專利名稱：：高粘度液體受控輸送體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于輸送物質(zhì)和其他應(yīng)用領(lǐng)域的高粘度液體組合物，包括用于組織保護(hù)層和防止粘連。
背景技術(shù)：
：人們?cè)谏锘钚曰衔锏目缮锝到馐芸蒯尫朋w系領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的研究?？缮锝到饣w對(duì)藥物的輸送很有用，因?yàn)樗鼈兛墒沟貌槐爻ビ盟幒蟮钠骷Ｗ钇胀ǖ妮斔退幬锏幕w材料是聚合物。自從Kikarmi等人在1966年報(bào)導(dǎo)了聚乳酸的合成及生物降解能力[“聚乳酸用于外科植入手術(shù)”，外科叢刊(“Polylacticacidforsurgicaiimplants”，Arch.Surg.)，93839]以來(lái)，可生物降解聚合物領(lǐng)域迅速發(fā)展。報(bào)導(dǎo)可用作輸送器件的基體材料的其他聚合物實(shí)例包括聚酐類、聚酯類，例如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯、聚氨基酸類，例如多熔素、聚環(huán)氧乙烷的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺類、聚氨酯類、聚原酸酯類、聚丙烯腈類和聚膦嗪類。參閱例如美國(guó)專利Nos.4,891,225和4,906,474[蘭格(Langer)](聚酐類)、4,767,628[亨欽森(Hutchinson)](聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯酸)和4,530,840[泰斯(Tice)等](聚丙交酯、聚乙交酯及共聚物)。源于生物的可降解材料是眾所周知的，例如交聯(lián)明膠。透明質(zhì)酸經(jīng)交聯(lián)已用作生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的可降解溶脹聚合物[美國(guó)專利4,957,744，迪拉瓦勒(DellaValle)等；1991][“聚合生物材料表面改性用于減少血栓形成”，聚合材料科學(xué)工程(“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity”，Polym.Mater.Sci.Eng.)，62731-735]?？缮锝到獾乃z也被開發(fā)作為諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤制劑和細(xì)胞懸浮液之類生物活性物質(zhì)的載體，用于藥物的受控輸送。被載帶物質(zhì)的功能特性的暫存以及這些物質(zhì)向局部組織或系統(tǒng)循環(huán)的受控釋放業(yè)已實(shí)現(xiàn)。參閱例如美國(guó)專利No.5,149,543[科恩(Cohen)]。適當(dāng)選擇水凝膠大鏈節(jié)可制備滲透性、孔徑和降解度適合于外科手術(shù)、醫(yī)學(xué)診斷和治療等各種應(yīng)用領(lǐng)域的薄膜。許多分散體系正普遍用作、或探索用作一些物質(zhì)的載體，特別是生物活性化合物的載體。用于醫(yī)藥和化妝品制劑的分散體系可分為懸浮液或乳液。懸浮液的定義是用懸浮劑分散在液體介質(zhì)中的粒度為幾納米-幾百微米的固體微粒。固體微粒包括微球、微囊和超微球。乳液的定義是由乳化劑例如表面活性劑和類脂化合物的界面薄膜固定的一種液體在另一種液體中的分散體。乳液制劑包括油包水乳液和水包油乳液、復(fù)合乳液、微乳液、微滴液和脂質(zhì)體。如海恩斯(Haynes)發(fā)表的美國(guó)專利Nos.4,622,219和4,725,442所述，微滴是單層磷脂泡囊，它由球形類脂層和其中的油相組成。脂質(zhì)體是由不溶于水的極性類脂化合物與水溶液混合配制的磷脂泡囊。由不溶性類脂化合物在水中混合所產(chǎn)生的不適宜的熵引起包裹有水溶液的集中而緊密的磷脂薄膜高度有序地組合。鄧恩(Dunn)等人發(fā)表的美國(guó)專利No.4,938,763公開了原位形成植入物的方法，包括將不活潑的不溶于水的熱塑性聚合物溶解在生物適合的水溶性溶劑中，形成液體，將該液體注入體內(nèi)，使溶劑散逸，從而形成固體植入物?？赏ㄟ^(guò)注射將聚合物溶液注入體內(nèi)。植入物可呈現(xiàn)其周圍腔體的形狀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，植入物由不含溶劑的活性液體齊聚物形成，它通常添加有固化催化劑，在原位固化形成固體。雖然已評(píng)述了許多可用于物質(zhì)受控輸送的材料，但仍然需要提供用于物質(zhì)受控輸送的更為簡(jiǎn)單的低毒體系。例如，上述輸送體系需要制備聚合物和加載聚合物基體、或水凝膠、或其他的配合物或易碎組合物。特別需要提供易于與被輸送的物質(zhì)構(gòu)成配方，并易于施用的液基輸送體系。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供輸送物質(zhì)的簡(jiǎn)單體系。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供易于與被輸送的物質(zhì)構(gòu)成配方，并易于施用的液基輸送體系。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供簡(jiǎn)單液基體系中物質(zhì)的受控輸送方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種用于物質(zhì)受控釋放的組合物，包括(i)非聚合的、不溶于水的高粘度液體載體材料(HVLCM)，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶；和(ii)被輸送的物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，HVLCM與低粘度的溶于水或可與水溶合的溶劑，例如乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯、glycofurol、氟利昂，例如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、丁二醇、N-(β羥甲基)乳酰胺、diokolanes、以及其他酰胺、酯、醚、醇等混合，形成低粘度的液體載體材料(LVLCM)，在施用之前，該液體載體材料與被輸送的物質(zhì)混合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，LVLCM的粘度小于1000厘泊。在施用時(shí)，將上述組合物置于體內(nèi)或敷于體表，溶劑從LVLCM中散逸或擴(kuò)散出來(lái)，在原位形成可隨時(shí)間延續(xù)釋放被輸送物質(zhì)的高粘度植入物或組合物。通過(guò)適當(dāng)選擇溶劑和HVLCM，可使施用前和施用后組合物的粘度大不相同。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，HVLCM可生物降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，與HVLCM混合的物質(zhì)是可用于人體診治、獸類診治、或可用于農(nóng)業(yè)的生物活性物質(zhì)。例如在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，可將含有適當(dāng)活性劑的組合物撒在地里，以控制雜草(例如敵草快)、昆蟲(例如甲基對(duì)硫磷)或害蟲。例如在獸類診治方面，組合物可用來(lái)輸送作為家畜助長(zhǎng)劑的混合類固醇，或用來(lái)輸送疫苗(例如用于豬的脫母體預(yù)防的小脫氧核糖核酸病毒疫苗)。