專利名稱：：(1s,2s)－1－(4－羥基苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲磺酸鹽...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新穎的具有臨床優(yōu)點的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽的三水合物(以下稱為“甲磺酸鹽三水合物”)。(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的這種甲磺酸鹽三水合物及其相應的無水甲磺酸鹽和游離堿(以下分別稱為“無水甲磺酸鹽”和“游離堿”)表現了作為NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗物的活性并可用于治療癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆，外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病、尿失禁和退行性CNS(中樞神經系統(tǒng))錯亂例如中風、早老性癡呆、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病。游離堿、無水甲磺酸鹽及其制備方法在1993年2月9日公布的美國專利5,185,343中一般性地提到過；游離堿、無水甲磺酸鹽及其在治療上述某些疾病的應用在1993年12月21日公布的美國專利5,272,160中具體地提到過；1995年5月18日申請的并指定了美國的國際專利申請PCT/IB95/00380中提到了它們在治療上述疾病中的應用；1995年5月26日申請的并指定了美國的國際專利申請PCT/IB95/00398中提到了把它們與一種能增強并因而恢復從丘腦腹側核興奮反饋到皮質的平衡的化合物合用來治療帕金森氏病。這種用途在1995年5月26日申請的并指定美國的國際專利申請PCT/IB95/00398中提及。前述的美國專利和專利申請在此作為參考文獻全面引用。NMDA是一種能引起興奮的氨基酸。這種氨基酸是一組重要的介導中樞神經系統(tǒng)中興奮傳遞的神經傳遞質。谷氨酸和天冬氨酸是兩種能激活興奮性氨基酸(EAA)受體的內源性配體。有兩種類型EAA受體親離子型的和親代謝物型的，其區(qū)別在于它們傳遞信號的方式。按選擇性地激活每種EAA受體的拮抗劑的特征劃分，至少有三種不同的親離子型EAA受體NMDA，AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羥基異噁唑-4-基)丙酸和紅藻氨酸受體。親離子型的EAA受體連在可滲透鈉離子的離子通道上，對NMDA受體則連在可滲透鈣離子的離子通道上。代謝型受體通過一種連在膜上的G-蛋白與磷酸肌醇水解酶相連，可被使君子酸、鵝膏蕈氨酸和(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷1，3-二羧酸激活。NMDA受體是一種大分子復合物，由一定數目的在可通透鈉離子和鈣離子的離子通道上有控制門的不同的結合位點組成，見Hansen和Krogsgaard-Larson，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。有谷氨酸、甘氨酸和多胺的結合位點，在離子通道內還有一個位點其中化合物例如苯環(huán)利定(PCP)可發(fā)揮它們的拮抗作用。競爭性的NMDA拮抗劑是通過與谷氨酸結合位點作用而阻斷NMDA受體的一些化合物。一個特定化合物競爭性地結合NMDA谷氨酸受體的能力可以用放射性配體結合試驗來測定，如Murphy等，BritishJ.Pharmacol.，95，932-938(1988)中所述。拮抗劑和促效劑可以用一個大鼠皮質楔入試驗來區(qū)分，如Harrison和Simmonds.British.J.Pharmacol.，84，381-391(1984)所述。競爭性的NMDA拮抗劑的例子包括D-2-氨基-5-膦?；焖?D-AP5)和D-2-氨基-7-膦?；幔奡choepp等，J.Neur.Transm.，85，131-143(1991)。