專利名稱：：非類固醇止痛劑的透明快速釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非類固醇止痛劑的透明快速釋放制劑，它具有解熱和消炎的作用，可以通過擠壓這樣一種熔融物并隨后成形而得到，該熔融物除含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有a)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值為30，b)0-30重量％水溶性糖類或糖醇或其混合物，c)0-20重量％一種或多種生理上可被接受的鈉鹽或鉀鹽，其中所述量是基于a)、b)和c)的總和。此外本發(fā)明還涉及制備這種制劑的方法?？焖籴尫呕钚晕镔|(zhì)以獲得迅速起作用的止痛效果尤其對于止痛劑具有決定性意義。當活性物質(zhì)例如起止痛作用的有機酸的水溶性較差時，常常難以達到快速釋放足夠的劑量。EP-A607467中推薦通過添加堿性鹽可以促進布洛芬的快速釋放，將這些堿性鹽在壓片過程中以水溶液的形式加至與一種佐劑相混的活性物質(zhì)上。接著將丸劑以傳統(tǒng)的方式壓制成片劑。但這一過程代價相對較高，所以從經(jīng)濟的角度上看不甚有利。此外還知通過擠壓含有活性物質(zhì)的聚合物熔融物接著連續(xù)成形可以以非常經(jīng)濟的方式制備藥劑。EP-B240904中說明了通過擠壓含活性物質(zhì)的聚合物熔融體制備固態(tài)藥物制劑的這樣一種方法，其中利用N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作為聚合物。然而在這樣一種方法中有一個根本的問題，即構(gòu)成基質(zhì)的聚合物一方面在處理溫度下具有足夠的可熱塑處理性或通過添加增塑物質(zhì)變?yōu)榭商幚淼?，另一方面在通常的貯存溫度下要制成穩(wěn)定的不會出現(xiàn)“冷流”的藥劑形式。如果欲制備快速釋放的藥劑形式，則這一問題更加難以解決。為此一般情況下較低分子量的聚合物尤為合適，它們在消化液中能迅速溶解。但恰好它們在制成藥劑后具有較強的“冷流”現(xiàn)象。較高分子量的聚合物通常不能迅速釋放而且如果沒有增塑劑幾乎不能被擠壓，因為玻璃化溫度(DIN52324)相當高。如果欲通過熔融物擠壓制備透明藥劑，還有一個額外的問題。只有在透明的藥劑形式中活性物質(zhì)的分布才完全均一而不會出現(xiàn)分隔腔。這對于快速釋放是必要的。此外，使用透明藥劑形式可以簡化質(zhì)量監(jiān)控和病人配合性。本發(fā)明的任務(wù)是尋找出非類固醇止痛劑的透明快速釋放制劑，它能以簡單的方式通過擠壓熔融物接著成形來制備，并具備良好的貯存穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)這一目的可由本文開頭所定義的制劑達到。按照本發(fā)明，具有解熱和消炎的作用的非類固醇止痛劑作為活性物質(zhì)是合適的，它們也能用于對癥性的抗風濕治療。相應(yīng)地，合適的活性物質(zhì)為水楊酸衍生物，例如乙酰水楊酸及其其它有機酸的衍生物和吡唑衍生物。作為活性物質(zhì)考慮芳香酸例如雙氯芬酸、托美丁或佐美酸，此外還有芳基丙酸衍生物例如布洛芬、萘普生、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬或酮洛芬，或吲哚乙酸衍生物和茚乙酸衍生物例如吲哚美辛或舒林酸。合適的吡唑衍生物為例如非那宗、氨非那宗、Metamizol、異丙安替比林、苯基保泰松或羥布宗。優(yōu)選的活性物質(zhì)為布洛芬、乙酰水楊酸和酮洛芬、舒林酸、吲哚美辛、氟比洛芬。也可以應(yīng)用活性物質(zhì)的混合物。作為成份a)本發(fā)明的制劑含有一種N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值為30(關(guān)于K值的定義見“H.Fikentscher，纖維素化學(Cellulose-Chemie)”，13(1932年)，58-64頁和71-74頁)。該均聚物具有良好的水溶性，這里的“水溶性”意為在20℃下至少0.5g，優(yōu)選至少2g聚合物溶于100g水中，也可能為膠態(tài)溶液。該同聚物的制備方法是普遍已知的。作為成份b)考慮水溶性的糖類或糖醇或其混合物。合適的糖類尤其為單糖或二糖例如半乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、異麥芽糖(Palatinose)、乳糖或蔗糖。