專(zhuān)利名稱(chēng)：4,5－二芳基噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
某些雜環(huán)化合物是已知的，它們公開(kāi)于，例如，WO 95/17393。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有如抑制血小板凝集活性，血管舒張活性，抗高血壓活性等藥理活性，并作為前列腺素I2激動(dòng)劑的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，涉及它們的制備方法，涉及含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥扑幹械挠猛尽?br> 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的有用的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這些雜環(huán)化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有作為活性組分的上述雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這些雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈阻塞，腦血管病，肝硬化，動(dòng)脈硬化，局部缺血性心臟病，經(jīng)皮透腔冠狀血管成形術(shù)后再狹窄癥，高血壓等的藥物中之用途。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物可由下面的式(I)表示

其中R1為羧基或被保護(hù)的羧基，R2為可具有合適取代基的芳基，R3為可具有合適取代基的芳基，R4為氫，低級(jí)烷基，羥基或芳基，A1為低級(jí)亞烷基，

-A3-為-A4

(其中-A4-為一條鍵，-CH2-或-CO-，而

為環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)庚烷，雙環(huán)庚烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，它們可各自具有合適的取代基)或-X-A6-〔其中-X-為-O-，-S-或

(其中R5為氫，低級(jí)烷基或酰基)以及A6為可具有合適取代基的低級(jí)亞烷基〕，以及n為0或1。根據(jù)本發(fā)明，新的雜環(huán)化合物(I)可按下列流程圖所示的方法制備。方法1

方法2

方法3


方法4

方法5

方法6


其中R1，R2，R3，R4，n，A1，

，-A3-和-A4-各自定義如上，Y1為酸殘基，Ra1為被保護(hù)的羧基，R6為亞氨基保護(hù)基，

為環(huán)(C7-C8)烯，

為環(huán)(C7-C8)烷，以及Y2為鹵素。
原料化合物(II)，(V)和(VI)為新化合物，可按下列方法制備。方法A


方法B

方法C

其中R1，R2，R3，R4，n，A1，

，-A3-和-A4-和Y2各自定義如上，R7為羥基保護(hù)基，以及R8為?；?。
合適的本發(fā)明化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽為常規(guī)的無(wú)毒鹽，包括金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽等)，無(wú)機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等)，帶氨基酸(例如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)的鹽，等。
在本說(shuō)明的前面及后面的描述中使用的，包括于本發(fā)明范圍中各定義的合適例子和說(shuō)明詳述如下。
除非另外指出，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指1到6個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“單(或雙或三)芳基(低級(jí))烷基”中的合適的“芳基”和“芳基部分”可包括苯基，萘基等。
合適的“低級(jí)亞烷基”可包括具有1到6個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，如亞甲基，亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基和1，6-亞己基，優(yōu)選具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“單(或雙或三)芳基(低級(jí))烷基”中合適的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基部分”可包括具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，優(yōu)選具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
合適的“被保護(hù)的羧基”可包括酯化的羧基等。
酯化的羧基中酯部分的合適的例子可為低級(jí)烷基酯(例如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，己酯等)，該低烷酯可帶有至少一個(gè)合適的取代基的，例如，低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基酯〔例如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，1(或2)乙酰氧基乙酯，1(或2或3)一乙酰氧基丙酯，1(或2或3或4)一乙酰氧基丁酯，1(或2)-丙酰氧基乙酯，1(或2或3)-丙酰氧基丙酯，1(或2)-丁酰氧基乙酯，1(或2)-異丁酰氧基乙酯，(1或2)戊酰氧基乙酯，1(或2)-己酰氧基乙酯，異丁酰氧基甲酯，2-乙基丁酰氧基甲酯，3，3-二甲基丁酰氧基甲酯，1(或2)-戊酰氧基乙酯等〕，低級(jí)烷基磺?；?低級(jí))烷基酯(例如2-甲磺酰乙酯等)，單(或雙或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(例如2-碘乙酯，2，2，2-三氯乙酯等)，低級(jí)烷氧羰基氧(低級(jí))烷基酯(例如甲氧羰基氧甲酯，乙氧羰基氧甲酯，2-甲氧羰基氧乙酯，1-乙氧羰基氧乙酯，1-異丙氧羰基氧乙酯等)，苯并[c]呋喃酮亞基(低級(jí))烷基酯，或(5-低級(jí)烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級(jí))烷基酯〔例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙酯等〕；低級(jí)鏈烯基酯(例如乙烯基酯，烯丙基酯等)；低級(jí)炔基酯(例如乙炔基酯，丙炔基酯等)；可具有至少一個(gè)合適的取代基的芳基(低級(jí))烷基酯如可具有至少一個(gè)合適取代基的單(或雙或三)苯基(低級(jí))烷基酯(例如芐基酯，4-甲氧基芐基酯，4-硝基芐基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，二(甲氧苯基)甲基酯，3，4-二甲氧基芐基酯，4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等)；可具有至少一個(gè)合適的取代基的芳基酯(例如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯基酯，叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，基酯，異丙苯基酯等)；苯并[c]呋喃酮基酯等；術(shù)語(yǔ)“可具有合適取代基的芳基”中的合適的“取代基”可包括鹵素，氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，如上例舉的低級(jí)烷基等。
合適的“鹵素”可包括氯，溴，碘等。
合適的“低級(jí)烷氧基”可包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等。
合適的“環(huán)(C5-C8)烯”可包括環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯和環(huán)辛烯。
合適的“環(huán)(C7-C8)烯”可包括環(huán)庚烯和環(huán)辛烯。
合適的“環(huán)(C7-C8)烷”可包括環(huán)庚烷和環(huán)辛烷。
合適的“雙環(huán)庚烷”可包括雙環(huán)[2.2.1]庚烷等。
合適的“雙環(huán)庚烯”可包括雙環(huán)[2.2.1]庚烯(例如，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯等)等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)庚烷，雙環(huán)庚烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，各自可具有合適的取代基”中合適的“取代基”可包括亞氨基，羥基，氧代基，?；?，亞氨基保護(hù)基等。
合適的“?；笨砂ǖ图?jí)烷?；?例如甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁?；?，戊?；?，異戊?；叶；?，丁二?；挛祯；?；低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等)；低級(jí)烷磺酰基(例如甲磺?；一酋；?，丙磺?；惐酋；』酋；?；芳基磺?；?例如苯磺?；?，甲苯磺酰基等)；芳酰基(例如苯甲?；妆锦；?，二甲苯?；?，萘甲?；彵蕉柞；?，二氧化茚碳酰基<p>表4

目的化合物(I)中更優(yōu)選的化合物為下列式(I-A)和(I-B)化合物

其中R1為羧基，或被保護(hù)的羧基(更優(yōu)選酯化的羧基，最優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基)，R2為苯基，或低級(jí)烷基苯基(更優(yōu)選C1-C4烷基苯基)，R3為苯基，或低級(jí)烷基苯基(更優(yōu)選C1-C4烷基苯基)，以及A1為低級(jí)亞烷基(更優(yōu)選C1-C4亞烷基，最優(yōu)選亞甲基)。
目的化合物(I)中最優(yōu)選的化合物為下列式(I-C)和(I-D)化合物

其中R1為羧基，或被保護(hù)的羧基(更優(yōu)選酯化的羧基，最優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基)R2為苯基，R3為苯基，以及A1為低級(jí)亞烷基(更優(yōu)選C1-C4亞烷基，最優(yōu)選亞甲基)。
應(yīng)當(dāng)注意，由于存在不對(duì)稱(chēng)碳原子和雙鍵，目的化合物(I)可包括一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括于本發(fā)明的范圍中。
同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，由于光線，酸，堿等的作用，目的化合物(I)可發(fā)生異構(gòu)化和重排，這種異構(gòu)化和重排得到的化合物也包括于本發(fā)明的范圍中。
同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，化合物(I)的溶劑化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何結(jié)晶形式也包括于本發(fā)明的范圍中。
下面將詳細(xì)說(shuō)明制備本發(fā)明目的化合物和原料化合物的方法。方法1化合物(Ii)或其鹽可通過(guò)化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)制備。
該反應(yīng)通常在溶劑如乙腈，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)有害影響的任何其他溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行。
反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。
合適的堿可包括無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鎂，碳酸鈣等)等，以及有機(jī)堿如三(低級(jí))烷基胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺等)，二(低級(jí))烷基苯胺(例如二甲基苯胺等)吡啶等。方法2化合物(Ib)或其鹽可通過(guò)化合物(Ia)或其鹽的羧基保護(hù)基消去反應(yīng)制備。
適于該反應(yīng)的方法可包括水解，還原等常規(guī)方法。(i)水解水解優(yōu)選在堿或包括Lewis酸在內(nèi)的酸存在下進(jìn)行。
合適的堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬〔例如鈉，鉀等〕的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺〔例如三甲胺，三乙胺等〕，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合適的酸可包括有機(jī)酸〔例如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等〕和無(wú)機(jī)酸〔例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等〕。使用Lewis酸如三鹵乙酸〔例如三氯乙酸，三氟乙酸等〕等的消去反應(yīng)優(yōu)選在陽(yáng)離子俘獲劑〔例如苯甲醚，苯酚等〕存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在溶劑如水，醇〔例如甲醇，乙醇等〕，二氯甲烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，它們的混合物或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)害的任何其他溶劑中進(jìn)行。液體堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻到溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行。(ii)還原還原反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原的合適的還原劑是金屬(例如錫，鋅，鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻，乙酸鉻等)的結(jié)合物以及有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對(duì)甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等)。
用于催化還原的合適的催化劑為常規(guī)催化劑，例如鉑催化劑(例如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠態(tài)鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(例如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，碳載鈀，膠態(tài)鈀，硫酸鋇載鈀，碳酸鋇載鈀等)，鎳催化劑(例如還原鎳，氧化鎳，Raney鎳等)，鈷催化劑(例如還原鈷，Raney鈷等)，鐵催化劑(例如還原鐵，Raney鐵等)，銅催化劑(例如還原銅，Raney銅，Ullman銅等)等。還原反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無(wú)有害影響的溶劑如水，甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，或其混合物中進(jìn)行。另外，在上述使用液體酸的化學(xué)還原中也可使用這些溶劑。
還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行。方法3化合物(Id)或其鹽可通過(guò)化合物(Ic)或其鹽的氧化反應(yīng)制備。
氧化反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，合適的氧化劑可包括過(guò)酸(例如，過(guò)苯甲酸，間氯過(guò)苯甲酸，過(guò)甲酸，過(guò)乙酸，過(guò)苯二甲酸等)等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水，醇(例如甲醇，乙醇，異丙醇等)，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)有害影響的任何其他有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的溫度下進(jìn)行。方法4化合物(If)或其鹽可通過(guò)化合物(Ie)或其鹽的亞氨基保護(hù)基消去反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)可以與上述方法2相似的方式進(jìn)行，因此所使用的試劑及反應(yīng)條件(例如，溶劑，反應(yīng)溫度等)可參見(jiàn)方法2。方法5化合物(Ih)或其鹽可通過(guò)化合物(Ig)或其鹽的還原反應(yīng)制備。
該反應(yīng)可以與上述方法2相似的方式進(jìn)行，因此所使用的試劑及反應(yīng)條件(例如，溶劑，反應(yīng)溫度等)可參見(jiàn)方法2。方法6化合物(Ij)或其鹽可通過(guò)化合物(V)或其鹽與化合物(VI)或其鹽的反應(yīng)制備。
該反應(yīng)可以與上述方法1相似的方式進(jìn)行，因此所使用的試劑及反應(yīng)條件(例如，溶劑，反應(yīng)溫度等)可參見(jiàn)方法1。方法A化合物(II)或其鹽可通過(guò)化合物(IV)或其鹽的羥基保護(hù)基消去反應(yīng)制備。
該反應(yīng)所使用的試劑可包括鹵代三烷基甲硅烷(例如，碘代三甲基甲硅烷等)，堿金屬硫醇鹽(例如乙硫醇鈉等)，堿金屬硫化物(例如硫化鈉等)，堿金屬二苯基磷化物(例如，二苯基磷化鋰等)，鹵化鋁(例如，氯化鋁，溴化鋁等)，三鹵化硼(例如三氯化硼，三溴化硼等)，吡啶鹽酸鹽，烷基鹵化鎂(例如，甲基碘化鎂等)，鹵化鋰(例如，氯化鋰等)，鹵化四烷基銨(例如，氟化四丁基銨等)，甲硫氨酸與磺酸(例如，甲磺酸等)的結(jié)合等。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水，醇(例如，甲醇，乙醇，異丙醇等)，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)有害影響的任何其他有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的溫度下進(jìn)行。
化合物(IV)或其鹽可通過(guò)下文所述的制備例中公開(kāi)的方法或其類(lèi)似方法制備。方法B化合物(V)或其鹽可通過(guò)化合物(VII)或其鹽的鹵化反應(yīng)制備。
該反應(yīng)可按制備例21公開(kāi)的方法或其類(lèi)似方法進(jìn)行。
化合物(VII)或其鹽可按下文所述的制備例中公開(kāi)的方法或其類(lèi)似方法制備。方法C化合物(VI)或其鹽可通過(guò)化合物(VIII)或其鹽的?；シ磻?yīng)制備。
該反應(yīng)可以與上述方法2中相似的方式進(jìn)行，因此，所使用的試劑和反應(yīng)條件(例如，溶劑，反應(yīng)溫度等)可參見(jiàn)方法2。
化合物(VIII)或其鹽可按下文所述的制備例中公開(kāi)的方法或其類(lèi)似方法制備。
本發(fā)明目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下藥理活性血小板凝集抑制活性，血管舒張活性，抗高血壓活性等，為前列腺素I2激動(dòng)劑，因此，可用來(lái)治療和/或預(yù)防血栓形成，動(dòng)脈阻塞(例如，慢性動(dòng)脈阻塞等)，腦血管疾病，胃潰瘍，肝炎，肝機(jī)能不全，肝硬變，動(dòng)脈硬化，局部缺血性心臟病，冠狀血管成形術(shù)(例如，PTCA，冠狀斯坦特固定模等)后再狹窄性或局部缺血性并發(fā)癥，高血壓，炎癥，自體免疫疾病，心力衰竭，腎臟疾病(例如，腎衰竭，腎炎等)，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎炎，糖尿病性視網(wǎng)膜炎等)，外周循環(huán)障礙，禿發(fā)，褥瘡等，并可用于移植或手術(shù)后器官的保護(hù)。
另外，目的化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽也可用作器官保存液的組分，用作癌轉(zhuǎn)移抑制劑。
為了顯示目的化合物(I)的用途，典型化合物的藥理數(shù)據(jù)顯示如下。
對(duì)ADP誘導(dǎo)的人血小板凝集的抑制〔I〕試驗(yàn)化合物(1)〔3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)庚烯-1-基]甲基]苯氧基〕乙酸鈉(2)(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽?！睮I〕試驗(yàn)方法從健康志愿者身上獲取血液，并將其與1/10體積的，pH7.4的3.8％檸檬酸鈉混合。將含檸檬酸的血液以150xg的速度離心10分鐘并除去富含血小板的血漿(PRP)。將剩下的血液以1500xg的速度離心10分鐘，制備血小板含量低的血漿(PPP)，它可用作血小板凝聚的參考。凝集研究使用HEMATRACER 801(NBS，Japan)，一種8槽凝集稱(chēng)量計(jì)進(jìn)行。在37℃下，將25μl樣品溶液和225μl PRP以1000rpm的速率攪拌混合2分鐘。凝集反應(yīng)由最終濃度為2.5μM的ADP溶液誘導(dǎo)?！睮II〕試驗(yàn)結(jié)果

