8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]-壬烷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)雜環(huán)的制備方法，尤其涉及一種8-芐基-2，8_二氮雜雙環(huán)[4,3， 0 ]_壬燒的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 莫西沙星(Moxifloxacin)是德國拜耳公司開發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥。莫西沙 星化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-7-{(S，S)-2,8-重氮-二環(huán)[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧基-l，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 莫西沙星對常見的呼吸道病菌，如肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉漢菌以及 部分金黃色葡萄球菌都具有很強(qiáng)的抗菌活性，特別是對肺炎鏈球菌，抗菌作用強(qiáng)。目前莫西 沙星主要應(yīng)用于慢性支氣管炎的急性加劇患者，慢性阻塞性肺病，社區(qū)獲得性肺炎，急性細(xì) 菌性鼻竇炎等。該藥具有良好的組織穿透力，治療效果好，療程短。另外臨床研究結(jié)果表明， 莫西沙星聯(lián)合利福布汀治療耐多藥肺結(jié)核病(MDR-TB)，是當(dāng)前復(fù)治肺結(jié)核治療方案中有效 使痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收好轉(zhuǎn)的有效手段之一。
[0005] 8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)【4，3，0】_壬烷(II)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007] 是合成莫西沙星的一個(gè)重要中間體。
[0008] 關(guān)于8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)【4，3，0】_壬烷（II)的合成方法已有十多篇文獻(xiàn)報(bào) 道。根據(jù)所采用的原料和關(guān)鍵官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，這些合成方法可歸納為如下三類。
[0009] 第一類方法，也是研究得最多的方法，其特征在于吡啶亞胺化合物(VI)的制備，吡 啶環(huán)的催化氫化還原(VI-VII)和亞胺雙?；呢?fù)氫還原(VII-II)，用反應(yīng)式表示如下：
[0011] 此類方法以吡啶_2,3-二羧酸（111)為原料，經(jīng)五步反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物^?350733， EP550903，US4990517，US5607942)。吡啶環(huán)氫化還原可在Pd/C或Ru/C催化劑作用下進(jìn)行，但 該類方法的最大技術(shù)難點(diǎn)之一在于亞胺雙酰基的負(fù)氫還原(VII-II)。早期的負(fù)氫還原試 劑用的氫化鋰鋁（1^4990517，1^5607942,0冊7108773)。氫化鋰鋁因其危險(xiǎn)性，不利于大規(guī) 模生產(chǎn)。后來研究發(fā)現(xiàn)硼氫化鈉，硼氫化鉀在Lewis酸如BF3，A1C13，MgC12，Me2S等存在下或 壓力條件下也可以還原亞胺雙?；赡繕?biāo)產(chǎn)物(CN101591336，CN102746294，CN102295645， TO2012131629)，但這些方法經(jīng)濟(jì)可行性很不理想?；衔?VII)分子上有二個(gè)?；鸵粋€(gè) NH活潑氫，每個(gè)酰基需要消耗二份負(fù)氫，NH的活潑氫也要消耗一份負(fù)氫，這樣，一份化合物 (VII)要消耗五份負(fù)氫，再加上產(chǎn)物(II)需經(jīng)手性拆分最終成為莫西沙星手性側(cè)鏈，這意味 著一份莫西沙星手性側(cè)鏈則至少需要來源于還原試劑的十份負(fù)氫。另外，這些Lewis酸如 8卩3，六1(：13，1%(：12,625的使用，不僅增加了成本，同時(shí)也大大地增加了三廢的產(chǎn)生。
[0012] CN101514201公開了第二類合成8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]-壬烷（11)的方 法。這類方法也以吡啶-2,3-二羧酸（III)為原料。與第一類方法不同之處在于羰基還原安 排在吡啶環(huán)還原之前。吡啶-2,3-二羧酸先經(jīng)酯化成二羧酸酯(VIII)。由于二羧酸酯(VIII) 上的酯基因比亞酰胺活潑，再加上吡啶環(huán)的活化，比較容易被硼氫化鈉直接還原成吡啶二 醇（IX)。后者再經(jīng)氯化得吡啶二氯化合物（IX)，吡啶二氯化合物（IX)與芐胺反應(yīng)成環(huán)得吡 啶吡咯中間體(X)，最后吡啶環(huán)氫化還原得目標(biāo)產(chǎn)物(II)。
[0014] 此方法成功地避免了前面方法中Lewis酸的使用，但二酯的還原還是至少要消耗 四份負(fù)氫。另外，吡啶二氯化合物(X)是一類不穩(wěn)定物質(zhì)，這個(gè)化合物分子上有親核的吡啶 氮原子，同時(shí)又有二個(gè)親電的氯芐類基團(tuán)，容易發(fā)生自身聚合反應(yīng)，不利于大量生產(chǎn)。