在人體診治方面，組合物可用來(lái)輸送各種生物活性物質(zhì)(下文將更詳述)，或可含活性劑或不含活性劑使用，用于阻止外科手術(shù)粘連，或用于搭架、空隙填充，或定向組織的更新產(chǎn)物，例如牙周組織薄膜。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將組合物注入腫瘤的供應(yīng)動(dòng)脈中，在其中形成高粘度植入物，阻止腫瘤的血液供應(yīng)。在又一個(gè)實(shí)施例中，組合物可用作組織粘合劑，可用縫合線或不用縫合線。在再一個(gè)實(shí)施例中，組合物可用作傷口的不完全封閉保護(hù)層?？蓪⒔M合物的體內(nèi)植入物置于體內(nèi)任何部位，包括軟組織，例如肌肉或脂肪；硬組織，例如骨骼；腔體，包括，但不限于，牙周腔、口腔、陰道腔、直腸腔或鼻腔；或包囊，例如牙周包囊或眼盲管包囊。如上所述，組合物任選含有可改進(jìn)其特性的添加劑。適宜添加劑的非限制性實(shí)例包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然或合成的油類、碳水化合物或碳水化合物的衍生物、無(wú)機(jī)鹽、BSA(牛血清清蛋白)、表面活性劑、以及有機(jī)化合物，例如糖類和有機(jī)鹽類，例如檸檬酸鈉。一般而言，與無(wú)添加劑的相同組合物對(duì)比，添加劑越不溶于水，即越親脂，基質(zhì)的釋放速度就越慢。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求采用可提高組合物的特性，例如強(qiáng)度或孔隙度的添加劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用HVLCM或LVLCM與添加劑混合，而不合被輸送的基質(zhì)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，HVLCM/基質(zhì)組合物包含在第二種載體材料中，以便儲(chǔ)存、處理、輸送、或改進(jìn)該組合物的一種或一種以上的特性。第二種載體材料的非限制性實(shí)例為HVLCM所不溶的液體(形成乳液)、固體、凝膠制劑、以及可經(jīng)皮膚輸送的體系?；|(zhì)在HVLCM中的溶解度應(yīng)當(dāng)較高，而在第二種載體材料中的溶解度應(yīng)當(dāng)較低。例如，可配制HVC114/基質(zhì)在水中的乳液。本發(fā)明的一種實(shí)用乳液是漱口劑，其中的基質(zhì)是治療口臭、口部感染或其他口部病癥的活性劑。在再一個(gè)實(shí)施方案中，HVLCM用作局部施用基質(zhì)的載體。例如，HVLCM可有助于生物活性劑的溶解性及其經(jīng)皮膚輸送。在另又一個(gè)實(shí)施例中，HVLCM可用作含有DEET的驅(qū)蟲劑的載體。在再又一個(gè)實(shí)施方案中，HVLCM用于向頭發(fā)或頭皮輸送化合物，例如去除虱子或去頭皮屑的化合物、或治療化合物。附圖簡(jiǎn)述圖1為從SAIB(蔗糖乙酸酯異丁酸酯)中釋放亞甲藍(lán)的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(80％SAIB，實(shí)心圓圈；85％SAIB，實(shí)心下三角；90％SAIB，空心方塊；95％SAIB，上三角)。圖2為從SAIB中釋放茶堿的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放量(mg/mg)而得(0.5％茶堿，實(shí)心圓圈；1.0％茶堿，下三角；2.5％茶堿，實(shí)心方塊；5.0％茶堿，上三角；10％茶堿，實(shí)心菱形)。圖3說(shuō)明蔗糖對(duì)從90％SAIB中釋放亞甲藍(lán)的影響，由不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率表示，(實(shí)心圓圈，0％蔗糖(90％SAIB，10％ETOH)；下三角，2.5％蔗糖(90％SAIB，7.5％ETOH)；實(shí)心方塊，5.0％蔗糖(90％SAIB，5％EtOH))。圖4說(shuō)明CAB(乙酸丁酸纖維素)對(duì)從SAIB中釋放亞甲藍(lán)的影響，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(實(shí)心圓圈，5％CAB(SAIB40％，ETOH55％)；實(shí)心下三角，10％CAB(SAIB40％，ETOH50％)；和實(shí)心方塊，15％CAB(SAIB40％，ETOH45％))。圖5為從BSA(9％)/SAIB軟膏中釋放BSA的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放量(釋放mg)而得。圖6為從SAIB/乳酸乙酯(EtLac)中釋放洗必泰的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(50/50SAIB/EtLac，空心圓圈；70/30SAIB/EtLac，空心下三角；90/10SAIB/EtLac，空心方塊)。圖7為從SAIB/NMP中釋放洗必泰的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(50/50SAIB/NMP，空心圓圈；70/30SAIB/NMP，空心下三角；90/10SAIB/NMP，空心方塊)。圖8為從SAIB/碳酸丙二酯中釋放洗必泰的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(64％SAIB，空心圓圈；75％SAIB，空心下三角；85％SAIB，空心方塊)。圖9為從SAIB/甘油三乙酸酯中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(50/50SAIB/甘油三乙酸酯，空心圓圈；70/30SAIB/甘油三乙酸酯，空心下三角；90/10SAIB/甘油三乙酸酯，空心方塊)。圖10為從含有和不含蔗糖的SAIB/乙醇(EtOH)中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(79％SAIB，空心方塊；82％SAIB，實(shí)心下三角；90％SAIB，實(shí)心方塊；88％SAIB，空心下三角；88％SAIB，2.5％蔗糖，實(shí)心圓圈；80％SAIB，5％蔗糖，空心圓圈)。圖11為從含有和不含添加劑，CAB和乙酸丙酸纖維素(“CAP”)，的SAIB/EtOH中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(無(wú)添加劑，空心方塊；含CAP，空心下三角；含CAB，空心圓圈)。圖12為從SAIB/二甲亞砜(DMSO)中釋放2.5％雙氯高滅酸的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(70/30SAIB/DMSO，空心圓圈；90/10SAIB/DMSO，空心下三角)。圖13為從SAIB/45％EtOH/5％CAB中釋放氟聯(lián)苯丙酸的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(4.99％氟聯(lián)苯丙酸，空心方塊；9.92％氟聯(lián)苯丙酸，實(shí)心菱形)。圖14為從SAIB/glycofurol中釋放萘普生(游離酸或鈉鹽)的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(73％SAIB，5.2％萘普生(游離酸)，空心圓圈；60％SAIB，3.6％萘普生(游離酸)，空心下三角；52％SAIB，4.1％萘普生(游離酸)，空心方塊；74％SAIB，5.2％萘普生(鈉鹽)，實(shí)心圓圈；60％SAIB，3.4％萘普生(鈉鹽)，實(shí)心下三角；52％SAIB，3.9％萘普生(鈉鹽)，實(shí)心方塊)。