯同于例4.5操作，但其中用(-)-2-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf118.4-118.6℃，[α]D20＝-58.2°(c＝1，CH2Cl2)。
5.6(+)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮同于例4.6操作，但其中用苯甲酸(-)-2-溴甲基-1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯。Pf100.4-100.5℃，[α]36520＝+45.5°(c＝1，CHCl3)。
5.7(-)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺二鹽酸鹽同于例4.7操作，但其中用(+)-2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。Pf220℃(分解)，[α]D20＝-16.9°(c＝1，H2O)。
例6(化合物No.20)(-)-6-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-甲酰胺二鹽酸鹽6.1 6-氯-1，3-苯并二氧戊環(huán)4羧酸制成5.0g(30.1mmol)1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-羧酸在50ml乙酸中的懸浮液，將其加熱到70℃后15min內(nèi)加入1.0g N-氯琥珀酰亞胺，加熱30min后再加入1.0gN-氯琥珀酰亞胺，進(jìn)一步加熱15min后加入2.0g N-氯琥珀酰亞胺，即總量為4.0g(30.1mmol)，70℃下再加熱2h。讓混合物冷卻后倒入150ml水中，過濾收集固體后用水洗滌，再真空干燥而得到1.72g固體，該固體經(jīng)硅膠柱色層分離法提純，其中用DCM，甲醇和乙酸的95/5/0.5混合物進(jìn)行洗脫。用乙醇和水的混合物重結(jié)晶后得到1.13g化合物，Pf210℃。
6.2(-)-6-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-甲酰胺二鹽酸鹽用上述(-)-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲胺反應(yīng)而得到題示化合物二鹽酸鹽，Pf212℃，[α]D20＝-18°(c＝1，H2O)。
下表中列出本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。在“R1”欄，cC3H5指環(huán)丙基?！癝el”指鹽，其中“-”指游離堿形式的化合物，而2HCl二鹽酸鹽。在“Pf”欄，(d)指分解點(diǎn)。在“[α]D20”欄，二鹽酸鹽旋光度在c＝1，H2O下測定，而堿旋光度在c＝1，CH3OH下測定(化合物No.12，13和19)。而“0”值指外消旋物。表
用本發(fā)明化合物進(jìn)行了試驗(yàn)，以確定其作為具有藥物或治療活性的物質(zhì)的性能。
已通過置換標(biāo)記的特異性配體，[3H]-(S)-Zacopride結(jié)合而試驗(yàn)了這些化合物對5-HT3血清素能的或血清素激活的受體的親和性?；景碆ames N.M.et coll.在J.Pharm.Pharmacol.(1988)40，548-551中所述體外對鼠皮的5-HT3受體進(jìn)行研究。將重200-250g的雄性Sprague-Dawley鼠(OFA，Iffa Credo，Lyon，F(xiàn)rance)人道地處死并去除腦部。然后將其皮取下并在20體積的Tris緩沖液(25mM，22℃下pH＝7.4)中用PolytronTM研磨機(jī)(7.20s位置)勻化，再用裝有SS34轉(zhuǎn)子的SorvallTM離心機(jī)在45000g下將制成的勻漿進(jìn)行10分鐘(min)離心操作，并將沉淀物再懸浮在10體積的Tris緩沖液中后37℃下保持?jǐn)嚢?0min。用Tris緩沖液將懸浮液稀釋到20體積后于同樣條件下進(jìn)行離心操作，再將沉淀物懸浮在5體積的Tris緩沖液中后分成5ml等份并將其于-80℃下冷凍。
試驗(yàn)當(dāng)天，+4℃下將該制品解凍后用Tris-NaCl培養(yǎng)緩沖液(25mM Tris，150mM NaCl，22℃下pH＝7.4)稀釋1.2倍。然后25℃下將膜懸浮液(100μl，1mg蛋白質(zhì))保持25min，其中存在0.5nM的[3H]-(S)-Zacopride(比活性75-85Ci/mmol，Amersham，LittleChalfont，Grande-Bretagne)，試驗(yàn)中達(dá)到500μl的Tris-NaCl緩沖液最終體積并且存在或不存在試驗(yàn)化合物。
停止保溫后經(jīng)過用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman GF/B過濾器過濾。每一反應(yīng)管用4ml Tris-NaCl緩沖液預(yù)先稀釋后3次用4.5ml Tris-NaCl緩沖液進(jìn)行沖洗。
在烘箱中干燥(120℃，5min)之前事先截?cái)噙^濾器操作。該過濾器上保留的放射性用液體閃爍法確定。在10μM的MDL 72222(所引用的論文中描述的配體)存在下確定非特異性結(jié)合。對于所研究化合物的每一濃度，確定抑制[3H]-(S)-Zacopride特異性結(jié)合的％，然后確定CI50，即抑制50％這種特異性結(jié)合的該化合物濃度。本發(fā)明化合物的CI50值為0.009和1μM之間。
還按Grossman et coll.在Br.J.Phamacol.(1993)109，618-624中所述的方法研究了本發(fā)明化合物與豚鼠的紋狀體中5-HT4受體的親和性。將重300-400g的豚鼠(Hartley，Charles River，F(xiàn)rance)人道地處死，去除腦部后取出紋狀體并放在-80℃下冷凍。