[0015] CN103275078公開了第三類合成8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)【4，3，0】-壬烷（II)的方 法。該方法以吡啶醛酸（XII)為原料和芐胺在催化氫化條件下反應(yīng)得到內(nèi)酰胺化合物(XIII)，后者再經(jīng)硼氫化鈉還原得目標(biāo)產(chǎn)物(II)。
[0017] 該方法與前面兩種方法相比有明顯的技術(shù)進(jìn)步，還原所需要負(fù)氫的量從前面方法 的4-5份減至3份。但該方法最大的缺點(diǎn)是所用的吡啶醛酸(XII)原料不易制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4， 3,0]-壬燒(II)的方法。
[0019] 本發(fā)明所提供的一種制備8-芐基-2,8_二氮雜雙環(huán)[4,3,0]_壬烷（II)的方法包 括：以便宜易得的N-芐基吡咯酮酯(XIV)為原料，在有機(jī)溶劑中和催化量堿金屬碳酸鹽存在 下與丙烯腈反應(yīng)得化合物(XV)，后者經(jīng)水解脫羧得化合物(XVI)?；衔?XVI)再經(jīng)催化氫 化還原環(huán)化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物，8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-壬烷(II)，用反應(yīng)式表示如 下：
[0021] 其中，R為C1-C6烷基;Μ為堿金屬。
[0022] 所述的丙烯腈和化合物(XIV)摩爾比為1~2:1，優(yōu)選為1~1.5:1。
[0023]所述的堿金屬碳酸鹽催化劑為碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀;堿金屬 碳酸鹽和化合物(XIV)摩爾比為0.1~1:1，優(yōu)選為0.1~0.5:1。
[0024] 所述的有機(jī)溶劑為烷烴，鹵代烷烴，芳烴，醇，酮，酰胺，腈等，優(yōu)選為乙腈。
[0025] 所述的酯水解脫羧包括堿水解后酸化脫羧，或在酸性條件下直接水解脫羧，優(yōu)選 為酸性條件下直接水解脫羧;所述的堿為氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化 鈉;所述的酸為鹽酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸，優(yōu)選為鹽酸。
[0026]所述的催化氫化還原環(huán)化催化劑為過渡金屬催化劑如Pd，Pt，Ru，Ni等，優(yōu)選為Ni。
[0027] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的有益效果：
[0028] 1.本發(fā)明以便宜易得的丙烯腈和N-芐基吡咯酮酯(XIV)為原料，采用先構(gòu)建吡咯 五元環(huán)再構(gòu)建哌啶六元環(huán)的新策略，徹底避免了負(fù)氫還原劑如氫化鋰鋁，硼氫化鈉，硼氫化 鉀等的使用，從而完全解決了由使用這些試劑所帶進(jìn)的成本高，危險(xiǎn)性高和三廢多等問題。
[0029] 2.本發(fā)明整體工藝簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面的實(shí)例進(jìn)一步舉例說明了本發(fā)明的一些特征，但本發(fā)明所申請保護(hù)的內(nèi)容和 范圍并不受下述實(shí)施例的限制。
[0031] 實(shí)施例1 :N-芐基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸乙酯的制備
[0032] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入44gN-芐基-吡咯-3-酮-4-羧酸乙酯，176mL乙 腈，1(^丙烯腈和2.58碳酸鉀。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，過濾，脫溶得488^芐基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基）-4-羧酸乙酯<^:301.3(1+1)，理論值301.4。
[0033] 實(shí)施例2 :N-芐基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸甲酯的制備
[0034] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入41 · 5gN-芐基-吡咯-3-酮-4-羧酸甲酯，160mL 乙腈，158丙烯腈和128碳酸鉀。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，過濾，脫溶得46 8^芐基-吡咯-3-酮-4- (3-氰乙基）-4-羧酸甲酯<^:287.3(1+1)，理論值287.4。
[0035] 實(shí)施例3 :N-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈的制備1
[0036] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入10gN-芐基吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸 乙酯和100mL濃鹽酸。攪拌回流反應(yīng)過夜，脫溶得7gN-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈產(chǎn)物。MS: 229.4(]?+1)，理論值229.3。
[0037] 實(shí)施例4:N-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈的制備2