圖15為從SAIB(40％)/EtOH/CAB或CAP中釋放2.5％茶堿的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小時(shí))的釋放百分率而得(5％CAB，空心圓圈；10％CAB，實(shí)心圓圈；15％CAB，空心下三角；5％CAP，實(shí)心下三角；10％CAP，空心方塊；15％CAP，實(shí)心方塊)。圖16為從SAIB/碳酸丙二酯中釋放茶堿的曲線圖，由測(cè)定不同時(shí)間(小、時(shí))的釋放百分率而得(64％SAIB，空心下三角；74％SAIB，實(shí)心圓圈；84％SAIB，空心圓圈)。圖17為兩種制劑的釋放曲線圖。一種制劑(黑影紋)含有3.2％SAIB，15.1％ETOH，0.00395％亞甲藍(lán)和其余部分去離子水。另一種制劑(斜影紋)含有0％SAIB，28.9％ETOH，0.00395％亞甲藍(lán)和去離子水。發(fā)明詳述I.高粘度液體載體材料的選擇高粘度液體載體材料應(yīng)選擇為非聚合物、不溶于水、在37℃下的粘度至少為5,000厘泊(任選至少為10,000、15,000、20,000、25,000、甚至50,000厘泊)，在周圍條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶。術(shù)語(yǔ)不溶于水是指在周圍條件下，材料在水中的溶解度小于1％(重量)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)HVLCM與溶劑混合時(shí)，其粘度顯著下降，形成可與基質(zhì)混合進(jìn)行受控輸送的LVLCM。LVLCM/基質(zhì)組合物通常比HVLCM/基質(zhì)組合物更容易注入體內(nèi)，因?yàn)樗菀琢魅牒土鞒鲎⑸淦骰蚱渌⑷牍ぞ?，并可容易地配制成乳液。LVLCM可具有所需任何粘度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，粘度小于約1000厘泊，特別是小于200厘泊的LVLCM一般適合于在體內(nèi)使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，HVLCM為二糖酯，例如二糖二乙酸酯六丁酸酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，蔗糖乙酸酯異丁酸酯(“SAIB”)，即被兩個(gè)乙酸部分和六個(gè)異丁酸部分酯化的蔗糖分子，用作HVLCM。下面列出SAIB的結(jié)構(gòu)。SAIB對(duì)口服無(wú)毒，它在食品工業(yè)中普遍用來(lái)穩(wěn)定乳液。SAIB是非常粘稠的液體，其特性在于，稍微加熱或加入溶劑可使粘度顯著改變。它可溶于大量生物適合的溶劑中。SAIB在溶液或乳液中可通過(guò)注射或噴霧施用。SAIB可與能夠影響基質(zhì)輸送速度的纖維素酯及其他聚合物混溶。在其他實(shí)施方案中，HVLCM可以是硬脂酸酯，例如丙二醇、甘油，二乙氨基乙基、和乙二醇的硬脂酸酯、硬脂酰胺和其他長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺，例如N，N’-亞乙基二硬脂酰胺、硬脂酰胺單乙醇胺(MEA)和硬脂酰胺二乙醇胺(DEA)、亞乙基二硬脂酰胺、椰子胺氧化物、長(zhǎng)鏈脂肪醇，例如鯨蠟醇和十八醇、長(zhǎng)鏈酯，例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、芥酸山崳酯、和甘油磷酸酯。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，HVLCM為乙酰化的蔗糖二硬脂酸酯(CrodestaA-10)。HVLCM以能達(dá)到要求效果的任何量存在于組合物中。例如，當(dāng)作為組織保護(hù)層或用于防止粘連時(shí)，HVLCM可作為保護(hù)膜或團(tuán)塊單獨(dú)使用，或與能夠提高該材料性能或作用的基質(zhì)一起使用。存在于受控輸送組合物中的HVLCM的量為約99.5％-約0.20％(重量)。存在于受控輸送組合物中的HVLCM的量通常為組合物總重量的約99.5％-約10％(重量)，更通常為95-25％，最通常為85-45％。II.被輸送物質(zhì)任何顯示所需特性的物質(zhì)都可以用上述方法輸送。優(yōu)選該物質(zhì)為生物活性物質(zhì)。本文所用術(shù)語(yǔ)生物活性物質(zhì)是指施用于包括人在內(nèi)的動(dòng)物(包括，但不限于禽類和哺乳動(dòng)物類)體內(nèi)可產(chǎn)生生物作用的有機(jī)分子，包括藥物、肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物(包括單糖、低聚糖和多糖)、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白質(zhì)、或連接在蛋白質(zhì)上的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括CDNA、或RNA、或它們的碎片)、核苷酸、核苷、低聚核苷酸(包括反義低聚核苷酸)、基因、類脂、激素、維生素，包括維生素C和維生素E、或上述物質(zhì)的混合物。本文所用術(shù)語(yǔ)藥物是指作為處理、治療或預(yù)防疾病或病癥的藥劑的任何內(nèi)服或外用的物質(zhì)，包括，但不限于，免疫抑制劑、防老化劑、麻醉劑、化學(xué)治療劑、類固醇(包括類視色素)、激素、抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗增殖劑、抗組胺藥物、抗凝血?jiǎng)?、抗光老花劑、促黑素肽、非甾類和甾類消炎化合物、防精神病藥物、以及輻射吸收劑，包括紫外線吸收劑。術(shù)語(yǔ)生物活性物質(zhì)還包括例如殺蟲劑、農(nóng)藥、殺真菌劑、殺鼠劑、以及植物營(yíng)養(yǎng)劑和助長(zhǎng)劑等制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為疫苗，被輸送的物質(zhì)為抗原。抗原可由細(xì)胞、細(xì)菌、病毒微粒、或它們的段片產(chǎn)生。如本文所述，抗原可以是能誘發(fā)動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物、鳥或魚體內(nèi)的免疫性應(yīng)答的蛋白質(zhì)、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸、或它們的混合物。如本文所述，免疫性應(yīng)答可由體液或細(xì)胞介導(dǎo)。如果誘發(fā)免疫性應(yīng)答的物質(zhì)抗原性很差，可采用標(biāo)準(zhǔn)的共價(jià)結(jié)合方法，例如由一種可在市場(chǎng)上購(gòu)得到的成套試劑將該物質(zhì)結(jié)合到載體(例如清蛋白)上，或結(jié)合到半抗原上。優(yōu)選抗原的實(shí)例包括病毒蛋白質(zhì)，例如流感病毒蛋白質(zhì)、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白質(zhì)、肝炎A、B或C蛋白質(zhì)以及細(xì)菌蛋白質(zhì)、脂多糖，例如革蘭氏染色陰性的細(xì)菌細(xì)胞壁和淋病奈瑟氏球菌蛋白質(zhì)、以及小脫氧核糖核酸病毒。藥理材料的非限制性實(shí)例包括抗感染藥，例如硝基糠腙、丙酸鈉、抗生素，包括盤尼西林、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多黏茵素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素和阿齊紅霉素；磺胺類，包括乙?；前贰⒒前芳谆蚨?、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶和磺胺異噁唑、以及包括皰疹凈的抗病毒藥；抗變應(yīng)性藥物，例如安他唑啉、噻吡二胺、撲爾敏、吡拉明、菲林納明、氫化可的松、可的松、氫化可的松乙酸酯、地塞米松、地塞米松21-磷酸酯、膚輕松、去炎松、6a-甲-11β-羥孕酮、氫化潑尼松、氫化潑尼松21-琥珀酸鈉和氫化潑尼松乙酸酯；脫敏制劑，例如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、塵?？