平均值±S.E.
本發(fā)明的藥物組合物可用于各種藥物制劑形式，例如，固體，半固體或液體形式(例如片劑，丸劑，錠劑，膠囊，栓劑，乳霜，軟膏，氣霧劑，粉末，溶液，乳液，懸浮液等)中，它可含作為活性組分的目的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，適于經(jīng)直腸，肺(鼻或頰吸入)鼻，眼，外部(表面)，口服或胃腸外(包括皮下，靜脈和肌肉內(nèi))給藥或吹入。
本發(fā)明藥物組合物可含各種藥學(xué)上通常使用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體材料，如賦形劑(例如蔗糖，淀粉，甘露糖(mannit)，山梨糖(sorbit)，乳糖，葡萄糖，纖維素，滑石，磷酸鈣，碳酸鈣等)，粘合劑(例如纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚丙基吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等)，崩解劑(例如，淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣鹽，羥丙基淀粉，淀粉乙二醇鈉(sodium glycol-starch)，碳酸氫鈉，磷酸鈣，檸檬酸鈣等)，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石，十二烷基硫酸鈉等)，調(diào)味劑(例如檸檬酸，薄荷醇(mentol)，甘氨酸，橙粉等)，防腐劑(例如苯甲酸鈉，亞硫酸氫鈉，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯等)，穩(wěn)定劑(例如檸檬酸，檸檬酸鈉，乙酸等)，懸浮劑(例如甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鋁等)，分散劑，含水稀釋劑(例如水)，基質(zhì)蠟(例如可可脂，聚乙二醇，白凡士林等)。
通常有效組分所使用的單劑量可為0.01mg/kg到50mg/kg，每天1到4次。但是，可根據(jù)患者的年齡，體重，癥狀或給藥方法增加或減少上述劑量。
下面給出的制備例和實(shí)施例僅僅為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。制備例1(1)在-78℃，N2中，將二異丙基氨化鋰(LDA)(28ml，1.5M環(huán)己烷中的溶液)加入γ-丁酰內(nèi)酯(3.0g)在四氫呋喃(THF)(30ml)中的溶液中，30分鐘后，在該溶液中加入m-茴香醛(4.7g)在THF(10ml)中的溶液。在相同的溫度攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物通過(guò)硅膠層析純化，得到3-〔羥基(3-甲氧苯基)甲基〕-2-氧代四氫呋喃(7.4g)。MS(m/z)205(M+-17)IR(Neat)3400，1725cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-2.8(4H，m)，3.81(3H，s)，4.1-4.4(2H，m)，4.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.1(3H，m)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)(2)將3-〔羥基(3-甲氧苯基)甲基〕-2-氧代四氫呋喃(1.0g)和10％Pd/C(0.5g)在乙醇(20ml)中的混合物在H2下攪拌10小時(shí)。濾出結(jié)晶，真空蒸發(fā)濾液得到3-(3-甲氧芐基)-2-氧代四氫呋喃(0.8g)。MS(m/z)207(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.6(4H，m)，2.7-3.2(3H，m)，3.79(3H，s)，4.1-4.4(2H，m)，6.7-7.1(3H，m)，7.2-7.4(1H，m)(3)0℃下，將BBr3(46ml，二氯甲烷中的1M溶液)加入3-(3-甲氧芐基)-2-氧代四氫呋喃(4.7g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，并用水和鹽水洗滌該混合物。干燥后蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)中。在溶液中加入咪唑(3.1g)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(8.9g)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化，得到3-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基芐基)-2-氧代四氫呋喃(8.6g)。MS(m/z)429(M+-1)IR(Neat)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05(9H，s)，1.4-2.0(2H，m)，2.3-2.6(2H，m)，3.01-3.06(1H，m)，3.8-4.2(2H，m)，6.47(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.5(6H，m)，7.6-7.8(4H，m)(4)在-78℃，N2氣氛下，將正-丁基鋰(1.6M，己烷中，9.2ml)加入到4，5-二苯基噁唑(5.3g)在THF(50ml)中的溶液中。30分鐘后，在其中加入3-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基芐基)-2-氧代四氫呋喃(3.3g)在THF(30ml)中的溶液，并在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層中1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。將油狀殘留物溶于THF(100ml)，并在0℃下在該溶液中加入LiAlH4。攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒入乙酸乙酯和1N-HCl溶液的混合物中。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化得到3-〔3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-羥基-2-(2-羥乙基)丙基〕-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(4.3g)。MS(m/z)654(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(9H，s)，1.4-1.8(2H，m)，2.2-2.7(3H，m)，3.3-3.8(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，6.5-6.8(3H，m)，6.99(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(20H，m)(5)將3-〔3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-羥基-2-(2-羥乙基)丙基〕-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(1.3g)和對(duì)甲苯磺酸(100mg)在甲苯(20ml)中的混合物攪拌回流6小時(shí)。將該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到粗品2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基芐基)四氫呋喃(1.5g)。制備例2將3-〔3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-羥基-2-(2-羥乙基)丙基〕-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(3.0g)和甲磺酰氯(1.1ml)和三乙胺(2.6ml)在THF(50ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。殘留物溶于DMF(40ml)，并在該溶液中加入Na2S(600mg)。在80℃攪拌30分鐘后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化，得到2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基芐基)四氫噻吩(3.2g)。MS(m/z)652(M++1)IR(Neat)1600，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，2.0-2.5(4H，m)，2.6-3.2(3H，m)，4.10(2/3H，d，J＝7Hz)，4.20(1/3H，d，J＝7Hz)，6.4-6.8(3H，m)，6.9-7.1(1H，m)，7.2-7.8(20H，m)制備例3(1)按與制備例1(4)相似的方式制備3-〔3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-羥基-2-(2-羥乙基)丙基〕-1-甲氧基苯。MS(m/z)430(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.0(2H，m)，2.5-3.0(3H，m)，3.71(3H，s)，3.6-4.0(2H，m)，4.95(1H，d，J＝2Hz)，6.6-6.9(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(2)將3-〔3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-羥基-2-(2-羥乙基)丙基〕-1-甲氧基苯(3.3g)和甲磺酰氯(1.8ml)和三乙胺(4.3ml)在THF(50ml)中的混合物，在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。將殘留物溶于芐基胺(10ml)中。在80℃攪拌2小時(shí)后，將該混合物在乙醚和水之間分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-芐基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-甲氧芐基)吡咯烷(1.5g)。MS(m/z)501(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-3.2(7H，m)，3.60(3H，s)，3.5-4.0(3H，m)，6.5-6.8(3H，m)，7.0-7.8(16H，m)制備例4(1)按與制備例1(1)相似的方式得到2-(α-羥基-3-甲氧芐基)環(huán)庚酮。MS(m/z)231(M+-17)IR(Neat)3400，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-2.0(8H，m)，2.3-2.7(2H，m)，2.8(1H，m)，3.20(1H，d，J＝2Hz)，3.78(3H，s)，5.15(1H，t，J＝2Hz)，6.7-7.0(3H，m)，7.26(1H，t，J＝8Hz)(2)按與制備例1(2)相似的方式得到2-(3-甲氧基芐基)環(huán)庚酮。IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.0(8H，m)，2.4-2.6(3H，m)，2.8(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝5.8，13.5Hz)，3.77(3H，s)，6.5-6.9(3H，m)，7.21(1H，t，J＝8Hz)(3)按與制備例1(4)相似的方式，通過(guò)2-(3-甲氧芐基)環(huán)庚酮的反應(yīng)，得到1-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-(3-甲氧芐基)環(huán)庚烷。MS(m/z)454(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.6(11H，m)，3.20(1H，br s)，3.64(3H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)(4)將1-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-(3-甲氧基芐基)環(huán)庚烷(5.2g)和對(duì)甲苯磺酸(500mg)在甲苯(50ml)中的混合物攪拌回流4小時(shí)。將該溶液用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-7-(3-甲氧芐基)-1-環(huán)庚烯(4.7g)。MS(m/z)436(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.3-2.0(6H，m)，2.4(2H，m)，2.83(1H，dd，J＝10.0，14Hz)，3.00(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，3.78(3H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)制備例5(1)H2氣氛下，將1-疊氮基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.0g)和甲醇(20ml)中的10％Pd/C(0.5g)的混合物攪拌10小時(shí)。濾出結(jié)晶，蒸發(fā)濾液。殘留物溶于甲苯(30ml)并在該溶液中力入 4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁烷-1-酮(1.3g)和對(duì)甲苯磺酸(200mg)。將該混合物在Dean-Stark儀中加熱回流4小時(shí)后，真空除去溶劑。殘留物溶于甲醇(20ml)，加入NaBH4(0.4g)。攪拌4小時(shí)后，將溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物通過(guò)硅膠層析純化得到1-[[4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.9g)。MS(m/z)469(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.6-2.8(10H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.79(3H，s)，3.7-3.9(1H，m)，4.0-4.2(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.3-7.7(10H，m)(2)將SOCl2(3ml)加入1-[[4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.9g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中。攪拌4小時(shí)后，除去溶劑。殘留物溶于CH3CN(20ml)中，并在該溶液中加入K2CO3(5g)。攪拌回流4小時(shí)后，將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.57g)。MS(m/z)451(M++1)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.5-2.3(8H，m)，2.4-3.2(4H，m)，3.69 and 3.76(3H，each s)，4.0-4.2(2H，m)，6.4-6.72(3H，m)，7.3-7.7(10H，m)制備例6(1)在-18℃下，將甲硼烷四氫呋喃配合物(7.1ml，THF中的1M溶液)加入5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-四氫萘酮(2.9g)和(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine(2.3g)在THF(5ml)中的溶液中。攪拌30分鐘后，用1N HCl溶液猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1S)-1-羥基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(3.2g)。MS(m/z)401(M+-1)NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.6-3.1(2H，m)，4.79(1H，t，J＝4.8Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.9(10H，m)HPLC；chiralcel AD，2％異丙醇/己烷，20.3ml/min(2)將(1S)-1-羥基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.0g)和二苯基phosphorazidate(0.65ml)的混合物溶于甲苯(10ml)中。N2氣氛下，將該混合物冷卻到0℃，加入純凈的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)(0.45ml)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在20℃攪拌16小時(shí)。所得混合物用水和1N-HCl洗滌。真空濃縮有機(jī)層，并將其通過(guò)硅膠層析純化，得到(1R)-1-疊氮基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(950mg)。MS(m/z)400(M++1)IR(Neat)2100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.6-3.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.3-6.4(1H，m)，6.7-7.0(2H，m)，7.1-7.8(10H，m)(3)H2氣氛下，將(1R)-1-疊氮基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.95mg)和乙醇(20ml)與THF(20ml)混合物中的10％Pd/C(0.2g)的混合物攪拌2小時(shí)。濾除結(jié)晶，蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于DMF(10ml)中，然后在其中加入K2CO3(600mg)和(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基溴(700mg)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.4g)。MS(m/z)636(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(9H，s)，1.6-2.2(4H，m)，2.6-3.2(2H，m)，3.91(1H，m)，4.06(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)制備例7(1)按與制備例6(1)相似的方式得到(1R)-1-羥基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。
HPLC；chiralcel AD，2％異丙醇/己烷，23.8ml/min(2)按與制備例6(2)相似的方式得到(1S)-1-疊氮基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。(3)按與制備例6(3)相似的方式得到(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。制備例8在-78℃，N2氣氛下，將正丁基鋰(2.8ml，1.5M，己烷中的溶液)，(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基溴(1.8g)和NaI(1.2g)加入(1R)-1-羥基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.5g)在THF(20ml)中的溶液中。將該溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.65g)。MS(m/z)636(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(9H，s)，1.6-2.2(4H，m)，2.6-3.2(2H，m)，4.65(1H，m)，4.75(1H，d，J＝13.2Hz)，4.84(1H，d，J＝13.2Hz)，6.31(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，t，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)制備例9按與制備例8相似的方式得到(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。制備例10在室溫，N2氣氛下，將二苯乙醇酮(74g)，1-乙基-3-(3-甲氨基丙基)碳化二亞胺(68ml)和4-二甲氨基吡啶(30g)加入D-焦谷氨酸(30g)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中。在室溫下攪拌12小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。將所得化合物和乙酸銨(60g)溶于乙酸(500ml)并將該混合物在100℃攪拌4小時(shí)。除去溶劑后，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(5R)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(21.2g)。MS(m/z)305(M++1)IR(Neat)3200，1680，1640cm-1NMR(CDCl3，δ)2.3-2.8(4H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.24(1H，br s)，7.2-7.7(10H，m)制備例11在-78℃，N2氣氛下，將丁基鋰(26ml，己烷中的1.6N溶液)和芐氧基甲酰氯(6.8ml)加入(5R)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(12g)在四氫呋喃(THF)(200ml)中的溶液中。將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl，水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于THF(200ml)，并在0℃下加入1N-NaOH(87ml)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物分配于己烷和水之間后，將水層調(diào)節(jié)至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于THF(200ml)。在-5℃，N2氣氛下，該溶液中加入三乙胺(9.0ml)和氯甲酸乙酯(5.0ml)并將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，將該溶液滴加到NaBH4(3.2g)在THF(100ml)和水(100ml)的混合物中的溶液里，并攪拌1小時(shí)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-N-芐氧羰基-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁胺(13g)。MS(m/z)443(M++1)IR(Neat)3300，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.6-2.2(4H，m)，3.68(2H，m)，5.10-5.2(1H，m)，5.14(2H，s)，5.73(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)制備例12將(1R)-N-芐氧羰基-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁胺(12g)和甲醇(20ml)中的10％Pd/C(2g)的混合物在H2氣氛下攪拌5小時(shí)。濾除結(jié)晶，蒸發(fā)濾液。殘留物用乙醚重結(jié)晶，得到(1R)-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁胺(5.8g)。MS(m/z)309(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.7-2.0(3H，m)，2.1-2.4(1H，m)，2.6-2.8(3H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.0-4.2(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)制備例13將(1R)-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁胺(5.8g)，5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-四氫萘酮(11g)和對(duì)甲苯磺酸(32mg)在甲苯(150ml)中的混合物置于Dean-Stark裝置中加熱回流48小時(shí)。