本發(fā)明還涉及一種治療患帕金森氏病的哺乳動物的方法，包括以(1S，2S)-反-2-甲基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-羥基-1-(4-羥基苯基)乙醇甲磺酸鹽三水合物和能使從丘腦腹側核到皮質增強興奮反饋的化合物向所說的哺乳動物給藥，從而使所說的患帕金森氏病的哺乳動物從丘腦腹側核到皮質的興奮反饋平衡得到恢復。上面提到的并在此通過參考文獻全面引用的國際專利申請PCT/IB95/00398提到了把游離堿和無水甲磺酸與這樣的一種興奮反饋增強劑合用來治療帕金森氏病。實際上作為治療藥的甲磺酸鹽三水合物比無水甲磺酸鹽更好，它是一種比相應的無水鹽更加穩(wěn)定的晶體，由于晶體中含有水，水合物實際上有更長的存放壽命，晶體結構不易破壞。發(fā)明概要本發(fā)明涉及(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸三水合物。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動物包括人的一些疾病的藥物組合物。這些疾病選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病；脊髓創(chuàng)傷、癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆，外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁。該藥物組合物含有拮抗有效量的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物和一種藥學上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物包括人的以下疾病的藥物組合物。這些病選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁。該藥物組合物含有一定量的能有效地治療這種疾病的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物和一種藥學上可接受的載體。本發(fā)明還涉及哺乳動物包括人的下列疾病的一種治療方法，該疾病選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈?。话d癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥，精神病和尿失禁。該方法包括給所說的哺乳動物使用有效量的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物。本發(fā)明還涉及哺乳動物包括人的下列疾病的一種治療方法，該疾病選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈?。话d癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥，精神病和尿失禁。該方法包括給所說的哺乳動物一種NMDA拮抗量的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治療帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物和一種能使從丘腦腹側核到皮質的興奮反饋恢復平衡的協(xié)同性復合藥物來治療所說的哺乳動物。本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治療帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物和一種興奮反饋增強劑的協(xié)同性復合藥物來治療所說的哺乳動物，該興奮反饋增強劑選自3-羥酪胺促效劑、3-羥酪胺D1促效劑、3-羥酪胺D2促效劑、3-羥酪胺/β-腎上腺受體促效劑、3-羥酪胺/5-HT攝取抑制劑/5-HT-1A促效劑、3-羥酪胺/鴉片制劑促效劑、腎上腺受體促效劑、σ2-腎上腺拮抗劑/3-羥酪胺促效劑、σ2-腎上腺素能藥/3-羥酪胺D2促效劑、3-羥酪胺攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、單胺氧化酶-B抑制劑、兒茶酚甲基轉移酶(COMT)抑制劑和左旋多巴。