乖团Ｈ榭乖灰呙?，例如天花、黃熱病、溫?zé)岵?、豬霍亂、水痘、抗蛇毒素、猩紅熱、dyptheria類毒素、破傷風(fēng)類毒素、pigeonpox、百日咳、流行性狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和新城病的疫苗；減充血?jiǎng)绫侥I上腺素、萘唑啉和四水合唑啉；縮瞳劑和抗膽堿酯酶，例如毛果蕓香堿、望菌素水楊酸酯、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物和地美溴銨；副交感神經(jīng)阻斷藥，例如硫酸阿托品、環(huán)戊通、后馬托品、東莨菪堿、托品酰胺、優(yōu)卡托品和羥化苯丙胺；擬交感神經(jīng)藥，例如腎上腺素、鎮(zhèn)靜藥和安眠藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、(a-溴代異戊酰)脲和二乙代溴乙酰脲；精神興奮劑，例如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸酯和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸酯；鎮(zhèn)靜劑，例如利血平、chlorpromayline和奮乃靜蠟酯；雄性類固醇，例如甲基睪酮和fluorymesterone；雌性激素，例如雌酮、17-b-雌二醇、乙炔基雌二醇和己烯雌酚；孕制劑，例如黃體酮、甲地孕酮、甲烯雌醇、氯化孕酮、脫水羥基孕酮、異炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲基黃體酮和17-b-羥基-黃體酮；作用于體液的制劑，例如前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2；退熱藥，例如阿斯匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺；解痙藥，例如阿托品、乙胺太林、罌粟堿和甲基莨菪胺溴化物；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶；抗組胺藥，例如鹽酸苯海拉明、茶苯醇胺、芐吡二胺、奮乃靜和氯吩嗪；作用于心臟的藥劑，例如dibenzhydroflume噻嗪、三氟甲噻、氯噻嗪和三硝乙醇胺；營(yíng)養(yǎng)劑，例如維生素、天然或合成的生物活性肽和蛋白質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞連接因子、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制素和生物應(yīng)答調(diào)節(jié)素。組合物中所含活性化合物的量足以向主體動(dòng)物或植物輸送有效量的該活性化合物，以便達(dá)到要求的效果。組合物中所含藥物或生物活性劑的量取決于要求的釋放曲線、生物作用所需藥物濃度、以及釋放藥物所需周期。組合物中活性化合物的濃度也將取決于藥物吸收、失活和排出的速度，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其他因素。顯然，劑量也會(huì)隨待緩解狀況的嚴(yán)重程度而改變?？梢赃M(jìn)一步認(rèn)為，對(duì)于任何特定對(duì)象，具體劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)各別需要以及管理或控制施用組合物的人員的專業(yè)判斷能力而隨時(shí)調(diào)整，本文所列濃度范圍僅為示例，并非用來(lái)限制權(quán)利要求組合物的范圍或?qū)嶋H應(yīng)用。組合物可一次施用，也可分為若干較小的劑量，間隔不同時(shí)間施用。組合物中存在的生物活性物質(zhì)通常為組合物總重量的約0.5％-約20％(重量)，更通常為組合物總重量的約1％-約15％(重量)，或更多。另優(yōu)選為組合物總重量的約2％-約10％(重量)。對(duì)非?；顫姷幕钚詣?，例如生長(zhǎng)因子，優(yōu)選為組合物總重量的1％(重量)以下，以及0.0001％以下?？扇芎筒豢扇艿奈镔|(zhì)均可分散在HVLCM或LVLCM中進(jìn)行受控輸送。III.添加劑HVLCM或LVLCM中可任選加入各種添加劑，以隨意改進(jìn)材料的性能。添加劑可以足夠向組合物提供所需性能的任何量存在。所用添加劑的量一般將隨添加劑的性質(zhì)和所要達(dá)到的效果而改變，該量可由操作人員很容易地測(cè)定。當(dāng)組合物中存在添加劑時(shí)，添加劑的量通常為組合物總重量的約0.1％-約20％(重量)，更通常為組合物總重量的約1、2或5％-約10％(重量)。某些添加劑，例如緩沖劑，在組合物中只占很少量。以下類別為可用于組合物中的添加劑的非限制性分類實(shí)例。了解本發(fā)明公開的內(nèi)容以及達(dá)到的目的之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將很容易理解如何選擇其他添加劑，以達(dá)要求目的。所有這些實(shí)施方案均被認(rèn)為屬于本公開發(fā)明。A.可生物降解聚合物一類添加劑為可生物降解聚合物和低聚物。聚合物可用來(lái)改變被輸送物質(zhì)的釋放曲線，增加組合物的完整性，或改進(jìn)組合物的性能。適宜的可生物降解聚合物和低聚物的非限制性實(shí)例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚酰胺類、聚酐類、聚氨基酸類、聚原酸酯類、聚氰基丙烯酸酯類、聚(膦嗪類)、聚(磷酸酯類)、聚酰胺酯類、polydioxanones、聚縮醛類、聚縮酮類、聚碳酸酯類、聚原碳酸酯類、可降解的聚氨酯類、聚羥丁酯類、聚羥戊酯類、聚草酸亞烴酯類、聚琥珀酸亞烴酯類、聚(蘋果酸)、聚乙酰氨基葡糖、聚氨基葡糖、和以上材料的共聚物、三元共聚物、氧化纖維素、組合物或混合物。聚(a-羥基酸)的實(shí)例包括聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)、聚(L-乳酸)以及它們的共聚物。聚內(nèi)酯的實(shí)例包括聚(e-己內(nèi)酯)、聚(d-戊內(nèi)酯)和聚(γ-丁內(nèi)酯)。B.不可生物降解聚合物可用于本發(fā)明組合物的另一類添加劑為不可生物降解聚合物?？捎米魈砑觿┑牟豢山到饩酆衔锏姆窍拗菩詫?shí)例包括聚丙烯酸酯類、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、纖維素和纖維素衍生物、酰基取代的乙酸纖維素及其衍生物、不可降解的聚氨酯類、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯咪唑)、氯磺化聚烯烴和聚氧化乙烯。優(yōu)選的不可生物降解聚合物包括聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素(“CABO”)和乙酸丙酸纖維素(“CAP”)。C.油類和脂肪可用于本發(fā)明組合物的再一類添加劑是天然和合成的油類和脂肪。由動(dòng)物或由堅(jiān)果植物種子得到的油類通常包括脂肪酸主要是油酸、棕櫚酸、硬脂酸和亞麻酸的甘油酯。通常，分子含氫越多，油品越粘稠。適宜的天然和合成油類的非限制性實(shí)例包括粗制或精制的植物油、花生油、中鏈甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油、以及中鏈脂肪酸甘油三酯。脂肪通常為高級(jí)脂肪酸，例如硬脂酸和棕櫚酸的甘油酯。這些酯類及其混合物在室溫下為固體，并呈現(xiàn)結(jié)晶結(jié)構(gòu)。豬脂和牛脂即是實(shí)例。