真空除去溶劑后，殘留物溶于甲醇(50ml)和THF(200ml)的混合物中。在-78℃下將NaBH4(0.4g)加入該溶液。在相同的溫度下攪拌4小時(shí)后，將該溶液在室溫下放置30分鐘，然后倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-1-[[(1R)-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(10.2g)。MS(m/z)693(M+)IR(Neat)3400，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，1.6-2.2(8H，m)，2.6-3.1(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，3.88(1H，m)，4.13(1H，m)，6.30(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，t，J＝8.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(20H，m)制備例14將SOCl2(3ml)加入(1R)-1-[[(1R)-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(2.6g)在CH2Cl2中的溶液中。攪拌12小時(shí)后，除去溶劑。殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)并在該溶液中加入K2CO3(2g)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-1-[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.22g)。MS(m/z)675(M+)IR(Neat)1560cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75(9H，s)，1.5-2.4(8H，m)，2.7-3.2(4H，m)，4.0-4.3(2H，m)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，6.45(1H，t，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(20H，m)制備例15按與制備例14相似的方法得到下列化合物。(1)(1S)-1-[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。MS(m/z)675(M+)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80(9H，s)，1.5-2.4(8H，m)，2.6-3.2(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.33(1Ht，J＝7.4Hz)，6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(21H，m)(2)(1S)-1-[(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。MS(m/z)675(M+)IR(Neat)1560cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75(9H，s)，1.5-2.4(8H，m)，2.7-3.2(4H，m)，4.0-4.3(2H，m)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，6.45(1H，t，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(20H，m)(3)(1R)-1-[(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘。MS(m/z)675(M+)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80(9H，s)，1.5-2.4(8H，m)，2.6-3.2(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.33(1H，t，J＝7.4Hz)，6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(21H，m)制備例16將1-氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.38g)的二氯甲烷溶液(10ml)，三氟乙酸酐(0.50ml)，吡啶(0.35ml)和4-二甲氨基吡啶(催化量)在0℃攪拌40分鐘，并在環(huán)境溫度下攪拌2天。真空除去溶劑，用乙酸乙酯萃取殘留物。將該混合物用1N HCl溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到1-三氟乙酰氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.47g)。MS(m/z)147(M+-CF3CONH)IR(Nujo1)1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.65-1.96(1H，m)，2.58-3.08(3H，m)，3.85(3H，s)，5.50(1H，q，J＝7.6Hz)，6.44(1H，br)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.6，8.1Hz)制備例17將K2CO3(0.30g)加入1-三氟乙酰氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.44g)和4，5-二苯基-2-溴甲基噁唑(0.55g)在DMF中的溶液中。攪拌12小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該溶液。將該混合物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔N-三氟乙?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.30g)。MS(m/z)493(M++1)IR(Nujol)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)2.15-2.45(1H，m)，2.78-3.20(2H，m)，2.50-2.75(1H，m)，3.82(3H，s)，4.38(1H，d，J＝16.2Hz)，4.62(1H，d，J＝16.2Hz)，5.77(1H，t，J＝7.5Hz)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.5，8.1Hz)，7.32-7.34(6H，m)，7.48-7.59(4H，m)制備例18在1-〔N-三氟乙?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.29g)的甲醇(2ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(2ml)。將該混合物回流1天，真空除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.19g)。MS(m/z)397(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.85-2.10(1H，m)，2.10(1H，br)，2.33-2.52(1H，m)，2.68-2.87(1H，m)，2.92-3.12(1H，m)，3.82(3H，s)，4.14(2H，s)，4.45(1H，t，J＝6.1Hz)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.4，7.9Hz)，7.32-7.40(6H，m)，7.57-7.67(4H，m)制備例19將K2CO3(0.12g)加入1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.18g)和碘甲烷(85mg)在DMF(3ml)中的溶液中。攪拌16小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該溶液。將該混合物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔N-甲基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.13g)。MS(m/z)411(M++1)NMR(CDCl3，δ)2.02-2.28(1H，m)，2.44(3H，s)，2.64-3.17(3H，m)，3.82(5H，s)，4.60(1H，br)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08-7.32(2H，m)，7.32-7.48(6H，m)，7.58-7.72(4H，m)實(shí)施例1將氟化四丁基銨(2.4ml，1N-THF溶液)加入2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基芐基)四氫呋喃(1.5g)在THF(30ml)中的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該溶液。萃取液用水和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。將得到的油狀物溶于DMF(10ml)，然后在室溫下加入K2CO3(2.0g)和溴乙酸乙酯(0.4ml)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯(680mg)。MS(m/z)484(M++1)IR(Neat)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.3(3H，m)，1.8-3.2(5H，m)，3.8-4.4(4H，m)，4.51 and 4.53(2H，each s)，4.78(1/3H，d，J＝6.6Hz)，5.23(2/3H，d，J＝7.2Hz)，6.6-7.0(3H，m)，7.1-7.8(11H，m)實(shí)施例2將氟化四丁基銨(3.3ml，1N-THF溶液)加入(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘在THF(20ml)中的溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該溶液。用水和鹽水洗滌該溶液。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑。將所得油狀物溶于DMF(10ml)，并在室溫下加入NaH(60％，在油中，93mg)和溴乙酸乙酯(0.24ml)。將該混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(480mg)。MS(m/z)483(M++1)IR(Neat)3400，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.2(4H，m)，2.5-3.0(2H，m)，3.92(1H，t，J＝4.4Hz)，4.10(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，6.57(1H，m)，7.0-7.9(12H，m)HPLC；chiralcel AD，10％異丙醇/己烷，13.1ml/min實(shí)施例3按與實(shí)施例1和2相似的方式，得到下列化合物。(1)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-四氫噻吩-3-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)500(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.8-3.2(7H，m)，4.0-4.4(3H，m)，4.42(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.18(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(2)(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘HPLC；chiralcel AD，10％異丙醇/己烷，12.0ml/min(3)(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)484(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.2(4H，m)，2.6-3.0(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，4.64(1H，m)，4.75(1H，d，J＝13.0Hz)，4.82(1H，d，J＝13.0Hz)，6.65(1H，m)，7.0-7.9(12H，m)HPLC；chiralcel AD，5％異丙醇/己烷，15.5ml/min(4)(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘HPLC；chiralcel AD，5％異丙醇/己烷，11.5ml/min實(shí)施例4在0℃下，將BBr3(5ml，二氯甲烷中1M溶液)加入1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.57g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)瑢⒃摶旌衔镉蔑柡蚇aHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑。將所得油狀物溶于DMF(10ml)，然后在室溫下加入K2CO3(1.0g)和溴乙酸乙酯(0.3ml)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(430mg)。MS(m/z)523(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(8H，m)，2.5-3.2(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.0-4.4(1H，m)，4.42(2H，s)，4.4-4.6(1H，m)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，t，J＝8Hz)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)實(shí)施例5按與實(shí)施例4相似的方式得到下列化合物。(1)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-芐基吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)573(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-3.2(7H，m)，3.6-4.0(2H，m)，4.0-4.4(3H，m)，4.42，4.38(2H，each s)，6.5-6.9(3H，m)，7.1-7.8(16H，m)(2)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)庚烯-1-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)508(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.3-2.0(6H，m)，2.5(2H，m)，2.82(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.0，12.0Hz)，3.74(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.7-7.0(3H，m)，7.0-7.9(12H，m)實(shí)施例6在0℃下，將間氯過(guò)苯甲酸(520mg)加入[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫噻吩-3′-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯(0.6g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中。攪拌4小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯提取。將該混合物用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-〔3-(乙氧羰基甲氧基)芐基〕四氫噻吩1，1-二氧化物。MS(m/z)532(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.4(2H，m)，2.7-3.5(5H，m)，4.0-4.4(3H，m)，4.47(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)實(shí)施例7將1N-NaOH溶液(1.2ml)加入[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯(560mg)在乙醇(20ml)中的溶液中。在相同的溫度下攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑，得到[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基]甲基]苯氧基]乙酸鈉(0.46g)。FABMS(m/z)478(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-3.0(5H，m)，3.8-4.2(4H，m)，4.68(1/3H，d，J＝7.0Hz)，5.13(2/3H，d，J＝8.0Hz)，6.6-6.8(3H，m)，7.0(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)實(shí)施例8將1N-NaOH溶液(0.82ml)加入1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(430mg)在乙醇(20ml)中的溶液中。在相同溫度下攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑，得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽(0.24g)。FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.4-2.3(8H，m)，2.4-3.1(4H，m)，4.07(2H，s)，4.0-4.4(2H，m)，6.3-6.6(1H，m)，6.6-7.1(2H，m)，7.2-7.6(10H，m)實(shí)施例9按與實(shí)施例7和8相似的方式得到下列化合物(1)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫噻吩-3-基]甲基]苯氧基]乙酸鈉FABMS(m/z)494(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-3.2(7H，m)，4.05(2H，s)，4.39(2/3H，d，J＝6.6Hz)，4.53(1/3H，d，J＝5.8Hz)，6.6-6.8(3H，m)，7.07(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(2)2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-〔3-(羧甲氧基)芐基〕四氫噻吩1，1-二氧化物MS(m/z)504(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.4(2H，m)，2.8-3.4(5H，m)，4.28(1H，d，J＝10.3Hz)，4.48(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(3)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-芐基吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸鈉FABMS(m/z)567(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-3.2(7H，m)，3.4-3.8(2H，m)，4.10(2H，s)，4.0-4.1(1H，m)，6.5-6.8(3H，m)，7.02(1H，t，J＝8Hz)，7.1-7.8(15H，m)(4)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)庚烯-1-基]甲基]苯氧基]乙酸鈉IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(6H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.8(2H，m )，4.10(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，s)，7.0-7.2(2H，m )，7.2-7.8(10H，m)(5)(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘FABMS(m/z)455(M++1)IR(Nujol)3400，1700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.2(4H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.40(1H，m)，4.01(2H，s)，4.64(2H，s)，6.67(1H，m)，7.0-7.8(13H，m)(6)(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(7)(1R)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽FABMS(m/z)478(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.2(4H，m)，2.4-2.8(2H，m)，4.11(2H，m)，4.60(1H，m)，4.72(1H，d，J＝13.4Hz)，4.80(1H，d，J＝13.4Hz)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.8(10H，m)(8)(1S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氧基-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽。實(shí)施例10按與制備例1(2)和實(shí)施例7相似的方法，通過(guò)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-芐基吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯的反應(yīng)得到下列化合物[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸FABMS(m/z)455(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.2(2H，m)，2.4-3.2(5H，m)，4.19(2/3H，d，J＝6Hz)，4.41(2H，s)，4.57(1/3H，d，J＝7Hz)，6.5-6.8(3H，m)，7.11(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)實(shí)施例11在0℃，用1N NaOH保持pH 8-9的情況下，將乙酰氯(1.0ml)滴入[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸(140mg)在THF(10ml)和水(10ml)的混合物中的溶液中。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，1N-HCl和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)己烷研制純化后得到[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]甲基]苯氧基]乙酸(150mg)。