圖1是甲磺酸鹽三水合物的X-射線粉末衍射光譜圖(無水甲磺酸鹽在81％的相對濕度(“RH”)下達到平衡后，在SiemensD5000衍射儀上拍攝到的)，以強度(CPS)對衍射角(2θ)的關系表示。圖2是在SiemensD5000衍射儀上拍攝到的無水甲磺酸鹽的X-射線粉末衍射光譜圖，以強度(CPS)對衍射角(2θ)的關系表示。下面的表1和表2用衍射角(2θ)、d-間距(d)、相對強度(rel.int.)和最大強度(max.int.)分別對圖1和圖2的光譜峰作了解析。表1甲磺酸鹽三水合物的X-射線粉末衍射數據</tables>表2無水甲磺酸鹽的X-射線粉末衍射數據本發(fā)明的詳細描述甲磺酸鹽三水合物是一種白色結晶狀固體，具有界限分明的、窄的X-射線衍射峰(圖1)，相比之下，無水甲磺酸鹽具有較差的衍射圖譜分辨率，較高的本底，并缺少在2θ＞26°處的衍射峰(圖2)。只看到了一種三水合甲磺酸鹽的晶體，這種晶體在水中有良好的溶解度(在pH3和pH7的水基緩沖液中的溶解度分別為25mg/mL和15mg/mL)。甲磺酸鹽三水合物可以按下列方法制備。把游離堿溶解于30℃的水中，向該溶液加入至少1等當量的甲磺酸，將所得的混合物加熱到60-65℃，過濾該熱的溶液使其不含有顆粒，把溶液濃縮為其原始體積的40％，再冷卻到10℃以下，過濾分離并干燥到含水量(用卡爾-費舍爾滴定法測定)大約為11.3％，所得的結晶甲磺酸鹽三水合物可以通過重結晶進一步提純。無水甲磺酸鹽在81％的相對濕度環(huán)境下達到平衡時，將轉變?yōu)榧谆撬猁}三水合物。游離堿和無水甲磺酸鹽可以按照前面提到的并在此以參考文獻完整引用的美國專利5,272,160中所述的方法制備。實施例1中例舉了將外消旋的1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇拆分形成游離堿和相應的(1R，2R)對映體，實施例2中描述了另外一種制備游離堿的方法，其中也例舉了甲磺酸鹽三水合物的合成。研究了在0％，52％和98％的對照相對濕度(RH’s)和實驗室環(huán)境條件(24-27℃，31-64％RH’s)下，甲磺酸鹽三水合物的吸濕性。在52％和98％的RH’s或環(huán)境條件下，沒有觀察到重量變化；在0％的RH下觀察到了水合水的損失。在0％的RH下觀察到的重量損失是可逆的當暴露在高濕度條件下時，無水鹽又很快地平衡到水合物。在40℃/30％RH條件下，貯藏于聚乙烯袋中的整體穩(wěn)定樣品也觀察到了重量損失(9個月之內重量損失大于10％)。相比之下，在環(huán)境條件下，對無水甲磺酸鹽觀察到了實際重量的增加，如下表3所示。表3環(huán)境條件下無水甲磺酸鹽的吸濕性</tables>甲磺酸鹽三水合物的質子和碳核磁共振光譜(NMR)下面描述甲磺酸鹽三水合物的質子和碳NMR光譜。根據1H-1H相關譜(COSY)、1H-13C極化轉移的無畸變增強(DEPT)、和1H-13C異核化學位移相關性(HETCOR)的二維NMR試驗，確定在CD3OD(相對于四甲硅烷(TMS))中的化學位移歸屬。下面給出初步的質子和碳峰的歸屬，與甲磺酸鹽三水合物的結構一致。-CH3SO3H4-3H2O</tables>(1)6″和2″位是化學上不等同的，其歸屬可互換；(2)5″和3″位是化學上不等同的，其歸屬可互換。在1.96-2.06ppm處的質子裂分圖在強磁場儀器上(500MHz)測定時表現為雙二重峰，但在弱磁場儀器(300MHz)上測定時只表現為一個三重峰，這被認為是由甲磺酸鹽的鹽效應引起的。與無水甲磺酸鹽和游離堿相似，甲磺酸鹽三水合物具有選擇性的神經保護活性，這基于它的抗局部缺血活性和阻斷可引起興奮的氨基酸受體的能力。IsmailA.Shalaby等在J.Pharm.andExperimentalTherapeutics260，925(1992)中記述了優(yōu)選的用以評價該化合物神經保護活性的方法，在此通過參考文獻全面引用這篇文章并在以下加以描述。細胞培養(yǎng)。把17天的大鼠胎兒(CD，CharlesRiverBreedingLaborarories，Inc.，Wilmington，MA)的海馬細胞在PRIMARIA培養(yǎng)盤(FalconCo.，LincolnPark，NJ)中用含有血清的培養(yǎng)基(最小的含有非必需氨基酸的基本培養(yǎng)基，含有2mM的谷氨酰胺，21mM的葡萄糖，青霉素/鏈霉素(各5000單位)，10％的胎牛血清(1-7天)和10％的馬血清(1-21天))培養(yǎng)2-3周。