通常，油類和脂肪可增加SAIB的疏水性，使降解和吸水減慢。D.碳水化合物和碳水化合物的衍生物可用于本發(fā)明組合物的又一類添加劑是碳水化合物和碳水化合物的衍生物。這類化合物的非限制性實(shí)例包括單糖(單糖)，例如果糖及其異構(gòu)體葡萄糖(右旋糖)；二糖，例如蔗糖、麥芽糖、纖維素二糖和乳糖；以及多糖。IV.溶劑當(dāng)組合物用作LVLCM時(shí)，它應(yīng)當(dāng)含有可溶解HVLCM的溶劑。優(yōu)選被輸送的物質(zhì)也可溶解在該溶劑中。溶劑應(yīng)當(dāng)無(wú)毒，可溶于水或與水溶合，并且為生物所適合。有毒溶劑不應(yīng)用于醫(yī)藥或農(nóng)業(yè)。向動(dòng)物注射組合物所用的溶劑不應(yīng)對(duì)注入部位的組織產(chǎn)生明顯刺激或使組織壞死，除非這種刺激或壞死是希望的效果。溶劑應(yīng)當(dāng)至少為水溶性，以便能迅速向體液或其他含水介質(zhì)擴(kuò)散，使組合物凝結(jié)或凝固。適宜溶劑的實(shí)例包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙二酯、glycofurol、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、芐醇、甘油三乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮。當(dāng)SAIB用作HVLCM時(shí)，優(yōu)選溶劑為乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯和glycofurol。SAIB不能與甘油、玉米油、花生油、1，2-丙二醇、聚乙二醇(PEG200)、超精制芝麻油和超精制花生油溶合。因此，后一組溶劑不被優(yōu)選供SAIB使用。加入組合物中的溶劑的量通常為組合物總重量的約5％-約55％(重量)。存在于組合物中的溶劑的量?jī)?yōu)選為約10％-約50％(重量)。另優(yōu)選為約10％-約30％(重量)。V.LVLCX和HVLCX組合物的應(yīng)用本發(fā)明所述組合物可通過(guò)各種方法施用于主體，這些方法可隨所要達(dá)到的效果而改變。例如當(dāng)主體為動(dòng)物(例如人)時(shí)，組合物可局部、系統(tǒng)地給藥[例如經(jīng)黏膜(經(jīng)口、直腸、陰道或鼻)給藥或非腸道(由靜脈、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))給藥]，必要時(shí)可采用適當(dāng)?shù)妮d體。當(dāng)組合物用于農(nóng)業(yè)時(shí)，可通過(guò)澆灌、噴浸、噴霧或噴涂等撒藥裝置施用。對(duì)用于醫(yī)藥或獸藥，本發(fā)明組合物優(yōu)選作為溶液通過(guò)注射給藥，或以氣霧、軟膏或乳液的形式給藥。當(dāng)作為L(zhǎng)VLCM經(jīng)注射給藥時(shí)，組合物中所用少量溶劑浸入主體的含水流體中，從而形成高粘度的受控輸送物質(zhì)儲(chǔ)層，或可防止粘連或使粘連減至最小的組織保護(hù)層。當(dāng)以氣霧或乳液的形式使用時(shí)，涂敷后溶液中的少量溶劑將蒸發(fā)，從而使LVLCM凝固成HVLCM。氣霧制劑和乳液制劑可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制得。參閱例如安塞爾，H.C.(Ansel，H.C.)等人的醫(yī)藥劑量形式與藥物輸送體系(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDel’Systems)，第六版，1995。本發(fā)明組合物可用來(lái)形成組織保護(hù)層，特別可用來(lái)防止產(chǎn)生外科手術(shù)粘連。HVLCM可粘附到周圍的組織或骨骼上，因此可以像膠原蛋白那樣皮下注射，以增強(qiáng)組織或充填空隙。HVLCM也可注入傷口，包括燒傷傷口，以防止形成深疤。HVLCM的降解時(shí)間可通過(guò)例如用聚合物作為HVLCM的添加劑來(lái)調(diào)節(jié)。因此，由HVLCM形成的植入物在體內(nèi)將緩慢地生物降解，隨著植入物的消失，正常組織生長(zhǎng)，并取代植入物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)可先包裹在微球中，然后再混合到本發(fā)明的組合物中。在又一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)可與配合劑，例如環(huán)糊精配合。在再一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)呈藥物前體的形式。應(yīng)用本發(fā)明的其他方法包括將載體或受控釋放制劑置于膠囊中經(jīng)口部給藥；將載體或受控釋放制劑包裹在微球或微囊中，其中優(yōu)選微球?yàn)榭缮锝到饩酆衔铮缇?DL-丙交酯-共-乙交酯)；以及將載體或受控釋放制劑與不活潑的藥用賦形劑，例如微晶狀纖維素或乙酸纖維素組合，然后可任選將該組合物制成球形或其他形狀，并混合成藥劑形式。局部經(jīng)口部輸送的組合物可根據(jù)本發(fā)明配制局部經(jīng)口部輸送的體系，包括表面活性劑、助表面活性劑、油狀組分、HVLCM，例如蔗糖乙酸酯異丁酸酯、以及能保證將活性劑送入口腔的水。例如，本發(fā)明可用來(lái)配制乳液狀長(zhǎng)效漱口劑，它含有包含在水基第二種載體材料中的SAIB和活性劑。例如，若就寢前按常規(guī)方法使用該漱口劑，就會(huì)減少第二天早晨的口臭。上述漱口劑制劑中的組分可分為六類抗微生物活性劑、表面活性劑、助表面活性劑、油狀組分、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、水和添加劑。下文將詳述以上各類組分。了解這些公開內(nèi)容之后，普通技術(shù)人員即可通過(guò)選擇適宜的活性劑來(lái)配制其他局部經(jīng)口部輸送的體系，以供在廣泛的領(lǐng)域中應(yīng)用，包括治療口部感染和其他口部病癥?？刮⑸锘钚詣Ｔ谑趧┲苿┲衅毡槭褂玫目刮⑸锘钚詣┛砂?，但不限于，杜滅芬、二氯苯氧氯酚、洗必泰、香精油、十六烷基吡啶氯化物、氟化物、雙胍啶、N-水楊酰苯胺、鋅化合物和抗生素。這些活性劑可單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選十六烷基吡啶氯化物和鋅化合物，特別優(yōu)選葡萄糖酸鋅。表面活性劑。選擇用于本發(fā)明制劑中的表面活性劑通常為水溶性非離子表面活性劑，包括，但不限于，聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯加氫蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯和脫水山梨醇脂肪酸酯，上述表面活性劑可單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選的非離子表面活性劑為含5-40摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和含5-20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯甘油酯。特別優(yōu)選聚氧乙烯(20E.O.)脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20E.O.)杏仁油和聚氧乙烯(20E.O.)加氫蓖麻油等。本發(fā)明制劑中所加表面活性劑的量隨所用表面活性劑的類型而改變。通常優(yōu)選為1-60％(重量)，特別優(yōu)選為2-10％(重量)。助表面活性劑。用于本發(fā)明制劑中的助表面活性劑通常特定為醇或表面活性劑/助表面活性劑體系中的低親水/親脂平衡(HLB)非離子組分。