合適的糖醇例如為甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、阿東糖醇、衛(wèi)矛醇、一般的戊五醇和己糖醇。作為成份c)考慮生理耐受的鈉鹽和/或鉀鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氯化鈉或氯化鉀，其中優(yōu)選乙酸鈉。按照本發(fā)明選擇成份a)、b)和c)的含量比例，以使制劑含有a)50-100重量％，優(yōu)選60-90重量％的成份a)，b)0-30％重量％，優(yōu)選5-20重量％的成份b)，c)0-20％重量％，優(yōu)選5-20重量％的成份c)，在此，所述量基于a)、b)和c)的總和。優(yōu)選的制劑含有80-95重量％的成份a)和5-20重量％的成份c)，在此以a)和c)的總和為基礎(chǔ)計?；钚晕镔|(zhì)的總含量依據(jù)所需劑量和釋放速度的不同在較大的范圍內(nèi)有所不同?；钚晕镔|(zhì)的含量可以占總制劑的0.1-90，優(yōu)選0.5-60重量％。按照本發(fā)明的制劑可以附加含有常用量的常用制藥學佐劑。可以按照本領(lǐng)域常用的方法將活性物質(zhì)與聚合物粘結(jié)劑和必要時制藥佐劑在聚合物粘結(jié)劑熔融之前或之后進行混合。混合優(yōu)選在擠壓機中，優(yōu)選在雙螺桿擠壓機或帶有混合廂的單螺桿擠壓機中進行。熔融物不含有溶劑。即指不添加水和有機溶劑。制劑的制備過程是通過在50-180℃，優(yōu)選60-150℃下擠壓接著將仍可塑的擠出物成形例如成形成片劑來進行的，例如按照EP-A240906通過將擠出物引入二個相對運動的滾筒之間，其滾筒外套內(nèi)具有相對的凹槽，它的設(shè)計決定片劑的形狀。還可以考慮冷切。優(yōu)選所謂的熱切碎。這時，擠出物由擠壓機的噴嘴排出來后即通過例如旋轉(zhuǎn)的刀或其它合適的裝置而直接粉碎，宜切成這樣的小段，其長度約等于擠出物的直徑。將這些切碎的熔融物小段在空氣流或氣流中冷卻，以至其表面在與其它小段或容器壁接觸之前就已不粘連，但另一方面小段仍具有足夠的可塑性，以使通過相撞例如與后續(xù)的的旋風分離器的壁相撞，可獲得球形。以這種簡單的方式可以獲得直徑為0.5至4，優(yōu)選0.8至2mm的大致為球形或扁豆形的小段。優(yōu)選的較小的小段主要適合于充填膠囊。固態(tài)藥劑形式也可以賦予常規(guī)的涂層以改善其外觀和/或味道(糖衣片)。本發(fā)明的非類固醇止痛劑制劑具有解熱和消炎的作用，為透明的、貯存穩(wěn)定的和快速釋放劑型?！翱焖籴尫拧奔粗赴凑誙SPXXII的Paddle方法測定，30分鐘后活性物質(zhì)的釋放至少為70％。令人驚異地是盡管應(yīng)用了較高分子量聚合物，甚至具有例如1000mg的高重量藥劑形式仍能快速釋放。較大片劑還有一個優(yōu)點是可以作為口含片(Lutschtablette)應(yīng)用而不必吞服，在此通過添加糖醇而不會出現(xiàn)味道問題。尤其是較年老的病人或有吞咽困難的病人吞咽較大藥片常常有困難，這樣快速釋放的口含片便具有較大優(yōu)點。實施例將各實施例中所說明的組分預(yù)先混合并加至雙螺桿擠壓機(Werner&Pfeiderer)的入口處。以3至4kg/小時的產(chǎn)品通過量進行熔融物擠壓。擠壓機各個區(qū)的溫度以及加熱的噴嘴排(diestrip)的溫度在試驗中分別說明。按照EP-B240906中所說明的砑光方法由擠出物制備1000mg重量的大藥片。用攪拌翼方法(按照USPXXII的Paddle方法)測量活性物質(zhì)的釋放。這種體外檢測方法用于測定含活性物質(zhì)的制劑例如片劑的溶解速率。在此將900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液添加0.1％硫酸月桂基酯鈉并在一個具有圓底的1L容器中調(diào)溫至37℃。稱量相應(yīng)的藥劑量。在按照USXXI的該“不改變測驗”中在100rpm的攪拌翼-旋轉(zhuǎn)數(shù)下各在30分鐘后用紫外線分光儀測定大丸劑的活性物質(zhì)釋放。