把細胞以80,000個細胞/孔的密度放在96孔的微量滴定盤上，或者以250,000個細胞/孔的密度放在24孔的培養(yǎng)盤上。培養(yǎng)物在含有5％CO2-95％空氣的潮濕的CO2組織培養(yǎng)恒溫箱中于37℃下生長。通過加入20μM的尿苷和20μM的5-氟-2-脫氧尿苷(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)把非神經細胞的增殖控制在培養(yǎng)的6-8天，培養(yǎng)基每2-3天換一次新的。谷氨酸毒性。開始培養(yǎng)2-3周后估測谷氨酸對培養(yǎng)物的毒性。移去培養(yǎng)基，培養(yǎng)物用一種CSS(毫摩爾)NaCl，12；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，25mM(pH7.4)漂洗兩次，然后讓培養(yǎng)物暴露于各種濃度的谷氨酸達15分鐘(37℃)，經過這樣的溫育后，培養(yǎng)物用不含谷氨酸的CSS漂洗三次，再用不含血清的新鮮培養(yǎng)基漂洗兩次，然后把培養(yǎng)物在不含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)20-24小時，在培養(yǎng)物暴露于谷氨酸之前2分鐘和暴露于谷氨酸15分鐘期間加入要試驗的化合物，在一些試驗中，在暴露于谷氨酸之后的不同時間和以后的20-24小時加入該要試驗的化合物。在暴露于興奮性毒素后20-24小時，通過測定胞液酶LDH的活性來一般性地估測細胞活力，LDH活性是通過測定微量滴定盤的96個孔中的每一個的培養(yǎng)基而得到的。把50μl的培養(yǎng)基樣品加入到等體積的含有1.32mM丙酮酸鈉和2.9mMNADH的磷酸鈉緩沖液中(0.1M，pH7.4)。用一臺自動的分光光度微量滴定盤讀數儀(MolecularDevices；MenloPark，CA)每隔5秒鐘監(jiān)測96孔中的每一個的總反應混合物在340nm處的吸收，監(jiān)測2分鐘。用一個IBMSOFTmax程序(1.01版本；MolecularDevices)自動計算吸收速率，并用作LDH的活性系數。神經活力的形態(tài)評價用相位反差顯微術來測定，96孔的培養(yǎng)盤不能產生良好的相位反差成像，因此把在24孔的盤上培養(yǎng)的細胞用于本目的。在定量方法上，兩種培養(yǎng)盤培養(yǎng)同樣都對谷氨酸毒性敏感，并且在暴露于0.1-1.0mM谷氨酸后24小時，LDH活性增大2-3倍。試劑。DTG可從AldrichChemicalCompany(Milwaukee，WI)購買，氯代橄欖醇(haloperidol)可從ResearchBiochemicalsIns.(Natick，MA)購買，精胺可從SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO)購買，馬和胎牛血清可從Hyclone(Logan，UT)購買，培養(yǎng)基，谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素可從GibcoCo.(GrandIsland，NY)購買。數據分析。神經毒性可通過測定暴露于谷氨酸20-24小時后培養(yǎng)基中存在的LDH的活性來做定量分析。培養(yǎng)基中LDH活性的增大與神經元的破壞和退化相關(Koh和Choi，1987)。由于不同的培養(yǎng)基的LDH的實際水平不同，數據一般以相對于緩沖液處理的同樣培養(yǎng)盤的同樣孔的方式來表達。為了從谷氨酸和藥物處理的培養(yǎng)基得到LDH的活性系數，要從處理組的LDH值中減去對照的培養(yǎng)基的LDH值。藥物處理得到的數據以每個試驗中1mM谷氨酸(或NMDA)所引起的LDH增加的百分比來表示。用對數-概度分析從3個獨立試驗的總體結果可以計算出要逆轉50％的由興奮性毒素引起的LDH增加所需要的NMDA拮抗劑的濃度。本發(fā)明的甲磺酸鹽三水合物的選擇性的神經保護性的抗局部缺血活性和阻斷可引起興奮的氨基酸的活性使它可用于治療選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈??；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁的疾病。