FABMS(m/z)497(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.4(5H，m)，2.6-3.1(3H，m)，3.2-3.9(2H，m)，4.58，4.61(2H，each s)，4.8-5.2(1H，m)，6.6-7.0(3H，m)，7.1-7.8(11H，m)實(shí)施例12按與制備例1(2)和實(shí)施例7相似的方式，通過(guò)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)庚烯-1-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯的反應(yīng)制備下列化合物[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)環(huán)庚基]甲基]苯氧基]乙酸鈉IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-2.0(10H，m)，2.0-2.8(4H，m)，4.07(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，7.08(1H，t，J＝83Hz)，7.2-7.8(10H，m)實(shí)施例13在0℃，將氟化四丁基銨(2.7ml，THF中1M溶液)加入(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.22g)在THF(20ml)中的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，并用水和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑。將所得油狀物溶于DMF(10ml)中，然后在室溫下加入K2CO3(2.0g)和溴乙酸乙酯(0.3ml)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)。然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，得到(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(800mg)。MS(m/z)523(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(8H，m)，2.5-3.2(4H，m)，4.0-4.4(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.44(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，6.83(1H，t，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)實(shí)施例14按與實(shí)施例13相似的方式得到下列化合物。(1)(1S)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)523(M+)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(8H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.55(2H，s)，6.52(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)(2)(1S)-1-〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)523(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(8H，m)，2.5-3.2(4H，m)，4.0-4.4(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.44(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，6.83(1H，t，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)(3)(1R)-1-〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)523(M+)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(8H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.55(2H，s)，6.52(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)實(shí)施例15將1N-NaOH溶液(1.3ml)加入(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(700mg)在乙醇(20ml)中的溶液中。在相同溫度下攪拌12小時(shí)后，真空除去溶劑，得到(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽(0.53g)。FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.3(8H，m)，2.4-3.1(4H，m)，4.03(2H，s)，4.0-4.3(2H，m)，6.41(1H，d，J＝7.2Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.2-7.5(10H，m)實(shí)施例16按與實(shí)施例15相似的方式得到下列化合物(1)(1S)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujo1)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.3(8H，m)，2.4-2.9(4H，m)，3.9(1H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，t，J＝7Hz)，6.49(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.2-7.6(10H，m)(2)(1S)-1-〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.3(8H，m)，2.4-3.1(4H，m)，4.03(2H，s)，4.0-4.3(2H，m)，6.41(1H，d，J＝7.2Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.2-7.5(10H，m)(3)(1R)-1-〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鈉鹽FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.3(8H，m)，2.4-2.9(4H，m)，3.9(1H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，t，J＝7Hz)，6.49(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.2-7.6(10H，m)實(shí)施例17在0℃，將1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(1ml)加入1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(109mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。在0℃攪拌4小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物。將該混合物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)，得到粗品1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-羥基-1H-茚(109mg)。將K2CO3(80mg)加入粗品1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-羥基-1H-茚(109mg)和溴乙酸乙酯(80mg)在DMF(3ml)中的溶液中。攪拌24小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該溶液。將該混合物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚(80mg)。MS(m/z)483(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98-2.21(2H，m)，2.41(3H，s)，2.75-3.18(2H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，3.82(1H，d，J＝12Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(2H，s)，4.55-4.65(1H，m)，6.62(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.60-7.75(4H，m)實(shí)施例18在室溫下將1N NaOH水溶液(0.18ml)加入1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚(80mg)在乙醇(3ml)中的溶液中。攪拌1天后，蒸發(fā)該溶液。殘留物用乙醚洗滌后得到1-〔N-甲基-N-[(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基]-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽(63mg)。FABMS(m/z)499(M++Na)IR(Nujol)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.89-2.25(2H，m)，2.40(3H，s)，2.78-3.10(2H，m)，3.75(1H，d，J＝14.4Hz)，3.85(1H，d，J＝14.4Hz)，4.39(2H，s)，4.55(1H，t，J＝6.9Hz)，6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.40(6H，m)，7.53-7.58(4H，m)制備例20室溫下將K2CO3(15g)和溴乙酸乙酯(6.9ml)加入3-羥甲基苯酚(7g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)后，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到3-羥甲基-1-乙氧羰基甲氧基苯(10g)。MS(m/z)193(M+-17)NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.13(1H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，d，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6.0Hz)，6.7-7.0(3H，m)，7.26(1H，t，J＝8.4Hz)制備例21將BBr3(0.45ml)加入3-羥甲基-1-乙氧羰基甲氧基苯(1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。1小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)層用NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑得到3-溴甲基-1-乙氧羰基甲氧基苯(0.76g)。NMR(CDCl3，δ) 1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.24(2H，d，J＝7Hz)，4.61(2H，s)，5.00(1H，d，J＝3.0Hz)，5.05(1H，d，J＝3.0Hz)，6.7-7.1(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)制備例22在室溫，N2氣氛下，將二苯乙醇酮(4.5g)，1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(3.9ml)，和二甲氨基吡啶(2.6g)加入(2R)-N-芐氧羰基脯氨酸(5g)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中。在室溫下攪拌12小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。將所得化合物和CH3COONH4(8.2g)溶于乙酸(50ml)，并將該化合物在100℃攪拌4小時(shí)。除去溶劑后，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(2R)-1-芐氧羰基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(4g)。MS(m/z)425(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.4(4H，m)，3.4-3.8(2H，m)，4.8-5.3(3H，m)，7.0-7.7(15H，m)制備例23按與制備例22相似的方式得到下列化合物(2S)-1-芐氧羰基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷。制備例24將(2R)-1-芐氧羰基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(4g)和乙醇(120ml)中的10％Pd/C(0.5g)的混合物，在H2氣氛下攪拌10小時(shí)。濾除催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷。NMR(CDCl3，δ)1.7-2.3(4H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.44(1H，t，J＝6.0Hz)，7.2-7.7(1H，m)制備例25按與制備例24相似的方式得到下列化合物(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷。制備例26在-78℃，N2氣氛下，將LDA(23ml，環(huán)己烷中的1.5M溶液)加入環(huán)辛酮(4.0g)在THF(40ml)中的溶液中，30分鐘后，在該溶液中加入m-茴香醛(4.1g)在THF(10ml)中的溶液。在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-{羥基-(3-甲氧基苯基)甲基}環(huán)辛酮(6.9g)。MS(m/z)245(M+-17)IR(Neat)3400，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-2.3(10H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.79(3H，s)，4.8-5.0(1H，m)，6.7-7.0(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)制備例27將2-{羥基-(3-甲氧基苯基)甲基}環(huán)辛酮(6.0g)和乙醇(120ml)中的10％Pd/C(2g)的混合物，在H2氣氛下攪拌10小時(shí)。濾除催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到2-(3-甲氧基芐基)環(huán)辛酮(2.4g)。MS(m/z)247(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-2.4(12H，m)，2.4-2.6(1H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.77(3H，s)，6.6-6.8(3H，m)，7.17(1H，t，J＝8Hz)制備例28在-78℃，N2氣氛下，將丁基鋰(1.6M，己烷中，6.7ml)加入 4，5-二苯基噁唑(2.1g)在THF(30ml)中的溶液中。30分鐘后，在其中加入2-(3-甲氧芐基)環(huán)辛酮(2.4g)在THF(10ml)中的溶液，并在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-(羥基)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-(3-甲氧芐基)環(huán)辛烷(3.7g)。MS(m/z)468(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.0(12H，m)，2.2-2.8(3H，m)，3.38(1H，s)，3.66(3H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.07
(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)制備例29將1-(羥基)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-(3-甲氧基芐基)環(huán)辛烷(3.5g)和對(duì)甲苯硫酸(500mg)在甲苯(50ml)中的混合物攪拌回流4小時(shí)。將該溶液用水，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-8-(3-甲氧基芐基)-1-環(huán)辛烯(3.8g)。MS(m/z)450(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.0(8H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.0(1H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.78(3H，s)，6.65(1H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.18(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)制備例30按與制備例26相似的方式得到下列化合物2-氧代-3-〔羥基(3-甲氧苯基)甲基〕雙環(huán)[2.2.1]庚烷MS(m/z)229(M+-17)IR(Neat)3400，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.2(9H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.81(3H，s)，4.58(1H，d，J＝10Hz)，6.7-7.0(3H，m)，7.26(1H，t，J＝8Hz)制備例31按與制備例27相似的方式得到下式化合物2-氧代-3-(3-甲氧基芐基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷MS(m/z)231(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.0(7H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.79(3H，s)，6.7-6.8(3H，m)，7.21(1H，t，J＝8Hz)制備例32按與制備例28相似的方式得到2-(羥基)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-甲氧基芐基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷。MS(m/z)452(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-1.8(7H，m)，2.0-2.6(4H，m)，3.59(1H，s)，3.68(3H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)制備例33按與制備例29相似的方式得到2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-甲氧基芐基)雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯。MS(m/z)434(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-2.0(6H，m)，2.87(1H，br s)，3.61(1H，br s)，3.76(3H，s)，3.79(1H，d，J＝16Hz)，4.30(1H，J＝16Hz)，6.6-7.0(3H，m)，7.1-7.8(11H，m)制備例34在0℃下，將甲磺酰氯(1.6g)和三乙胺(1.5ml)加入2-(1，4-二羥基丁基)-4，5-二苯基噁唑(1g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將該溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。殘留物溶于芐胺(10ml)中。在80℃攪拌2小時(shí)后，使該混合物在乙醚和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-芐基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(1.3g)。MS(m/z)381(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.6(5H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13Hz)，3.85(1H，t，J＝7.8Hz)，3.89(1H，d，J＝13Hz)，7.0-7.8(15H，m)制備例35將1-芐基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(1.3g)和乙醇(120ml)中的10％Pd/C(2g)的混合物在H2氣氛下攪拌10小時(shí)。濾除催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘留物溶于二氯甲烷(20ml)，并在室溫及N2氣氛下于該溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(0.31ml)和二甲氨基吡啶(0.21g)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，真空蒸除溶劑，并使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基羰基)吡咯烷(0.57g)。MS(m/z)425(M++1)IR(Neat)1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.4(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，6.6-7.0(3H，m)，7.0-7.8(11H，m)制備例36按與制備例26和27相似的方式得到2-(2-甲氧基芐基)環(huán)己酮。MS(m/z)219(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.2(6H，m)，2.2-2.6(4H，m)，3.22(1H，dd，J＝4.4，13.2Hz)，3.79(3H，s)，6.7-7.2(3H，m)制備例37按與制備例28和29相似的方式得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(2-甲氧基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)422(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.9(1H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.77(3H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)制備例38按與制備例28和29相似的方式得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(4-甲氧基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)422(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.0(4H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.44(1H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.74(3H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.1-7.8(12H，m)制備例39按與實(shí)施例24第一步相似的方式得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(4-羥基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)408(M++1)IR(Neat)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.0(4H，m)，2.3-2.6(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.2-7.8(10H，m)制備例40按與制備例26和27相似的方式得到2-(3-甲氧基-6-甲基芐基)環(huán)己酮。