在本發(fā)明制劑中，優(yōu)選除具有表面活性劑功能之外，還具有增溶劑或助溶劑功能的助表面活性劑。一羥基或多羥基醇或低HLB非離子表面活性劑可單獨(dú)，或兩種或兩種以上混合，用作這種助表面活性劑。特定芐醇、乙醇和辛醇等為一羥基醇的實(shí)例；丙二醇、甘油和1，3-丁二醇等為多羥基醇的實(shí)例。特定蒸餾的單酸甘油酯、聚甘油聚油酸酯和分子量為300-4,000的聚乙二醇為低HLB非離子表面活性劑的實(shí)例。特定聚甘油聚油酸酯為助表面活性劑的更優(yōu)選實(shí)例。其中特別優(yōu)選的助表面活性劑為十甘油四油酸酯。本發(fā)明制劑中所加上述助表面活性劑的量隨所用助表面活性劑的類型而改變。通常優(yōu)選為0.5-30％(重量)，特別優(yōu)選為1-5％(重量)。油狀組分。通常選自甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯、脂肪醇及其衍生物、脂肪醇苯甲酸酯和碳?xì)浠衔锏囊环N或一種以上的油狀組分可用作本發(fā)明制劑中的油狀組分。合格的單-、二-或三酸甘油酯及其混合物，不論其來(lái)源或產(chǎn)地，也不論是天然產(chǎn)生還是人工合成的化合物，或是半合成的化合物，均可作為甘油脂肪酸酯使用。優(yōu)選的甘油脂肪酸酯為粗制或精制的杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油、以及中鏈脂肪酸甘油三酯，上述油狀組分可單獨(dú)使用或混合使用。特別優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯。優(yōu)選的脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、油酸乙酯和棕櫚酸乙酯。特別優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸辛酯。特別優(yōu)選的脂肪醇衍生物和脂肪醇苯甲酸酯為2-辛基十二烷醇和C12-15醇苯甲酸酯。特定輕液體石蠟油或重液體石蠟油為優(yōu)選的碳?xì)浠衔?。上述油狀組分可單獨(dú)使用或與其他油狀組分混合使用。這些油狀組分在本發(fā)明制劑中的加入量可為0.5-50％(重量)，優(yōu)選為1-10％(重量)。蔗糖乙酸酯異丁酸酯。上文詳述的蔗糖乙酸酯異丁酸酯用作HVLCM。SAIB在制劑中的加入量通常為0.01-10％(重量)，優(yōu)選為0.1-2％(重量)。水.漱口劑制劑中的另一重要組分是水。本發(fā)明制劑的pH為3-10，優(yōu)選為5-9，更優(yōu)選為6-8?？捎镁彌_劑使pH保持在以上范圍內(nèi)。特定乙酸、檸檬酸、磷酸、苯甲酸和/或它們的鹽為優(yōu)選緩沖劑的實(shí)例。在配制過(guò)程中，視調(diào)節(jié)需要而定，可通過(guò)加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A(優(yōu)選鹽酸或氫氧化鈉)將pH調(diào)節(jié)到優(yōu)選范圍。還優(yōu)選本發(fā)明制劑中使用的水經(jīng)去離子和過(guò)濾處理。添加劑.其他組分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、色素、等滲劑、調(diào)味劑、濕潤(rùn)劑、掩蔽劑、維生素和維生素前體等均可按需要加入。特定對(duì)羥苯甲酸衍生物為防腐劑的優(yōu)選實(shí)例，特定對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯為最優(yōu)選的防腐劑。特定丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、棓酸丙酯、維生素E乙酸酯和純化的氫醌為抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例，特定維生素E乙酸酯和丁基羥基甲苯為最優(yōu)選的抗氧化劑。特定山梨醇為濕潤(rùn)劑的優(yōu)選實(shí)例。特定薄荷油、留蘭香油、冬青油、薄荷醇和糖精為調(diào)味劑的優(yōu)選實(shí)例。特定檸檬酸為掩蔽劑的優(yōu)選實(shí)例。上述局部經(jīng)口部輸送的體系可按常規(guī)方法配制，例如，可分別調(diào)制油相和水相，然后油水兩相在高溫下混合。油水兩相混合物經(jīng)充分混合后冷卻至室溫，然后封裝。VI.實(shí)施例了解本發(fā)明公開的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠配制和使用各種HVLCH組合物。規(guī)定所述各實(shí)施方案均屬于本發(fā)明的范圍。為便于說(shuō)明，下列實(shí)施例將詳述SAIB組合物的配制和使用。其他HVLCMS、添加劑、基質(zhì)和溶劑可以相同或相似的方式使用。下列通用方法用來(lái)配制實(shí)施例中要求的制劑。制劑在20ml閃爍管中配制，然后振蕩、攪拌和/或加熱，使生物活性物質(zhì)溶解在SAIB/溶劑體系中。在生物活性物質(zhì)不溶的實(shí)施例中，將制劑冷凍，然后攪拌，形成微滴狀的生物活性物質(zhì)最佳分散體。在玻璃試管中，生物活性化合物的釋放可用下列通用方法測(cè)定。將pH為7.4或6.8的磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)(10ml)加入16×125mm試管中。PBS的pH(7.4或6.8)根據(jù)生物活性物質(zhì)的用途和溶解性來(lái)選擇。該P(yáng)BS含有0.2％疊氮化鈉，以防微生物生長(zhǎng)。用一次性塑料移液管向上述試管中加入0.03-0.09克SAIB/溶劑/生物活性物質(zhì)制劑，記錄重量。將試管加蓋，置于振蕩槽裝置中，在37℃下恒定振蕩。在不同時(shí)間定時(shí)從振蕩槽中取出試管。即時(shí)從含有制劑的試管中取出PBS，放入清潔干燥的試管中。這些樣品經(jīng)UV分析測(cè)定PBS溶液中生物活性物質(zhì)的量。將新鮮的PBS加入上述含有制劑的試管中，然后將試管返回振蕩槽中。在不同的取樣時(shí)間重復(fù)上述步驟。以制劑中生物活性物質(zhì)的原始量為基準(zhǔn)，由釋放溶液中生物活性物質(zhì)的濃度繪制釋放曲線。制劑中生物活性物質(zhì)的原始量采用UV-可見分光光度法測(cè)定。在這些實(shí)施例中采用各種溶劑，包括乙醇(EtOH)、二甲亞砜(DMSO)、乳酸乙酯(EtLac)、乙酸乙酯(EtOAc)、芐醇(FCH2OH)、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸丙二酯(PC)和glycofurol(GF)。在制劑中，較大比例的溶劑通?？商峁┹^高濃度的生物活性物質(zhì)。溶劑的量和類型也和溶液的粘度直接相關(guān)。表1列出溶劑和濃度對(duì)SAIB/溶劑混合物的影響。粘度數(shù)據(jù)采用200號(hào)坎農(nóng)-彭斯克(Cannon-Penske)粘度計(jì)于30℃下測(cè)定。生物活性物質(zhì)的影響亞甲藍(lán)和牛血清清蛋白(BSA)用來(lái)說(shuō)明藥物的釋放。從體系中釋放出的生物活性化合物包括洗必泰、雙氯高滅醇、強(qiáng)力霉素、氟聯(lián)苯丙酸、萘普生和茶堿?？嗣惯蛴捎谒苄院艿投催B續(xù)釋放。實(shí)施例1乙醇(1g)與蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)(9g)混合。緩慢攪拌后得低粘度清澈溶液。用玻璃移液管將一滴該溶液滴入水中，形成球形基質(zhì)，其形狀可保持一周以上。實(shí)施例2乙醇(2g)與SAIB(8g)混合。所得溶液與水混合時(shí)形成薄膜。該薄膜形狀可保持一周以上。實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法配制含有不同量的乙醇和SAIB的溶液。