試驗(yàn)當(dāng)天，在33體積HEPES-NaOH緩沖液(50mM，20℃下pH＝7.4)中+4℃下將該組織解凍后用PolytronTM研磨機(jī)勻化，所得到的勻漿在48000g下進(jìn)行10min離心操作，沉淀物回收后再懸浮并在同樣條件下再離心操作，最終的沉淀物再懸浮在HEPES-NaOH緩沖液中，比例為30mg組織/ml。
將100μl該膜懸浮液放在0℃下并保持120min，其中存在[3H]GR113808(在所引用的論文中描述的配體，比活性為80-85Ci/mmol)，試驗(yàn)中HEPES-NaOH緩沖液(500 mM，pH＝7.4)最終體積達(dá)到1ml并且存在或不存在試驗(yàn)化合物。停止保溫后經(jīng)過用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman GF/B過濾器過濾，每一管0℃下用4ml緩沖液沖洗后再進(jìn)行過濾，而過濾器上保留的放射性用液體閃爍法測定。
在30μM血清素存在下確定非特異性結(jié)合。特異性結(jié)合達(dá)到過濾器上收集的總放射性的90％。
對于每一濃度的試驗(yàn)化合物，確定抑制[3H]GR113808的特異性結(jié)合的百分比后再確定CI50，即抑制50％特異性結(jié)合的試驗(yàn)化合物濃度。
本發(fā)明化合物的CI50值為0.008-1μM.
此外，還按Baxter et coll.在Naunyn Schinied.Arch.Pharmacol.(1991)343，439中所述方法研究了本發(fā)明化合物對鼠食道中的5-HT4的顯效或拮抗作用。采用重300-450g的雄性Sprague-Dawley鼠。從食道末端迅速取出約1.5cm長的一段，去除肌肉層并且將內(nèi)部肌肉粘膜縱向剖開后放在包含Krebs-Henseleit溶液的分離器官容器中，其中溫度為32℃并且用碳合氣流(95％O2和5％CO2)氧化，還將其與等長變換器相連，而其基礎(chǔ)張力為0.5 g。加入0.5μM碳酰膽堿而誘使該組織收縮，經(jīng)過使收縮變得穩(wěn)定的期間(15min)后將該制品放在血清素(1μM)中以將最大松馳定量。將該組織洗滌并經(jīng)過20min后再加入0.5μM碳酰膽堿并且將制成品放在待研究化合物中，其累積劑量從0.1增大到1μM。誘發(fā)松馳或馳緩的化合物則顯示出可用其作為5-HT4顯效劑或促效劑的特征。
對于不誘發(fā)松馳的化合物，即可將上述成品放在血清素中并將累積濃度從0.1nM增大到引起最大松馳的濃度，而且將在試驗(yàn)化合物存在下因血清素而出現(xiàn)的松馳曲線與在沒有該化合物存在下得到的對比曲線比較。若該化合物的存在引起曲線向右位移，則該試驗(yàn)化合物顯示出可用其作為5-HT4拮抗劑的特征。
最后，還按Grossman et coll.在Br.J.Pharmacol.(1989)97，451中所述方法試驗(yàn)了本發(fā)明化合物對從豚鼠分離出來的降結(jié)腸平滑肌的5-HT3受體的拮抗作用。
血清素(0.1-100μM)在阻礙了5-HT1和5-HT2類受體(0.1μMMethysergide)并使5-HT4受體脫敏(10μM5-甲氧基色胺)之后會(huì)根據(jù)濃度并通過刺激5-HT3受體而引起豚鼠降結(jié)腸的平滑肌部分收縮。采用等距法記錄這種收縮?；衔飳ρ逅丶せ畹?-HT3受體的拮抗作用通過在1nM和0.1μM之間的化合物濃度下保溫30min而測定血清素的效果-濃度對比曲線(非累積連續(xù)增加濃度)的位移而加以量化。
用本發(fā)明的化合物進(jìn)行的生物試驗(yàn)結(jié)果已表明，這些化合物是5-HT3和/或5-HT4類血清素激活的受體的配體或配合基并且這些化合物可作為5-HT4顯效劑或拮抗劑和/或5-HT3拮抗劑。
因此，這些化合物可用于治療和預(yù)防涉及5-HT3和/或5-HT4受體的病癥，而且無論是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，還是泌尿系統(tǒng)病癥，均可適用。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這類病癥和障礙尤其包括神經(jīng)學(xué)上的和精神病學(xué)上的病癥如認(rèn)知障礙，精神病，強(qiáng)迫觀念和行為以及抑郁癥和焦慮。認(rèn)知障礙包括例如記憶力和注意力缺乏，癡呆狀態(tài)(阿耳茨海默氏病癥類型的老年性癡呆或與年齡有關(guān)的癡呆)，腦血管缺陷或帕金森氏病癥。精神病包括例如妄想狂，精神分裂癥，躁狂和孤獨(dú)狂。強(qiáng)迫觀念和行為包括例如食欲不振或食欲過盛類進(jìn)食障礙。而抑郁和焦慮狀態(tài)包括例如早期焦慮(手術(shù)前，牙科治療前等)，依賴或戒除酒或藥物而引起的焦慮，躁狂，周期性情緒混亂，偏頭痛或惡心。
胃腸道系統(tǒng)的這類病癥和障礙尤其包括抗腫瘤治療而引發(fā)的嘔吐，食管，胃或腸道的胃能動(dòng)性直接或間接障礙，或特定病癥如消化不良，潰瘍，胃-食管回流，氣脹，過敏性腸道綜合征，腸道分泌障礙，腹瀉如霍亂或類癌瘤綜合征引起的腹瀉。
心血管系統(tǒng)的這類病癥和障礙尤其包括直接或間接與心律失常有關(guān)的疾病。
泌尿系統(tǒng)的這類病癥和障礙尤其包括各種失禁以及其病因或結(jié)果如感染，結(jié)石或腎損害。
本發(fā)明化合物可制成各種宜于腸內(nèi)或胃腸外給藥的組合物形式如片劑，糖衣丸，膠囊劑，硬明膠膠囊，吞咽或注射用懸浮液或溶液如糖漿或安瓿劑等，其中并用適當(dāng)賦形劑，而其劑量應(yīng)使日服用量達(dá)到0.005-20mg/kg。
權(quán)利要求