MS(m/z)233(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.6(10H，m)，2.20(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.76(3H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)制備例41按與制備例26和27相似的方式得到2-(3-甲氧基-4-甲基芐基)環(huán)己酮。MS(m/z)233(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.6(10H，m)，2.17(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.78(3H，s)，6.5-6.7(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)制備例42按與制備例26和27相似的方式得到2-(3-甲氧基-2-甲基芐基)環(huán)己酮。MS(m/z)233(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.6(10H，m)，2.17(3H，s)，3.2-3.4(1H，m)，3.79(3H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，t，J＝8.0Hz)制備例43按與制備例28和29相似的方式得到下列化合物(1)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-甲氧基-6-甲基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)436(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.41(3H，s)，2.5-2.8(1H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.74(3H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(2)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)436(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.17(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝10.0，12.0Hz)，3.1-3.3(2H，m)，3.78(3H，s)，6.7-7.1(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)(3)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-甲氧基-2-甲基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)436(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.41(3H，s)，2.5-2.8(1H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.74(3H，s)，6.6-7.1(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)制備例44按與實(shí)施例24第一步相似的方式得到下列化合物(1)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-羥基-6-甲基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)422(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.37(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝10.0，13.6Hz)，3.1-3.3(2H，m)，6.6-7.0(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)(2)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-羥基-4-甲基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)422(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.22(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝10.0，12.0Hz)，3.1-3.3(2H，m)，6.6-7.0(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)(3)1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-羥基-2-甲芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)422(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.44(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝4.0，13.0Hz)，3.1-3.4(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.8(10H，m)制備例45(1)按與制備例24相似的方式由2-〔3-(2-乙氧羰基乙烯基)芐基〕環(huán)己酮(它可與制備例26和27相似的方式得到)得到2-〔3-(2-乙氧羰基乙基)芐基〕環(huán)己酮。MS(m/z)289(M++1)IR(Neat)1720，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.3-2.7(14H，m)，2.92(2H，t，J＝8Hz)，3.20(1H，dd，J＝5.6，10.6Hz)，4.12(2H，q，J＝8Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.20(1H，t，J＝8Hz)(2)按與制備例26和27相似的方式得到2-(3-甲氧基-6-苯基芐基)環(huán)己酮。MS(m/z)295(M++1)IR(Neat)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-2.6(10H，m)，3.20(1H，dd，J＝5.0，9.8Hz)，3.78(3H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)制備例46按與制備例28和29相似的方式得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-(3-甲氧基-6-苯基芐基)-1-環(huán)己烯。MS(m/z)498(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-2.0(4H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.80(1H，dd，J＝11.2，14.0Hz)，3.1-3.4(2H，m)，3.80(3H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.1-7.5(12H，m)，7.6-7.8(4H，m)制備例47室溫下將NaBH3CN(250mg)加入2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(0.6g)和5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫萘(0.5g)在甲醇(10ml)和乙酸(2ml)的混合物中的溶液中，在相同的溫度下攪拌2小時(shí)后，將該混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.84g)。MS(m/z)676(M+)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，1.5-2.4(6H，m)，2.6-3.3(6H，m)，4.42(1H，m)，6.10(1H，m)，6.4-6.7(2H，m)，7.2-7.8(20H，m)制備例48室溫下將Ti[O-CH(CH3)2]4(0.66ml)加入2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(0.66g)和5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2-環(huán)氧-1，2，3，4-四氫萘(0.6g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中，在相同溫度攪拌5天后，將該混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-2-羥基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.31g)。MS(m/z)691(M+)IR(Neat)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07(9H，s)，1.7-2.4(6H，m)，2.6-3.3(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，4.1-4.4(2H，m)，6.28(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(20H，m)制備例49按與制備例28和29相似的方式得到1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘。MS(m/z)469(M++1)IR(Neat)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，2.1-2.8(4H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.73(1H，m)，4.3-4.4(2H，m)，6.04(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，6.5-6.9(2H，m)，7.2-7.8(10H，m)制備例50按常規(guī)方式由1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-氧代-1-(2-羥乙基)乙基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘。MS(m/z)690(M++1)IR(Neat)3400，1700cm-1NMR(CDCl3，5)1.07(9H，s)，2.0-2.5(4H，m)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，5.0-5.2(1H，m)，6.06(1H，t，J＝4.6Hz)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，6.83(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.8(21H，m)制備例51通過(guò)用NaBH4處理1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-氧代-1-(2-羥乙基)乙基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-羥基-1-(2-羥乙基)乙基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘。MS(m/z)692(M++1)IR(Neat)3300cm-1NM.R(CDCl3，δ)1.07(9H，s)，2.0-2.5(4H，m)，2.7-3.2(2H，m)，3.6-3.9(3H，m)，5.03(1H，d，J＝3.8Hz)，6.01(1H，t，J＝4.6Hz)，6.22(1H，d，J＝8.0Hz)，6.55(1H，t，J＝8.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(20H，m)制備例52室溫下，將三苯膦(1.8g)和偶氮二甲酸二乙酯加入1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-羥基-1-(2-羥乙基)乙基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘(1.5g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中。在相同的溫度下攪拌12小時(shí)后，將該混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3，4-二氫萘(1.0g)。MS(m/z)674(M++1)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07(9H，s)，2.0-2.4(3H，m)，2.6-3.1(2H，m)，3.8-4.5(4H，m)，5.47(1H，d，J＝8.0Hz)，5.93(1H，m)，6.39(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82(1H，t，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)制備例53將1-疊氮基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(2.2g)和乙醇(120ml)中的10％Pd/C(0.5g)的混合物在H2氣氛下攪拌5小時(shí)。濾除催化劑，真空蒸發(fā)濾液。將所得油狀物和2-甲?；?4，5-二苯基噁唑(1.2g)溶于甲苯(20ml)。在相同的溫度下攪拌12小時(shí)后，除去溶劑得到亞胺化合物。在-78℃，N2氣氛下，將LDA(7.4ml，環(huán)己烷中的1.5M溶液)加入乙酸乙酯(1.1ml)在THF(20ml)中的溶液中，30分鐘后，在該溶液中加入上述亞胺(1.0g)在THF(10ml)中的溶液。在相同的溫度下攪拌2小時(shí)后，將該溶液在室溫下放置4小時(shí)，倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(420mg)。MS(m/z)765(M+)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05(9H，s)，1.8-2.9(4H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.0-4.3(2H，m)，4.6-5.2(2H，m)，6.0-6.4(1H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.1-7.8(21H，m)制備例54按與制備例5(2)相似的方法得到下列化合物(1)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)661(M+)NMR(CDCl3，δ)1.04(9H，s)，1.6-3.0(8H，m)，3.3-3.8(3H，m)，4.4-4.7(1H，m)，6.2-6.9(2H，m)，7.1-7.8(21H，m)(2)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基〕-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)689(M+)IR(Neat)1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06(9H，s)，1.4-2.4(10H，m)，2.5-3.1(4H，m)，3.50-4.2(2H，m)，6.15，6.25(1H，each d，J＝8Hz)，6.53，6.76(1H，each d，J＝8Hz)，7.1-7.8(21H，m)制備例55按與制備例10相似的方式得到2-乙烯基-4，5-二苯基噁唑。MS(m/z)248(M++1)IR(Neat)1460cm-1NMR(CDCl3，δ)5.65(1H，d，J＝11.2Hz)，6.25(1H，d，J＝17.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝11.2，17.6Hz)，7.2-7.7(10H，m)制備例56將AD-mix-β(商品名，Aldrich)(114g)在叔丁醇(400ml)和水(400ml)的混合物中的溶液攪拌1小時(shí)，然后在0℃在該溶液中加入甲磺酰胺(7.6g)和2-乙烯基-4，5-二苯基噁唑(20g)。在相同的溫度下攪拌8小時(shí)后，加入亞硫酸鈉(50g)，并將該混合物攪拌30分鐘。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用1N-HCl溶液，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)己烷-乙醚研制得到2-((1S)-1，2-二羥基乙基)-4，5-二苯基噁唑(21g)。MS(m/z)282(M++1)IR(Neat)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)4.03(1H，d，J＝4.6Hz)，4.90(1H，t，J＝4.6Hz)，7.2-7.6(10H，m)制備例57在室溫，N2氣氛下，將原乙酸三甲酯(12.8ml)和對(duì)甲苯磺酸(130mg)加入2-((1S)-1，2-二羥乙基)-4，5-二苯基噁唑(20g)在CH2Cl2(400ml)中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除去溶劑。殘留物用CH2Cl2(200ml)稀釋?zhuān)?℃，N2氣氛下在該溶液中加入乙酰溴(7.6ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用甲醇(200ml)稀釋?zhuān)⒃?℃下在該溶液中加入K2CO3(16g)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用1N-HCl，水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，通過(guò)用乙醚-己烷研制純化殘留物得到(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)環(huán)氧乙烷(14.2g)。MS(m/z)264(M++1)IR(Neat)1460cm-1NMR(CDCl3，δ)3.23(1H，dd，J＝4.0，5.6Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.6，5.6Hz)，4.08(1H，dd，J＝2.6，4.0Hz)，7.2-7.6(10H，m)HPLC；chiralcel OD，10％異丙醇/己烷，11.3ml/min。制備例58在-78℃，N2氣氛下，將氯化乙烯基鎂在THF中的溶液(1.0M溶液，101ml)滴入(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)環(huán)氧乙烷(12g)和CuI(0.19g)在THF(240ml)中的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用1N-HCl，水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(4S)-4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-1-丁烯(9.2g)。MS(m/z)292(M++1)IR(Nujol)3300，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.7-2.9(2H，m)，3.17(1H，d，J＝5.8Hz)，4.8-5.0(1H，m)，5.1-5.3(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.2-7.8(10H，m)制備例59室溫下將鄰苯二甲酰亞胺(7.0g)和三苯膦(12.5g)以及偶氮二甲酸二乙酯(7.5ml)加入(4S)-4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-1-丁烯(9.2g)在THF(100ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用1N-HCl，水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到(4R)-4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-鄰苯二甲酰亞氨基-1-丁烯(9.7g)。MS(m/z)421(M++1)IR(Nujol)1760，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)3.1-3.4(2H，m)，5.0-5.3(2H，m)，5.63(1H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，5.7-6.0(1H，m)，7.2-8.0(14H，m)HPLC；chiralcel OD，10％異丙醇/己烷，32.2ml/min。制備例60按與制備例82和103相似的方式得到(4R)-4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-芐氧羰基氨基-1-丁烯。MS(m/z)425(M++1)IR(Nujol)3300，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(1H，m)，5.0-5.3(5H，m)，5.5-6.0(2H，m)，7.2-7.7(15H，m)HPLC；chiralcel OD，5％異丙醇/己烷，12.9ml/min。制備例61在0℃下，將9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)(98ml，0.5MTHF溶液)加入(4R)-4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-芐氧羰基氨基-1-丁烯(5.2g)在THF(50ml)中的溶液中。室溫下攪拌4小時(shí)后，在0℃下，在該混合物中加入2N NaOH溶液(20ml)和35％H2O2溶液(20ml)。將此混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用1N-HCl，水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(1R)-N-芐氧羰基-4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁胺(13g)。MS(m/z)443(M++1)IR(Neat)3300，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.6-2.2(4H，m)，3.68(2H，m)，5.10-5.2(1H，m)，5.14(2H，s)，5.73(1H，d，J＝10.0Hz)，7.2-7.7(15H，m)制備例62將3-羥基苯甲酸甲酯(25.0g)，芐基溴(19.5ml)，和K2CO3(31.73g)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的懸浮液在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)，并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分出，用水(三次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)色結(jié)晶狀3-芐氧基苯甲酸甲酯(38.90g)。(+)APCI-MS(m/z)243(M++1)mp72.3-75.1℃IR(Nujol)1710，1235cm-1NMR(CDCl3，δ)3.91(3H，s)，5.10(2H，s)，7.17-7.67(9H，m)制備例63將3-芐氧基苯甲酸甲酯(38.0g)和5N NaOH溶液(207ml)在1，2-二甲氧基乙烷(207ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)30分鐘，并在100℃攪拌1小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)混合物用冰水冷卻，與6N HCl(1.1mole)混合，并用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。得到無(wú)色粉末狀3-芐氧基苯甲酸(34.96g)。