全身性地治療這些疾病時，不論采用何種給藥方式，以一次性或多次性方式給藥，典型的劑量大約為0.02-250mg/kg/天(一般體重50kg的人0.00112.5g/天)。更為優(yōu)選的劑量范圍為大約0.15mg/kg/天-大約250mg/kg/天。當然，根據病人的疾病的性質和癥狀，執(zhí)業(yè)的內科醫(yī)生可以開出超出此范圍的處方。一般優(yōu)選口服給藥。但是，假如病人不能吞咽或口服吸收有障礙的話，優(yōu)選的給藥方式將是非腸道方式給藥(肌肉內注射，靜脈內注射)或表皮局部給藥。甲磺酸鹽三水合物可以藥物組合物的形式與一種藥學上可接受的載體或稀釋劑一起給藥，這樣的組合物一般以常規(guī)方式配制，使用固體或液體載體或稀釋劑配制成適于所要求的給藥方式對于口服，用片劑、硬膠囊或軟膠囊、懸浮液、粒劑、粉劑等；對于非腸道給藥，用針劑或懸浮液等；對于表皮給藥，用液劑、洗劑、油膏、軟膏等。實施例1對映體(1S，2S)-和(1R，2R)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇把(+)-酒石酸(300mg，2mmol)溶解于30ml熱的甲醇中，一次性地加入外消旋的1S*，2S*-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(655mg，2mmol)。攪拌下溫和加熱，得到一種無色的均勻溶液，在室溫下放置24小時后，得到319mg(66％)絨毛狀白色沉淀。該產物用甲醇重結晶得到263mg(+)-左旋的標題化合物的酒石酸鹽的白色固體，熔點206.5-207.5℃，[α]D＝-36.2°。把這種鹽(115mg)加到50ml的飽和NaHCO3中，加入乙酸乙酯(5ml)，將混和物劇烈攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯重復萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，通過硫酸鈣干燥，濃縮。褐色的殘留物用乙酸乙酯-環(huán)己烷重結晶，得到32mg(39％)的白色左旋的標題化合物熔點203-204℃，[α]D＝-56.9℃。分析C20H25NO3的計算值C，73.37；H，7.70；N，4.28。測定值C，72.61；H，7.45；N，4.21。從上述(+)酒石酸鹽備物得到的濾液用100ml飽和NaHCO3水溶液處理，用乙酸乙酯完全萃取，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鈣干燥、濃縮得到380mg回收的原料(部分拆分的)。該回收的原料用(-)-酒石酸(174mg)的30ml甲醇溶液按上述的方式處理，放置24小時后，過濾得到320mg(66％)產物，該產物進一步用甲醇重結晶，生產出239mg(-)-右旋的標題物的酒石酸鹽熔點206.5-207.5℃，[α]D＝-33.9°，后者以49％的產率按上述方式轉變?yōu)橛倚臉祟}產物熔點204-205℃，[α]D＝+58.4°，分析測定值C，72.94；H，7.64；N，4.24。實施例2(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物步驟1向50加侖的搪玻璃的反應器中加入17.1加侖的丙酮，8.65千克(kg)(57.7mol)的4′-羥基苯基丙酮，9.95kg(72.0mol)的碳酸鉀和6.8升(1)(57.7mol)的芐基溴。將混合物加熱回流(56℃)20小時，用薄層色譜(TLC)分析發(fā)現反應基本完成。懸浮液在大氣壓下濃縮到體積為10加侖，然后加入17.1加侖的水，在25℃下研磨1小時，產物用30″的濾紙過濾，用4.6加侖的水洗滌，再用6.9加侖的己烷和2.3加侖的異丙醇的混合物洗滌，經45℃下真空干燥獲得13.35kg(96.4％)的上述產物。第二次用9.8kg(65.25mol)的4′-羥基苯基丙酮，用上述的方法進行反應，干燥后得到15.1kg(96.3％)的上述產物。步驟2在氮氣氣氛下，向100加侖的搪玻璃的反應器中加入75加侖的二氯甲烷和28.2kg(117.5mol)的步驟1的產物，把溶液攪拌5分鐘，然后加入18.8kg的溴，于22℃攪拌反應0.5小時，TLC分析發(fā)現反應基本上進行完全。向溶液中加入37加侖的水，混合物再攪拌15分鐘。