該溶液中加入0.07％的亞甲藍(lán)。如實(shí)施例1所述，在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中制得球形液滴。PBS樣品在37℃下保存。每隔一定時(shí)間取出PBS樣品，用紫外可見分光光度法分析亞甲藍(lán)含量。亞甲藍(lán)的釋放結(jié)果示于圖1。實(shí)施例4采用牛血清清蛋白(BSA)而不是亞甲藍(lán)，按照實(shí)施例3的方法配制一系列制劑。在這些制劑中采用不同百分率的BSA、溶劑和SAIB。溶劑標(biāo)號(hào)以及BSA、溶劑、SAIB和任何添加劑的比例列于下面表2-表4。BSA的釋放隨CAP∶SAIB比例的增加而減慢。BSA不溶于上述體系。曾試圖用混合溶劑溶解BSA，但BSA只溶于不能與SAIB溶合的甘油和水中。在釋放曲線中所有含BSA的制劑均為非均相。表2列出含有BSA的制劑。表2圖5說(shuō)明未采用任何添加溶劑配制的SAIB/BSA軟膏的釋放曲線。曾試圖繪制表4所列非均相制劑的釋放曲線，但未實(shí)現(xiàn)。表4實(shí)施例5采用一系列含有洗必泰作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有洗必泰作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表7。表5各種溶劑中洗必泰的釋放曲線示于圖6-圖8。推導(dǎo)出洗必泰在SAIB/EtOH/CAB中的最佳溶解量。結(jié)果示于表6。表6實(shí)施例6采用一系列含有雙氯高滅酸鈉作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑.雙氯高滅酸的釋放隨CAB∶SAIB比例的增加而減慢。添加有diclofenac作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表7。表7各種溶劑中雙氯高滅酸的釋放曲線示于圖9-圖12。實(shí)施例7采用一系列含有強(qiáng)力霉素作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有強(qiáng)力霉素作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表8。表8少量DMSO與SAIB/EtOH/CAB組合物一起使用，以助強(qiáng)力霉素溶解。這些制劑列于下面表9。表9實(shí)施例8采用一系列含有氟聯(lián)苯丙酸作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有氟聯(lián)苯丙酸作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表10。表10氟聯(lián)苯丙酸的釋放曲線示于圖13。實(shí)施例9采用一系列含有萘普生(游離酸)作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有萘普生(游離酸)作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表11。表11實(shí)施例10采用一系列含有萘普生(鈉鹽)作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。萘普生(鈉鹽)不溶于ETOH和EtOAc。添加有萘普生(鈉鹽)作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表12。表12各種溶劑中萘普生(游離酸和鈉鹽)的釋放曲線示于圖14。實(shí)施例11采用一系列含有萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表13。表13實(shí)施例12采用一系列含有茶堿作為生物活性劑的制劑重復(fù)實(shí)施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有茶堿作為生物活性物質(zhì)的制劑列于下面表14。表14</tables></tables>碳酸丙二酯中茶堿的釋放曲線示于圖16。曾試圖繪制下列含有茶堿的制劑的釋放曲線，但樣品非?；鞚帷＿@些制劑中物質(zhì)的量列于下面表15。表15</tables>實(shí)施例13配制含有80％SAIB和15％乙醇的制劑，將所得溶液裝入氣霧劑容器中。將該溶液噴涂到瓊脂培養(yǎng)基平面上，在上面形成粘附性連續(xù)薄膜。實(shí)施例14配制一系列含有80％SAIB、0.02％亞甲藍(lán)和不同比例的乙醇/CAB(1∶0-1∶1)的制劑。將該制劑噴涂到明膠上，亞甲藍(lán)向明膠中的滲入隨CAB含量的增加而減慢。實(shí)施例15將SAIB加熱至60℃。配制含有1、2、5和10％四環(huán)素的各種制劑。將上述制劑裝入具21號(hào)標(biāo)準(zhǔn)針頭的注射器中。用手將制劑從注射器推入37℃的緩沖劑中。該制劑在約45℃下很容易推出。實(shí)施例16漱口劑的配制及性能聚氧乙烯(7.680g，20E.C.)杏仁油(CrovolA-70)、4.042g十甘油四油酸酯(Caprol1OG40)和11.721g中鏈甘油三酯(NeobeeM-5)在適宜的混合器(夾套式單向斜面釜)中混合。該混合物加熱至約65℃。將對(duì)羥苯甲酸甲酯(0.500g)、0.250g對(duì)羥苯甲酸丙酯、0.125g十六烷基吡啶氯化物、0.125g苯甲酸和0.625g蔗糖乙酸酯異丁酸酯混入上述加熱的有機(jī)相中。在添加上述組分的整個(gè)過(guò)程中，有機(jī)相混合物保持在約65℃。將葡萄糖酸鋅(0.250g)、0.125g苯甲酸鈉、0.0625g檸檬酸和12.5g山梨醇溶解在221.10g去離子水中。該水相混合物加熱至約65℃。有機(jī)相混合物和水相混合物均達(dá)到溫度后，在攪拌下將水相慢慢加入油相中。水相完全加入油相之后，加入兩滴綠色食用色素和1.000g薄荷油，將它們充分混合到制劑中。將上述混合物迅速冷卻至室溫，然后封裝。在上述規(guī)模的配制過(guò)程中，水的損失為約10.1g。成品組成如下。表16</tables>實(shí)施例17將移植血管浸泡在61.8％SAIB、10.0％CAB和28.2％ETOH的溶液中，在該溶液中加入1％肝素。擠干移植血管中的溶液，并用生理鹽水沖洗。將該移植血管植入狗體內(nèi)。移植后，與對(duì)照移植血管相比，該移植血管內(nèi)表面無(wú)血塊。實(shí)施例18配制5％CAB、45％乙醇和50％SAIB的制劑。在該制劑中加入0.05-0.0005％的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β或1-5.1％的苯酚。將該組合物注入狗的腹股溝管中，組合物在其中誘發(fā)纖維素酶應(yīng)答，導(dǎo)致腹股溝管閉合。實(shí)施例1910％CAB、45％乙醇和45％SAIB的制劑呈氣霧狀噴灑在被外科手術(shù)擦傷的兔子的子宮角上。復(fù)查時(shí)，該部位絲毫未顯示外科手術(shù)粘連消失，但該制劑在生理上完全可以耐受。實(shí)施例20圖17為兩種制劑的釋放曲線圖。一種制劑(黑影紋)含有3.2％SAIB、15.1％ETOH、0.00395％亞甲藍(lán)和其余部分去離子水。另一種制劑(斜影紋)含有0％SAIB、28.9％ETOH、0.00395％亞甲藍(lán)和去離子水。切取1英寸的天然膠原蛋白條，用PBS(pH6.8)沖洗，在上述制劑中浸泡9分鐘，然后放入干凈的試管中，用PBS淹沒(méi)。在不同時(shí)間輕輕倒出PBS進(jìn)行UV-分析；將新鮮的PBS加入上述含膠原蛋白的試管中。參見圖17。根據(jù)以上詳述，本發(fā)明、本發(fā)明組合物及其使用方法的變更和調(diào)整對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將非常顯而易見的。