(-)APCI-MS(m/z)227(M+-1)mp134.1-135.8℃IR(Nujo1)2700-2150，1680，1250cm-1NMR(CDCl3，δ)5.12(2H，s)，7.19-7.49(7H，m)，7.71-7.76(2H，m)制備例64冰冷卻及攪拌下，將三乙胺(3.36ml)加入3-芐氧基苯甲酸(5.0g)和氯甲酸異丁酯(3.13ml)在THF(67ml)中的溶液中，并在相同溫度下將所得混合物攪拌1小時(shí)。在相同溫度及攪拌下滴加2-哌啶甲酸(4.14g)和NaHCO3(3.32g)在水(40ml)中的溶液到該混合物中，將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。將有機(jī)層分出，用1N HCl(兩次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)定形粉末狀1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-哌啶甲酸(2.01g)。(+)APCI-MS(m/z)340(M++1)IR(Nujol)2590，1710，1595，1575，1230cm-1制備例65將鈉(54mg)溶于乙醇(8.0ml)，并在其中連續(xù)依次溶入1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-哌啶甲酸(665mg)，濃硫酸(1高)，和二苯乙酮基溴(539mg)。將所得混合物在70℃攪拌2天，在室溫下冷卻，并在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。將有機(jī)層用1N HCl，碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到淡黃色油狀2-氧代-1，2-二苯乙基1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-哌啶甲酸酯(297mg)。(+)APCI-MS(m/z)534(M++1)IR(Nujol)1735，1690，1630，1225cm-1制備例66將2-氧代-1，2-二苯基乙基1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-哌啶甲酸酯(288mg)和乙酸銨(427mg)在乙酸(1.4ml)中的混合物攪拌回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)層用NaHCO3水溶液(兩次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)定形粉末狀1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶(104mg)。(+)APCI-MS(m/z)515(M++1)IR(Nujol)1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45-2.05(6H，m)，2.4-3.75(2H，m)，4.7-5.25(3H，m)，7.01-7.37(15H，m)， 7.57-7.67(4H，m)制備例67在室溫及通H2氣下，將1-(3-芐氧基苯甲酰)-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶(95mg)和10％Pd/C(50％wet，15mg)在乙酸乙酯(3ml)-10％氯化氫甲醇液中的混合物攪拌7小時(shí)并過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)油狀1-(3-羥基苯甲酰)-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶(100mg)。制備例68將3-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯基〕-1-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-1-丙酮(526mg)，溴乙酸乙酯(1.61g)和水K2CO3(1.34g)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，并倒入乙酸乙酯-水中。將有機(jī)層分出，用水(三次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到油狀3-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基〕-4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-4-氧代丁酸乙酯(436mg)。(+)APCI-MS(m/z)694(M++1)IR(Nujol)1740，1700，1600，1580cm-1制備例69室溫及攪拌下，將NaBH4(119mg)加入3-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基〕-4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-4-氧代丁酸乙酯(430mg)在甲醇(2.0ml)和1，2-二甲氧基乙烷(0.5ml)中的溶液中，并將所得混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯-1N鹽酸之間分配。將有機(jī)層用1N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)定形粉末狀3-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基〕-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-5-氧代四氫呋喃(366mg)。NMR(CDCl3，δ)1.08 and 1.09(9H，each s)，1.40-1.62(1H，m)，2.31-2.97(2H，m)，3.48-3.88(2H，m)，4.58and 4.80(1H，each m)，6.54-7.05(2H，m)，7.32-7.73(22H，m)制備例70室溫下將氯化四丁基銨在四氫呋喃(THF)中的1.0M溶液(0.75ml)加入3-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基〕-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-5-氧代四氫呋喃(0.26g)在THF(0.75ml)中的溶液中。將所得混合物在相同的溫度下攪拌5小時(shí)并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)色油狀2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-3-(3-羥基芐基)-5-氧代四氫呋喃(133mg)。(+)APCI-MS(m/z)412(M++1)IR(Nujol)3340，1770，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)2.30-3.26(4H，m)，3.35-3.47(1H，m)，5.22 and 5.31(1H，each d，J＝18.2 and 6.1Hz，respectively)，6.53-6.68(2H，m)，7.12-7.65(13H，m)制備例71將2-哌啶甲酸乙酯(10.0ml)，3-甲氧基芐基氯(9.2ml)，和三乙胺(26.6ml)在N，N-二甲基甲酰胺(64.0ml)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離，用水(四次)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)色油狀1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸乙酯(12.06g)。(+)APCI-MS(m/z )278(M++1)IR(Film)1725，1600，1260cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.85(6H，m)，2.10-2.22(1H，m)，2.88-3.00(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝6.8，5.2Hz)，3.40(1H，d，J＝13.4Hz)，3.78(1H，d，J＝13.4Hz)，3.81(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77-6.82(1H，m)，6.89-6.93(2H，m)，7.17-7.27(1H，m)制備例72將1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸乙酯(3.0g)和1N NaOH(21.6ml)在乙醇(31.6ml)中的溶液在70℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N鹽酸酸化，并真空蒸發(fā)。殘留物用二氯甲烷提取，提取液經(jīng)真空蒸發(fā)，得到無(wú)定形粉末狀1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸(2.64g)。(+)APCI-MS(m/z)250(M++1)mp186.0-187.3℃IR(Film)1600，1265cm-1NMR(CDCl3，δ)1.3-1.85(6H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝7.6，4.3Hz)，3.52(1H，d，J＝13.4Hz)，3.74(3H，s)，3.87(1H，d，J＝13.4Hz)，6.81-6.93(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)制備例73按與制備例65相似方法，由1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸和二苯乙酮基溴制備2-氧代-1，2-二苯基乙基1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸酯。(+)APCI-MS(m/z)444(M++1)IR(Film)1730，1690，1260cm-1制備例74按與制備例66相似的方式，由2-氧代-1，2-二苯基乙基1-(3-甲氧基芐基)-2-哌啶甲酸酯制備2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-1-(3-甲氧基芐基)-哌啶。(+)APCI-MS(m/z)425(M++1)，424mp72.2-86.6℃IR(Film)1600，1260cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22-1.86(6H，m)，2.04-2.23(1H，m)，3.01-3.08(1H，m)，3.20(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.8，3.0Hz)，3.75(3H，s)，3.76(1H，d，J＝13.9Hz)，6.73-6.78(1H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.16-7.37(9H，m)，7.60(2H，dd，J＝7.8，1.4Hz)制備例75冰冷卻下，將三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(2.08ml)滴入2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-1-(3-甲氧基芐基)哌啶(440mg)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中。將所得混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)，并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析得到淡黃色粉末狀2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-1-(3-羥基芐基)哌啶(388mg)。FABMS(m/z)410(M+)mp204.7-208.3℃IR(Film)1600，1585，1255cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-1.95(6H，m)，2.0-2.25(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.25-3.37(1H，m)，3.73-3.81(2H，m)，6.71-6.83(3H，m)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz，7.25-7.48(11H，m)制備例76按與制備例65相似的方式，由2-氧代-5-吡咯烷甲酸制備2-氧代-1，2-二苯基乙基2-氧-5-吡咯甲酸酯。(+)APCI-MS(m/z)324(M++1)mp123.2-131.4℃IR(Nujo1)3350，3190，1730，1700，1675cm-1NMR(CDCl3，δ)2.25-2.64(4H，m)，4.35-4.45(1H，m)，6.10(1H，br d，J＝11.4Hz)，6.89(1H，s)，7.26-7.53(10H，m)制備例77按與制備例66相似的方式，由2-氧代-1，2-二苯基乙基2-氧代-5-吡咯烷甲酸酯制備2-(5-亞氨基-2-吡咯烷基)-4，5-二苯基噁唑。(+)APCI-MS(m/z)304(M++1)IR(Nujol)3370，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-2.6(4H，m)，4.94(1H，m)，6.99(1H，s)，7.26-7.50(10H，m)制備例78冰冷卻及氮?dú)夥障?，?0％氫化鈉(289mg)加入攪拌著的2-(5-亞氨基-2-吡咯烷基)-4，5-二苯基噁唑(2.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0ml)中的溶液中，并將所得混合物在相同的溫度下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘。冰冷卻下，在該混合物中加入3-甲氧基芐基氯(1.72g)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分出，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。油狀殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)定形粉末狀2-〔5-亞氨基-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷基〕-4，5-二苯基噁唑(1.80g)。(+)APCI-MS(m/z)424(M++1)IR(Nujol)3400-3180，1675，1255cm-1NMR(CDCl3，δ)2.23-2.67(4H，m)，3.75(3H，s)，4.68-4.75(1H，m)，4.98(2H，s)，6.02(1H，br s)，6.49-6.55(2H，m)，6.78-6.84(1H，m)，7.15-7.51(11H，m)制備例79按與制備例75相似的方式，由2-〔5-亞氨基-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷基〕-4，5-二苯基噁唑制備2-〔1-(3-羥基芐基)-5-亞氨基-2-吡咯烷基〕-4，5-二苯基噁唑。(+)APCI-MS(m/z)410(M++1)IR(Nujol)3150，1665cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.14-2.40(4H，m)，4.66-4.73(1H，m)，4.87(1H，d，J＝17.2Hz)，5.12(1H，d，J＝17.2Hz)，6.32-6.40(2H，m)，6.59-6.65(1H，m)，7.04-7.47(11H，m)，7.99(1H，s)，9.45(1H，s)制備例80在0℃，將SOCl2加入N-鄰苯二甲酰-β-丙氨酸(207g)在THF(10ml)中的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。用THF(10ml)稀釋殘留物，在0℃下將二苯乙醇酮(2.01g)和吡啶(2ml)加入該溶液中。室溫下攪拌4小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和1N-HCl溶液之間分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。將所得化合物和CH3COONH4(15.09g)溶于乙酸(100ml)中，并將此混合物在100℃攪拌8小時(shí)。除去溶劑后，將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，用Et2O研制殘留物，得到N-鄰苯二甲酰-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺(2.84g)。MS(m/z)395(M++1)IR(Nujol)1715，1770cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝6.8Hz)，7.32-7.44(10H，m)，7.82-7.93(4H，m)制備例81按與制備例80相似的方式得到下列化合物N-鄰苯二甲酰-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺MS(m/z)395(M++1)IR(Nujol)1700，1770cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，d，J＝7.1Hz)，5.69(1H，q，J＝7.1Hz)，7.37-7.57(10H，m)，7.87-7.97(4H，m)制備例82將甲胺水溶液(7ml)加入N-鄰苯二甲酰-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺(0.55g)在DMF(5ml)中的溶液中。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，將該溶液在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)層用1N-HCl洗滌三次。在酸性水層中加入粉末狀NaHCO3。用乙酸乙酯萃取含水層。干燥后真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，用Et2O-正己烷研制殘留物，得到2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺(0.33g)。MS(m/z)265(M++1)NMR(CDCl3，δ)3.32(2H，t，J＝5.9Hz)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，5.60(2H，br)，7.25-7.50(6H，m)，7.55-7.70(4H，m)制備例83按與制備例82相似的方式得到下列化合物1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺MS(m/z)265(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，4.25(1H，q，J＝6.9Hz)，7.30-7.42(6H，m)，7.56-7.68(4H，m)制備例84將5-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘(0.67g)，1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺(0.98g)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)在甲苯(30ml)中的溶液用Dean-stark裝置回流7小時(shí)。真空蒸發(fā)該溶液，在殘留物中加入甲醇(MeOH)(10ml)。在0℃將NaBH4(0.21g)加入MeOH溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸發(fā)該溶液，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘(0.73g)。MS(m/z)425(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，1.60-2.08(6H，
m)，2.42-2.86(2H，m)，3.80(1.5H，s)，3.81(0.5H，q，J＝6.8Hz)，3.82(1.5H，s)，3.90(0.5H，m)，4.29(0.5H，q，J＝6.8Hz)，4.77(0.5H，m)，6.73(1H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.33-7.39(6H，m)，7.57-7.68(4H，m)制備例85在0℃將1M BBr3-CH2Cl2溶液(1.5ml)加入1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘(0.33g)在CH2Cl2中的溶液中。在相同的溫度下攪拌3小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3中分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.23g)。MS(m/z)411(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.57(3H，d，J＝6.8Hz)，1.84-2.20(4H，m)，2.44-2.86(2H，m)，3.89(0.5H，m)，4.12(0.5H，q，J＝6.8Hz)，4.29(0.5H，q，J＝6.8Hz)，4.78(0.5H，m)，6.62-6.72(1H，m)，6.97-7.14(2H，m)，7.32-7.41(6H，m)，7.58-7.68(4H，m)制備例86將5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘(0.52g)，2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙胺(0.33g)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)在甲苯(30ml)中的溶液用Dean-stark裝置回流15小時(shí)。真空蒸發(fā)該溶液，殘留物中加入MeOH(10ml)。在0℃下將NaBH4(0.21g)加入該MeOH溶液中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，真空蒸發(fā)該溶液。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)萘(0.25g)和1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.11g)。將氟化四正丁基銨(TBAF)的1M-THF溶液(2ml)加入1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)萘(0.25g)在THF(2ml)中的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.06g)。MS(m/z)411(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.65-2.10(4H，m)，2.38-2.85(2H，m)，3.12(2H，t，J＝5.9Hz)，3.22(2H，t，J＝5.9Hz)，6.60-6.79(1H，m)，6.89-7.12(2H，m)，7.20-7.42(6H，m)，7.52-7.75(4H，m)制備例87將1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-萘胺(0.34g)，(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基溴(0.50g)和碳酸鉀(0.60g)在DMF(7ml)中的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘(0.50g)。MS(m/z)411(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.64-2.12(4H，m)，2.38-2.92(2H，m)，3.81(3H，s)，3.94(1H，m)，4.07(2H，s)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.32-7.42(6H，m)，7.58-7.69(4H，m)制備例88按與實(shí)施例30相似的方式得到下列化合物1-〔N-甲基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧基萘MS(m/z)425(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.50-1.72(2H，m)，1.96-2.18(2H，m)，