分離出二氯甲烷，用18.5加侖的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離出二氯甲烷，在大氣壓下濃縮到40加侖的體積，加入60加侖的異丙醇，繼續(xù)濃縮直到反應器溫度達到80℃，得到最終體積為40加侖。將懸浮液冷卻至20℃并研磨18小時，產物用30″的濾紙過濾，用10加侖的異丙醇洗滌，經45℃下真空干燥，獲得29.1kg(77.6％)的上述產物。步驟3在氮氣氣氛下，向20加侖的搪玻璃的反應器中加入4.90kg(15.mol)的從步驟2得到的產物，7.0加侖的乙酸乙酯，2.70kg(15.3mol)的4-羥基-4-苯基哌啶和1.54kg的三乙胺(15.3mol)。溶液加熱回流(77℃)18小時，將所得的懸浮液冷卻到20℃。TLC分析發(fā)現反應基本上進行完全。用30″濾紙濾去副產物(三乙胺氫溴酸鹽)，用4加侖的乙酸乙酯洗滌。濾液真空干濃縮到17升的體積，將濃縮液加到48升的己烷中，所得的懸浮液在20℃下研磨2小時，產物用30″濾紙過濾，用4加侖的己烷洗滌，經50℃下真空干燥得4.9kg(77％)的上述產物。第二次用3.6kg(11.3mol)的從步驟2中用上述方法得到的產物，干燥后得到4.1kg(87％)的上述產物。步驟4在氮氣氣氛下，向100加侖的搪玻璃的反應器中加入87.0加侖的2B乙醇和1.7kg(45.2mol)的硼氫化鈉，于25℃下攪拌所得的溶液并加入9.4kg(22.6mol)從步驟3得到的產物，經TLC分析發(fā)現反應基本完成，生成所要的蘇式非對映異構體。向懸浮液中加入7.8升水，真空下將懸浮液濃縮到40加侖的體積，研磨1小時后，用30″濾紙濾出產物，用2加侖的2B乙醇洗滌。把濕的產物、9.4加侖的2B乙醇和8.7加侖的水加入到100加侖的搪玻璃的反應器中，懸浮液在攪拌下回流(78℃)16小時。把懸浮液冷卻到25℃，用30″濾紙過濾，用7加侖的水洗滌，然后用4加侖的2B乙醇洗滌，于50℃下空氣干燥后，得到8.2kg(86.5％)的上述產物，該物質按下列方式進行重結晶。向100加侖的搪的玻璃的反應器中加入7.9kg(18.9mol)的從步驟3中得到的產物、20加侖的2B乙醇和4加侖的丙酮。將該懸浮液加熱到70℃得到一溶液。該溶液在大氣壓下濃縮到15加侖的體積，再將懸浮液冷卻到25℃并研磨1小時，產物用30″濾紙過濾。把濕的產物和11.7加侖的2B乙醇加入到100加侖的搪玻璃的反應器中，將懸浮液加熱回流(78℃)18小時，再冷卻到25℃，用30″濾紙過濾，用2加侖的2B乙醇洗滌，經50℃下空氣干燥后得到5.6kg(70.6％)的上述產物。步驟5在氮氣氣氛下，向50加侖的玻璃表面的反應器中加入825g的10％Pd/C(水溫度50％)，5.5kg(13,2mol)的從步驟4中得到的產物和15.5加侖的四氫呋喃(THF)，將混合物在40-50℃下氫化2小時，此時，經TLC分析發(fā)現還原已基本完成。反應液通過有硅藻上涂層的14″多孔材料過濾器，然后用8加侖的THF洗滌，將濾液轉移到一個干凈的100加侖的搪玻璃的反應器，真空濃縮到7加侖的體積，加入21加侖的乙酸乙酯。懸浮液在大氣壓下濃縮到10加侖的體積和72℃的反應器溫度。將懸浮液冷卻到10℃，用30″濾紙過濾，用2加侖乙酸乙酯洗滌，經55℃下空氣干燥得到3.9kg(90％)的上述產物(即游離堿)。步驟6向100加侖的搪玻璃的反應器中加入20加侖的甲醇和3.7kg(11.4mol)從步驟5得到的產物(即游離堿)，將懸浮液加熱到60℃，加入1.7kg(11.4mol)的D-(-)-酒石酸。把所得的溶液加熱回流(65℃)3小時之后形成一懸浮液。將懸浮液冷卻到35℃，用30″濾紙過濾，用1加侖的甲醇洗滌。把濕的固體加入到100加侖的盛有10加侖甲醇的搪玻璃反應器中，懸浮液于25℃下攪拌18小時，然后用30″濾紙過濾，用2加侖的甲醇洗滌。經50℃下空氣干燥后得到2.7kg(101％)的上述產物(即游離堿(R-(+)-對映體)的酒石酸鹽)，該物質按下列方式純化。向100加侖的搪玻璃反應器中加入10.6加侖的甲醇和2.67kg(5.6mol)的上述酒石酸鹽，將懸浮液加熱回流(80℃)18小時，然后冷卻至30℃，用30″濾紙過濾，用4加侖的甲醇洗滌，經50℃下空氣干燥后得到2.05kg(76.7％)的上述產物(即游離堿的酒石酸鹽)。步驟7在20℃下向55升的nalgene槽中加入30升水和1056g(12.6mol)的碳酸氫鈉，向所得的溶液中加入2.0kg(4.2mol)的從步驟6得到的產物(即游離堿的酒石酸鹽)。