實施例1擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度20，80，140，130，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度130℃活性物質(zhì)成份a布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮K值30，80重量％30分鐘后釋放82％實施例2擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度60，120，120，110，120℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度120℃活性物質(zhì)成份a成份b布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮D-甘露糖醇10重量％K值30，70重量％30分鐘后釋放72％實施例3擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度60，120，120，120，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份b布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮D-甘露糖醇20重量％K值30，60重量％30分鐘后釋放70％實施例4擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度70，130，130，140，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份c布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮乙酸鈉13.5重量％K值30，66.5重量％30分鐘后釋放95％實施例5擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度70，130，130，140，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份c布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮乙酸鈉5重量％K值30，75重量％30分鐘后釋放95％實施例6擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度60，120，120，120，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份b成份c布洛芬20重量％聚乙烯基吡咯烷酮D-甘露糖醇乙酸鈉K值30，70重量％5重量％5重量％30分鐘后釋放80％。權(quán)利要求1.非類固醇止痛劑的透明快速釋放制劑，它具有解熱和消炎的作用，可以通過擠壓這樣一種熔融物并隨后成形而得到，該熔融物除含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有a)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值為30，b)0-30重量％水溶性糖類或糖醇或其混合物，c)0-20重量％一種或多種生理上可被接受的鈉鹽或鉀鹽，其中所述量是基于a)、b)和c)的總和。2.按照權(quán)利要求1的制劑，含有5至20重量％的成份c)。3.按照權(quán)利要求1或2的制劑，含有布洛芬作為活性物質(zhì)。4.按照權(quán)利要求1至3之一項的制劑，含有乙酸鈉作為成份c)。5.制備按照權(quán)利要求1至4中任一項的透明快速釋放制劑的方法，其特征為將這樣一種熔融物在50-180℃擠壓并隨后成形，該熔融物除含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有b)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值為30，c)0-30重量％水溶性糖類或糖醇或其混合物，d)0-20重量％一種或多種生理上可被接受的鈉鹽或鉀鹽，其中所述量是基于a)、b)和c)的總和。全文摘要一種透明快速釋放活性物質(zhì)制劑,該制劑可通過擠壓含非類固醇止痛劑、N－乙烯基吡咯烷酮的均聚物、糖類或糖醇和鈉鹽或鉀鹽的熔融物得到。文檔編號A61K9/00GK1179099SQ96192694公開日1998年4月15日申請日期1996年3月9日優(yōu)先權(quán)日1996年3月9日發(fā)明者J·布賴滕巴克,A·桑納,J·羅森伯格申請人:巴斯福股份公司