2.42(3H，s)，2.40-2.62(1H，m)，2.72-2.92(1H，m)，3.83(5H，s)，4.06(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.28-7.42(6H，m)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.67(4H，m)制備例89按與實(shí)施例20相似的方式得到下列化合物(1)1-羥基-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘MS(m/z)219(M+-OH)NMR(CDCl3，δ)1.78-2.02(4H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，3.80(3H，s)，4.65(2H，s)，4.77(1H，m)，6.60-6.64(1H，m)，7.09-7.20(2H，m)(2)2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚-1-酚MS(m/z)219(M+-OH)IR(Nujol)3290，3190，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72(1H，d，J＝6.2Hz)，1.87-2.04(1H，m)，2.43-2.60(1H，m)，2.75-2.90(1H，m)，3.03-3.18(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，5.25(1H，q，J＝6.2Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)制備例90將3-甲氧基芐基氯(0.11g)在THF(2ml)中的溶液加入NaH(60％油，28mg)，5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.15g)和碘化鈉(催化量)在THF(1ml)中的溶液中。在室溫下攪拌4天后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-(3-甲氧基芐基)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.14g)。MS(m/z)425(M++1)NMR(CDCl3，δ)2.32-2.96(4H，m)，3.65(3H，s)，4.32
(1H，d，J＝14.8Hz)，4.70(1H，d，J＝14.8Hz)，4.78(1H，m)，6.68-6.82(3H，m)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33-7.48(6H，m)，7.56-7.61(4H，m)制備例91按與制備例75相似的方式得到下列化合物1-(3-羥基芐基)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮MS(m/z)411(M++1)NMR(CDCl3，δ)2.18-2.98(4H，m)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，4.56(1H，d，J＝14.7Hz)，5.02(1H，m)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-7.42(6H，m)，7.57-7.59(4H，m)制備例92按與制備例84相似的方式得到下列化合物2-芐氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘FABMS(m/z/)492(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.13(9H，s)，1.50-1.80(1H，m)，2.08-2.32(1H，m)，2.52-3.24(5H，m)，3.94(2H，s)，6.23(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.28-7.39(10H，m)，7.66-7.74(5H，m)制備例93將2-芐氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(3.15g)，甲酸銨(4.41g)和Pd/C(0.15g)在乙醇(EtOH)(40ml)中的混合物回流3.5小時(shí)。濾除不溶物質(zhì)，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到2-氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(1.18g)。
FABMS(m/z)402(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，1.56-1.82(1H，m)，2.05-2.35(1H，m)，2.52-2.39(5H，m)，6.24(1H，d，J＝6.4Hz)，6.59-6.73(2H，m)，7.32-7.42(6H，m)，7.67-7.74(4H，m)制備例94將2-氨基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.96g)，(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基溴(0.80g)和碳酸鉀(0.41g)在DMF(14ml)中的溶液，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑得到粗品2-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基萘。將氟化四丁基銨的1MTHF(3ml)溶液加入粗品2-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基萘在THF(5ml)中的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將此混合物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠層析得到2-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.66g)。
MS(m/z)397(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.54-1.84(2H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.48-3.20(5H，m)，4.13(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.34-7.40(6H，m)，7.55-7.66(4H，m)制備例95將1-氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.30g)，4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁-1-酮(0.56g)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)在甲苯(50ml)中的溶液用Dean-stark裝置回流2天。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于甲醇(10ml)中。在0℃在該甲醇溶液中加入NaBH4(0.20g)。在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-[[4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.27g)。
MS(m/z)455(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.60-3.20(10H，m)，3.76(2.5H，s)，3.84(3.5H，s)，4.02-4.52(2H，m)，7.59-7.69(4H，m)，6.69-7.39(9H，m)制備例96在0℃下，將SOCl2(1ml)加入1-[[4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁基]氨基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.27g)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。在室溫下攪拌17小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于DMF(5ml)中。在此混合物中加入K2CO3(2.07g)。室溫下攪拌1天后，該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析得到1-[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.15g)。
MS(m/z)437(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.42-3.20(10H，m)，3.74(2.5H，s)，3.81(3.5H，s)，4.02-4.76(2H，m)，6.58-7.72(13H，m)制備例97按與制備例95相似的方式得到下列化合物1-[[6-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)己基]氨基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚MS(m/z)469(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.40-3.20(12H，m)，3.82(3H，m)，4.15-4.94(2H，m)，6.68-7.41(9H，m)，7.57-7.69(4H，m)制備例98按與制備例96相似的方式得到下列化合物1-[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基]-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚MS(m/z)451(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.58-3.02(12H，m)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.07-4.44(2H，m)，6.63-7.36(9H，m)，7.36-7.70(4H，m)制備例99室溫下將吡啶磺酸(1.16g)在DMSO(4ml)中的溶液加入4-羥基-1-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕丁-1-酮(0.78g)和三乙胺(2ml)在DMSO(10ml)中的溶液中。在相同溫度下攪拌20分鐘后，使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用1M-HCl，水和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕丁烷-1，4-二酮(0.22g)。
MS(m/z)334(M++1)IR(Nujol)1735，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，7.17-7.26(4H，m)，7.53-7.59(4H，m)，9.88(1H，s)制備例100將1，2，3，4-四氫-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-萘胺(0.21g)，1-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕丁-1，4-二酮(0.12g)，NaBH3CN(84mg)和KOH(30mg)溶于乙酸(0.5ml)和甲醇(4ml)中。在室溫下攪拌3天后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔2-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕吡咯烷-1-基〕-1，2，3，4-四氫-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基萘(0.24g)。
FABMS(m/z)702(M+-1)NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，1.58-3.04(12H，m)，2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，6.18-7.80(21H，m)制備例101按與制備例70相似的方式得到下列化合物1-〔2-〔4，5-二(4-甲基苯基)噁唑-2-基〕吡咯烷-1-基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘MS(m/z)465(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.46-3.00(12H，m)，2.36(6H，s)，3.86-4.70(2H，m)，6.42-7.62(11H，m)制備例102在0℃下將乙酸酐(1ml)加入1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.13g)在甲酸(5ml)中的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物分配于乙酸乙酯和1N鹽酸之間。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔N-甲?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.12g)。
MS(m/z)425(M++1)NMR(CDCl3，δ)8.52(0.25H，s)，8.43(0.75H，s)，7.60-7.40(4H，m)，7.38-7.24(6H，m)，7.18-6.95(1H，m)，6.78-6.55(2H，m)，6.18(0.25H，m)，5.28(0.75H，m)，4.72(0.75H，d，J＝16.2Hz)，4.51(0.75H，d，J＝16.2Hz)，4.12(0.5H，m)，3.79(2.25H，s)，3.72(0.75H，s)，3.20-2.94(1H，m)，2.92-2.66(1H，m)，2.62-2.38(1H，m)，2.35-2.05(1H，m)制備例103在0℃下，將乙酰氯(0.15ml)加入1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.22g)和吡啶(0.2ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，并在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔N-乙?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.08g)。MS(m/z)439(M++1)IR(Nujol)1640cm-1NMR(CDCl3，δ)7.65-7.45(4H，m)，7.40-7.20(6H，m)，7.19-7.02(1H，m)，6.82-6.60(2H，m)，6.40(0.5H，t，J＝7.5Hz)，5.56(0.5H，t，J＝7.5Hz)，4.72(0.5H，d，J＝8.1Hz)，4.42(1H，m)，4.19(0.5H，d，J＝8.1Hz)，3.81(1.5H，s)，3.78(1.5H，s)，2.37(1.5H，s)，3.15-2.92(1H，m)，2.90-2.64(1H，m)，2.62-2.42(1H，m)，2.40-2.10(1H，m)，2.37(1.5H.s)，2.35(1.5H，s)制備例104室溫下，將甲硼烷-THF復(fù)合物在THF(9ml)中的1M溶液加入1-〔N-乙?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.40g)在THF(10ml)中的溶液中。將該混合物回流8小時(shí)并冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入1N HCl水溶液(25ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，使該混合物在乙酸乙酯和1N NaOH水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，得到1-〔N-乙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.47g)。MS(m/z)425(M++1)NMR(CDCl3，δ)7.66-7.58(4H，m)，7.39-7.08(8H，m)，6.70(1H，d，J＝7.7Hz)，4.67(1H，t，J＝7.6Hz)，3.81(3H，s)，3.18-2.80(2H，m)，2.73(2H，q，J＝7.2Hz)，2.35-1.84(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)制備例105在-60℃，15分鐘內(nèi)，將氯化鈦(IV)在二氯甲烷(11ml)中的1M溶液加入4-甲氧基-1-二氫-茚酮(0.71g)和異丙胺(8ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲醇(15ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶液。殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH水溶液之間分配。通過(guò)沸石濾除不溶物。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，得到1-異丙氨基-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚(0.89g)。MS(m/z)206(M++1)NMR(CDCl3，δ)7.18(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，4.30(1H，t，J＝6.7Hz)，3.83(3H，s)，3.20-2.87(2H，m)，2.80-2.60(1H，m)，2.50-2.35(1H，m)，2.00-1.68(1H，m)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)制備例106按與制備例17相似的方式得到下列化合物1-〔N-異丙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-甲氧基-1H-茚MS(m/z)439(M++1)NMR(CDCl3，δ)7.61-7.57(4H，m)，7.50-7.20(6H，m)，7.18-7.05(2H，m)，6.85-6.60(1H，m)，4.67(1H，t，J＝8.0Hz)，3.80(3H，s)，3.83-3.78(2H，m)，3.25-2.85(2H，m)，2.80-2.60(1H，m)，2.28-2.00(2H，m)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)實(shí)施例19將K2CO3(0.13g)加入1-〔2-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕吡咯烷-1-基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.13g)和溴乙酸乙酯(0.10g)在DMF(5ml)中的溶液中。在室溫?cái)嚢?天后，混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。干燥后真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔2-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕吡咯烷-1-基〕-1，2，3，4-四氫-5-乙氧羰基甲氧基萘(0.13g)。MS(m/z)551(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.18-1.40(4H，m)，1.52-2.98(18H，m)，3.90-4.70(6H，m)，6.34-7.60(11H，m)實(shí)施例20將1-(3-羥基芐基)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.13g)，溴乙酸乙酯(0.21g)，碳酸鉀(99mg)和碘化鉀(催化量)在乙腈(10ml)中的溶液回流9小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-(3-乙氧羰基甲氧芐基)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.16g)。MS(m/z)497(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20-2.96(4H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，4.43(2H，s)，4.70(1H，d，J＝14.7Hz)，4.76(1H，m)，6.70-6.87(3H，m)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33-7.56(6H，m)，7.57-7.61(4H，m)實(shí)施例21將NaH(60％油，66mg)和1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羥基萘(0.55g)在DMF(10ml)中的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入溴乙酸乙酯(0.26g)。室溫下攪拌7小時(shí)后，使該溶液在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-乙氧羰基甲氧基萘(0.38g)。MS(m/z)497(M++1)IR(Film)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(3H，t，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(3H，m)，1.90-2.15(1H，m)，2.44-2.98(2H，m)，3.89(1H，m)，4.24-4.31(3H，m)，4.60(2H，s)，6.55-6.60(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)，7.32-7.40(6H，m)，7.58-7.69(4H，m)實(shí)施例22將1-(3-羥基芐?；?-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶(100mg)，溴乙酸乙酯(61mg)，和K2CO3(84mg)在乙腈(1.0ml)中的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜，并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分出，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)硅膠層析得到無(wú)色油狀1-〔3-(乙氧羰基甲氧基)苯甲?；?2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶(90mg)。實(shí)施例23按與實(shí)施例19-22相似的方式得到下列化合物(1)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基]-4-甲基苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)508(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.6(7H，m)，2.42(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.03(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)(2)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基]-6-甲苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)508(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.5(6H，m)，2.22(3H，s)，2.41(1H，dd，J＝10.0，12.4Hz)，3.0-3.3(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，6.7-7.2(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)(3)[3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基]-2-甲苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)508(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.48(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝12.0，13.