把該懸浮液攪拌4小時后形成了大量的泡沫，發(fā)泡停止后，用32cm漏斗過濾懸浮液，用1加侖的水洗滌，經50℃下空氣干燥后得到1.28kg(93.5％)的上述產物(即游離堿)。步驟8向22升的燒瓶中加入1277g(3.9mol)的從步驟7得到的產物和14升水，將懸浮液加熱到30℃，再加入375g(3.9mol)的甲磺酸，把所得的溶液加熱到60℃，通過硅藻土過濾澄清，用2升水洗滌，不含微粒的濾液在真空下濃縮到6升的體積，將懸浮液冷卻至0-5℃，然后研磨1小時，產物用18″過濾漏斗過濾，用635ml不含微粒的水洗滌，經25℃下空氣干燥18小時后得到1646g(88％)的上述產物(即甲磺酸鹽三水合物)。權利要求1.(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物。2.一種用于治療以下疾病的藥物組合物，這些疾病選自哺乳動物的退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁，該藥物組合物包括一種NMDA拮抗有效量的權利要求1的三水合甲磺酸鹽和一種藥學上可接受的載體。3.一種用于治療以下疾病的藥物組合物，這些疾病選自哺乳動物的退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈??；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁，該藥物組合物包括一定量的能有效治療每種疾病的權利要求1的三水合甲磺酸鹽和一種藥學上可接受的載體。4.一種選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈??；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁的哺乳動物疾病的治療方法，包括以一定量的能有效治療這種疾病的權利要求1的三水合甲磺酸鹽向所說的哺乳動物給藥。5.一種選自退行性CNS錯亂如中風、早老性癡呆癥、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈??；癲癇、焦慮癥、大腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、外傷性腦傷、疼痛、與艾滋病有關的癡呆、低血糖、偏頭痛、腦萎縮側索硬化、藥癖和酒癖、戒藥和戒酒綜合癥、精神病和尿失禁的哺乳動物疾病的治療方法，包括以一種NMDA拮抗有效量的權利要求1的三水合甲磺酸鹽向所說的哺乳動物給藥。6.一種治療哺乳動物的帕金森氏病的方法，包括以一定量的能有效治療帕金森氏病的權利要求1的(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物和一種能恢復從丘腦腹側核到皮質的興奮反饋平衡的協(xié)同性復合藥物向所說的哺乳動物給藥。7.一種治療哺乳動物的帕金森氏病的方法，包括用治療帕金森氏病有效量的權利要求1的甲磺酸鹽三水合物和一種選自3-羥酪胺促效劑、3-羥酪胺D1促效劑、3-羥酪胺D2促效劑、3-羥酪胺/β-腎上腺受體促效劑、3-羥酪胺/5-HT攝取抑制劑/5-T-HT-1A促效劑、3-羥酪胺/鴉片制劑促效劑，腎上腺受體促效劑、σ2-腎上腺素能拮抗劑/3-羥酪胺促效劑、σ2-腎上腺素能藥/3-羥酪胺D2促效劑、3-羥酪胺攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、單胺氧化酶-B抑制劑、COMT抑制劑和左旋多巴的興奮反饋增強劑的協(xié)同性復合藥物向所說的哺乳動物給藥。8.如權利要求7的方法，其中所說的興奮反饋增強劑是左旋多巴。9.按照權利要求4或5的方法，其中被治療的疾病是帕金森氏病。10.按照權利要求4或5的方法，其中被治療的疾病是外傷性腦傷或大腦局部缺血。全文摘要本發(fā)明涉及(1S,2S)－1－(4－羥基苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲磺酸鹽的三水合物、含有它的藥物組合物以及使用它治療CNS疾病的方法。文檔編號A61P25/28GK1198739SQ96195649公開日1998年11月11日申請日期1996年6月20日優(yōu)先權日1995年8月11日發(fā)明者瑪爾塔·M·安迪諾,特里·G·西納伊,尤金·F·菲斯申請人:美國輝瑞有限公司