要求上述變更和調(diào)整屬于所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于生物活性物質(zhì)受控釋放的組合物，包括(a)非聚合的、不溶于水的液體載體材料，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶；和(b)生物活性物質(zhì)。2.權(quán)利要求1的組合物，其中不溶于水的液體載體材料為蔗糖二乙酸酯六異丁酸酯。3.權(quán)利要求2的組合物，其中存在的不溶于水的液體載體材料的量為組合物總重量的約99.5％-約10％(重量)。4.權(quán)利要求3的組合物，其中存在的不溶于水的液體載體材料的量為組合物總重量的約99.5％-約0.20％(重量)。5.權(quán)利要求2的組合物，其中組合物還包括可溶解不溶于水的液體載體的溶劑。6.權(quán)利要求5的組合物，其中溶劑選自乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯和glycofurol。7.權(quán)利要求5的組合物，其中存在的溶劑的量為組合物重量的約10-約50％(重量)。8.權(quán)利要求2的組合物，其中組合物還包括添加劑。9.權(quán)利要求8的組合物，其中添加劑選自可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然油類、合成油類、碳水化合物、碳水化合物的衍生物、無(wú)機(jī)鹽、以及不活潑的有機(jī)化合物。10.權(quán)利要求8的組合物，其中存在的添加劑的量為組合物總重量的約1-約20％(重量)。11.權(quán)利要求2的組合物，其中生物活性物質(zhì)選自藥物、肽、蛋白質(zhì)、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、多糖及其衍生物、肝素、合成的多肽或蛋白質(zhì)、或連接在蛋白質(zhì)上的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸或其碎片、核苷酸、核苷、低聚核苷酸、基因、類脂、激素和維生素。12.一種用于生物活性物質(zhì)受控釋放的乳液，包括(a)非聚合的、不溶于水的液體載體材料，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶；和(b)包含在水基載體中的生物活性物質(zhì)。13.一種權(quán)利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括將組合物以乳液或溶液的形式施用于主體。14.一種權(quán)利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括通過(guò)注射將組合物施用于主體。15.一種權(quán)利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括通過(guò)噴霧將組合物施用于主體。16.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于獸類診治。17.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于農(nóng)產(chǎn)品。18.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于人體診治。19.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止外科手術(shù)粘連。20.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止外科手術(shù)粘連.21.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于搭架、空隙填充或組織再生。22.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止腫瘤的動(dòng)脈供應(yīng)。23.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用作組織粘合劑。24.權(quán)利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于傷口愈合。25.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于獸類診治。26.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于農(nóng)產(chǎn)品。27.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于人體診治。28.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止外科手術(shù)粘連。29.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止外科手術(shù)粘連。30.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于搭架、空隙填充或組織再生。31.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止腫瘤的動(dòng)脈供應(yīng)。32.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用作組織粘合劑。33.權(quán)利要求1的載體材料，該載體材料用于傷口愈合。34.權(quán)利要求1的受控釋放物質(zhì)，該物質(zhì)以乳液形式用作漱口劑。35.權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性分子為肝素。36.權(quán)利要求1的組合物，其中載體為二糖乙酸酯丁酸酯。37.權(quán)利要求1的組合物，其中載體為二糖酯。38.權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性物質(zhì)先包裹在微球中，然后再混合到載體材料中。39.權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性物質(zhì)可與配合劑，例如環(huán)糊精配合。40.權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性物質(zhì)呈藥物前體的形式。41.權(quán)利要求1的組合物，其中受控釋放制劑置于膠囊中經(jīng)口部給藥。42.權(quán)利要求1的組合物，其中受控釋放制劑包裹在微球或微囊中。43.權(quán)利要求42的組合物，其中微球?yàn)榭缮锝到獾木酆衔铩?4.權(quán)利要求43的組合物，其中聚合物為聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。45.權(quán)利要求1的組合物，其中受控釋放制劑與不活潑的藥用賦形劑，例如微晶狀纖維素或乙酸纖維素組合，然后該組合物可任選制成球形或其他形狀，并混合成藥劑形式。全文摘要本發(fā)明提供一種用于物質(zhì)受控釋放的組合物,包括:(i)非聚合的、不溶于水的液體載體材料(HVLCM),該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘米泊,在周圍條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶;和(ii)被輸送的物質(zhì)。文檔編號(hào)A61K9/20GK1192131SQ96195895公開日1998年9月2日申請(qǐng)日期1996年6月7日優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日發(fā)明者A·J·蒂普頓,R·J·霍爾申請(qǐng)人:南方生物系統(tǒng)公司