1.純對映體或?qū)τ丑w混合物形式的下式(I)化合物 其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R3是氫，氯或溴原子，或另一方面R1和R2一起并以該順序形成式-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的基團(tuán)，R3是氫原子或氨基，以及R4是氫，氯或溴原子，該化合物為游離堿或酸加成鹽形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3是氨基，而R4是氯原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(+)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺，并且呈游離堿或酸加成鹽形式。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(-)-8-氨基-7-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺，并且呈游離堿或酸加成鹽形式。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(+)-4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺，并且呈游離堿或酸加成鹽形式。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(-)-4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-2-基)甲基]苯甲酰胺，并且呈游離堿或酸加成鹽形式。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(-)-8-氨基-7-溴-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-2-基)甲基]-2-，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-甲酰胺，并且呈游離堿或酸加成鹽形式。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為(-)-9-氨基-8-氯-N-[(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)甲基]-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧庚環(huán)-6-甲酰胺，并且呈游離堿或加成鹽形式。
9.權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于將式(II)受保護(hù)的氨基甲基環(huán)氧乙烷 式中Pht是苯二甲酰亞氨基，與受保護(hù)的式(III)哌嗪反應(yīng) 式中Bn是芐基，從而得到式(IV)醇: 再在三乙胺存在下將其與甲磺酰氯反應(yīng)，將所得式(V)化合物 加熱而得到式(VI)季銨 后者經(jīng)催化氫化而脫芐基化后得到式(VII)化合物 該化合物用水合肼脫保護(hù)基而得到式(VIII)胺 最后將該化合物與式(IX)酸反應(yīng) 其中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1所述。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于為了得到旋光純的式(II)2-環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，將2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的對映體之一與甲磺酰氯反應(yīng)而得到相應(yīng)的甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯，后者再用苯二甲酰亞氨基鉀處理而得到相應(yīng)的[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，后者再用稀鹽酸處理而得到相應(yīng)的2-(2，3-二羥基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，后者再與苯甲醛反應(yīng)而得到相應(yīng)的[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，后者再與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)而得到相應(yīng)的苯甲酸2-溴甲基-1-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙基酯，最后再用甲醇鈉處理后者而進(jìn)行環(huán)化后得到旋光純2-(環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
11.藥劑，其特征在于其中包括權(quán)利要求1的化合物。
12.藥物組合物，其特征在于其中包括權(quán)利要求1的化合物和賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提出式(I)化合物，式中R
文檔編號A61K31/495GK1143644SQ96108818
公開日1997年2月26日 申請日期1996年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月13日
發(fā)明者S·杰漢姆, J·J·柯尼格, A·羅黑德, A·內(nèi)迪列克, Y·古明斯基 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司