[0038] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入9.5gN-芐基吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基）-4-羧 酸甲酯和l〇〇mL濃鹽酸。攪拌回流反應(yīng)過夜，脫溶得7.2gN-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈產(chǎn)物。 [0039] 實(shí)施例5:8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0 ]-壬烷的制備1
[0040] 在一只100mL的三口瓶中，依次加入0.6gN-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈，10mL甲醇和 0.06g雷尼Ni。通入氫氣，0.2MPa壓力下反應(yīng)過夜，過濾，脫溶得0.54g8-芐基-2，8-二氮雜雙 環(huán)[4,3,0]_壬烷產(chǎn)物。
[0041] 實(shí)施例6:8_芐基-2，8_二氮雜雙環(huán)[4,3，0]-壬烷的制備2
[0042] 在一只100mL的三口瓶中，依次加入0.6gN-芐基吡咯-3-酮-4-丙腈，10mL甲醇和 0.3g雷尼Ni。通入氫氣，0.2MPa壓力下反應(yīng)過夜，過濾，脫溶得0.56g8-芐基-2，8-二氮雜雙 環(huán)[4,3,0]_壬烷產(chǎn)物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-壬烷(II)的方法，其特征在于，以N-芐基 吡咯酮酯(XIV)為原料，在有機(jī)溶劑中和催化量堿金屬碳酸鹽存在下與丙烯腈反應(yīng)得化合 物(XV)，后者經(jīng)水解脫羧得化合物(XVI)，化合物(XVI)再經(jīng)催化氫化還原環(huán)化反應(yīng)得目標(biāo) 產(chǎn)物8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]_壬烷(II)，用反應(yīng)式表示如下：其中，R為Cl-C6烷基;M為堿金屬。2. -種制備化合物(XV)的方法，其特征在于，以N-芐基吡咯酮酯(XIV)為原料，在有機(jī) 溶劑中和催化量堿金屬碳酸鹽存在下與丙烯腈反應(yīng)得化合物(XV)，用反應(yīng)式表示如下：其中，R為Cl-C6烷基;M為堿金屬。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的丙烯腈和化合物(XIV)摩爾比優(yōu) 選為1~1.5:1;所述的堿金屬碳酸鹽催化劑優(yōu)選為碳酸鉀;堿金屬碳酸鹽和化合物(XIV)摩 爾比優(yōu)選為0.1~0.5:1，所述的有機(jī)溶劑為優(yōu)選為乙腈。4. 一種制備化合物(XVI)的方法，其特征在于，將化合物(XV)水解脫羧得化合物(XVI)， 用反應(yīng)式表示如下：其中，R為Cl-C6烷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述的水解脫羧包括堿水解后酸化脫 羧，或在酸性條件下直接水解脫羧;所述的堿優(yōu)選為氫氧化鈉;所述的酸優(yōu)選為鹽酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的水解脫羧優(yōu)選為在酸性條件下直接 水解脫羧。7. -種制備8-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0 ]-壬烷(I I)的方法，其特征在于，將化合物 (XVI)經(jīng)催化氫化還原環(huán)化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物，8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]_壬烷(II)， 用反應(yīng)式表示如下：8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述的催化氫化還原環(huán)化催化劑優(yōu)選 為Ni，催化劑與化合物(XVI)的質(zhì)量比為O. Ol~0.5:1。9. 一類吡咯酮(XV)化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下所示：其中，R為Cl-C6烷基。10. -種吡咯酮(XVI)化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下所示：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]-壬烷(II)的方法。該方法以N-芐基吡咯酮酯(XIV)為原料，在有機(jī)溶劑中和催化量堿金屬碳酸鹽存在下與丙烯腈反應(yīng)中得化合物(XV),后者經(jīng)水解脫羧得化合物(XVI)，化合物(XVI)再經(jīng)催化氫化還原環(huán)化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物，8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]-壬烷(II)。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：整體工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，工藝安全，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D207/24, C07D471/04
【公開號】CN105418606
【申請?zhí)枴緾N201510824329
【發(fā)明人】周君津, 姜浩, 張連成, 周萍, 張盼, 陳邦池
【申請人】浙江省諸暨合力化學(xué)對外貿(mào)易有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年11月24日