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.03(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)(4)[4-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯MS(m/z)494(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.50(1H，dd，J＝10，13.2Hz)，3.0-3.3(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，6.83(1H，m)，7.2-7.8(12H，m)(5)2-〔1-〔3-(乙氧羰基甲氧基)芐基〕-5-亞氨基-2-吡咯烷基〕-4，5-二苯基噁唑(+)APCI-MS(m/z)496(M++1)IR(Nujol)3400-3180，1740，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23-2.64(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，s)，4.70-4.77(1H，m)，5.00(2H，s)，5.87(1H，br s)，6.48(1H，m)，6.57-6.62(1H，m)，6.78-6.84(1H，m)，7.13-7.52(11H，m)(6)2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-1-〔3-(乙氧羰基甲氧基)芐基〕哌啶FABMS(m/z)496(M+)mp56.6-65.0℃IR(Film)1750，1600，1265cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-2.17(7H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.20(1H，d，J＝14.0Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.7，2.9Hz)，3.75(1H，d，J＝14.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.56(2H，s)，6.71-6.76(1H，m)，6.86-6.91(2H，m)，7.15-7.36(9H，m)，7.60(2H，dd，J＝7.9，1.4Hz)(7)2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-3-〔3-(乙氧羰基甲氧基)芐基〕-5-氧代四氫呋喃(+)APCI-MS(m/z)498(M++1)IR(Film)1780，1750，1600，1585，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28 and 1.29(3H，each t，J＝7.1Hz)，2.35-3.03(4H，m)，3.28-3.49(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(2H，s)，5.30 and 5.66(1H，each d，J＝5.9 and 7.7Hz，分別地)，6.69-6.85(3H，m)，7.15-7.41(7H，m)，7.53-7.66(4H，m)(8)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘MS(m/z)483(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.65-2.08(4H，m)，2.56-2.92(2H，m)，3.10(2H，t，J＝5.9Hz)，3.20(2H，t，J＝5.9Hz)，3.51(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)，3.79(3H，s)，4.62(2H，s)，6.50-6.60(1H，m)，7.00-7.14(2H，m)，7.22-7.40(6H，m)，7.48-7.68(4H，m)(9)2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘MS(m/z)469(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.52-1.80(1H，m)，2.04-2.21(1H，m)，2.58-2.81(2H，m)，2.92-3.18(3H，m)，3.79(3H，s)，4.13(2H，s)，4.63(2H，s)，6.52(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.33-7.40(6H，m)，7.56-7.66(4H，m)實(shí)施例24在0℃下，將BBr3(17ml，二氯甲烷中1M溶液)加入1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-8-(3-甲氧芐基)-1-環(huán)辛烯(3.0g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒃摶旌衔镉盟望}水稀釋。干燥后蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DMF(40ml)中，然后在室溫下加入K2CO3(3g)和溴乙酸乙酯(1.2ml)。將該混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-8-(3-乙氧羰基甲氧芐基)-1-環(huán)辛烯(2.3g)。MS(m/z)522(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.0(8H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.0-3.5(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.49(2H，s)，6.66(1H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)實(shí)施例25按與實(shí)施例17和24相似的方式得到下列化合物(1)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)522(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.22-1.33(3H，m)，1.42-3.08(12H，m)，4.10-4.61(6H，m)，6.48-7.45(9H，m)，7.54-7.78(4H，m)(2)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)509(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.22-1.40(3H，m)，1.60-3.20(10H，m)，4.02-4.76(6H，m)，6.40-7.78(13H，m)(3)1-〔N-甲基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘MS(m/z)483(M++1)IR(Film)1730cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56-1.78(2H，m)，1.92-2.20(2H，m)，2.41(3H，s)，3.05-4.43(2H，m)，3.80(5H，s)，4.00
(1H，m)，4.63(2H，s)，6.60(1H，m)，7.15(1H，m)，7.28-7.43(6H，m)，7.55-7.70(5H，m)(4)1-〔N-異丙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)511(M++1)NMR(CDCl3，δ)7.75-7.50(4H，m)，7.50-7.25(6H，m)，7.20-7.05(2H，m)，6.60-6.45(1H，m)，4.59(2H，s)，4.75-4.55(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(2H，m)，3.25-2.95(2H，m)，2.90-2.60(1H，m)，2.34-2.00(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)(5)1-〔N-乙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)497(M++1)IR(Film)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)7.70-7.58(4H，m)，7.45-7.25(6H，m)，7.16-7.13(2H，m)，6.57(1H，m)，4.67(1H，m)，4.61(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(2H，s)，3.18-2.65(4H，m)，2.35-1.85(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz)(6)1-〔N-乙酰基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)511(M++1)NMR(CDCl3，δ)7.68-7.45(4H，m)，7.42-7.24(6H，m)，7.20-7.00(1H，m)，6.92-6.72(1H，m)，6.60-6.45(1H，m)，6.40(0.5H，m)，5.58(0.5H，m)，4.80-4.40(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，3.20-2.97(1H，m)，2.95-2.70(1H，m)，2.68-2.40(1H，m)，2.38-2.20(1H，m)，2.36(1.5H，s)，2.35(1.5H，s)，1.29(3H，s，J＝7.1Hz)(7)1-〔N-甲?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)497(M++1)NMR(CDCl3，δ)8.52(0.25H，s)，8.43(0.75H，s)，7.60-7.43(4H，m)，7.42-7.22(6H，m)，7.18-6.48(3.25H，m)，5.32(0.75H，m)，4.80-4.20(6H，m)，3.24-2.38(4H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)(8)〔3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕-4-苯基苯氧基〕乙酸乙酯MS(m/z)570(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.2-2.0(4H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.78(1H，dd，J＝12.0，14.6Hz)，3.1-3.3(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.1-7.5(12H，m)，7.6-7.8(4H，m)(9)〔2-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯MS(m/z)494(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.7-3.4(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(11H，m)(10)1-(3-乙氧羰基甲氧基苯基羰基)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷MS(m/z)497(M++1)IR(Neat)1750，1640cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2(2H，m)，2.1-2.5(4H，m)，3.5-4.4(5H，m)，4.6(2H，s)，6.6-7.0(3H，m)，7.1-7.8(11H，m)(11)2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-乙氧羰基甲氧基芐基)雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯MS(m/z)506(M++1)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.2-2.0(6H，m)，2.80(1H，br s)，3.61(1H，br s)，3.79(1H，d，J＝16.6Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝16.6Hz)，4.65(2H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(12)1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)469(M++1)IR(Film)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)7.75-7.50(4H，m)，7.45-7.20(6H，m)，7.18-7.02(2H，m)，6.65-6.58(1H，m)，4.62(2H，s)，4.45(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(2H，s)，3.22-3.00(1H，m)，2.95-2.72(1H，m)，2.55-2.25(1H，m)，2.12-1.86(1H，m)，1.70(1H，br)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)實(shí)施例26按與實(shí)施例1和2相似的方式得到下列化合物(1)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)537(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.4(10H，m)，2.5-3.1(2H，m)，3.6-4.2(2H，m)，4.49，4.58(2H，each s)，6.43，6.53(1H，each d，J＝8.0Hz)，7.03，7.20(1H，each t，J＝8Hz)，7.3-7.8(11H，m)(2)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)509(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.4-3.0(8H，m)，3.1-3.4(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.57(2H，s)，4.4-4.7(2H，m)，6.40，6.59(1H，each d，J＝8.0Hz)，6.8-7.1(2H，m)，7.3-7.7(10H，m)(3)1-〔4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)523(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.2(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.3-3.7(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.57(2H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.0-5.3(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.3-7.7(10H，m)(4)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-3，4-二氫萘MS(m/z)522(M+)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.0-3.0(6H，m)，3.7-4.2(3H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.44(2H，s)，5.48(1H，d，J＝8.0Hz)，5.94(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.7(12H，m)(5)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-2-羥基-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)539(M+)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.4(6H，m)，2.4-2.7(1H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.4-3.7(3H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.4-4.5(1H，
m)，4.59(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)(6)2-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)523(M+)IR(Neat)1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.0(6H，m)，2.4-2.7(1H，m)，2.8-3.3(6H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.40(1H，m)，4.56(2H，s)，6.4-7.1(3H，m)，7.2-7.7(10H，m)(7)1-〔3-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丙氨基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)527(M+)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.5(6H，m)，2.5-3.0(2H，m)，3.8-4.0(3H，m)，4.0-4.3(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，6.58(1H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.3-7.8(10H，m)(8)(1R)-1-〔4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁氨基〕-5-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘MS(m/z)541(M+)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.4(8H，m)，2.6-3.0(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.9(1H，m)，4.0-4.2(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，s)，6.57(1H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.3-7.8(10H，m)實(shí)施例27N2氣氛下，將1-羥基-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘(0.42g)和Lawesson′s試劑(0.40g)在甲苯(4ml)中的溶液回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-巰基-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘(0.26g)。將1-巰基-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘(0.26g)，(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基溴(0.32g)和碳酸鉀(0.14g)在DMF(5ml)中的溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲硫基〕-1，2，3，4-四氫-5-甲氧羰基甲氧基萘(0.29g)。MS(m/z)486(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.75-1.92(1H，m)，2.00-2.22(3H，m)，2.45-2.72(1H，m)，2.80-3.02(1H，m)，3.79(3H，s)，3.91(1H，s)，3.94(1H，s)，4.36(1H，m)，4.60(2H，s)，6.50-6.55(1H，m)，7.04-7.06(2H，m)，7.33-7.40(6H，m)，7.59-7.68(4H，m)實(shí)施例28按與實(shí)施例27相似的方式得到下列化合物1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲硫基〕-2，3-二氫-4-乙氧羰基甲氧基-1H-茚MS(m/z)486(M++1)NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22-2.28(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.90(1H，s)，3.91(1H，s)，4.26(2H，s)，4.60(2H，s)，4.52-4.63(1H，m)，6.55-6.59(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.34-7.38(6H，m)，7.57-7.67(4H，m)實(shí)施例29將1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-乙氧羰基甲氧基萘(0.24g)，碘甲烷(77mg)和K2CO3(82mg)在DMF(5ml)中的溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到1-〔N-甲基-N-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙基〕氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-乙氧羰基甲氧基萘(0.12g)MS(m/z)511(M++1)IR(Film)1730cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.63(3H，d，J＝7.1Hz)，1.58-1.88(3H，m)，1.95-2.18(1H，m)，2.26(3H，m)，2.46-2.68(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26(3H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.26-7.50(7H，m)，7.59-7.68(4H，m)實(shí)施例30室溫下將K2CO3(1g)加入(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷(400mg)和3-溴甲基-1-乙氧羰基甲氧基苯(0.76g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌。干燥后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-乙氧羰基甲氧芐基)吡咯烷(0.27g)。MS(m/z)483(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.8-2.5(5H，m)，3.14(1H，m)，3.60(1H，d， J＝14Hz)，3.84(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(16H，m)實(shí)施例31按與實(shí)施例30相似的方式得到下列化合物(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-乙氧羰基甲氧芐基)吡咯烷MS(m/z)483(M++1)IR(Neat)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.8-2.5(5H，m)，3.14(1H，m)，3.60(1H，d，J＝14Hz)，3.84(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(16H，m)實(shí)施例32按與實(shí)施例28和29相似的方式得到下列化合物1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-6-〔3-(2-乙氧羰基乙基)芐基〕-1-環(huán)己烯MS(m/z)492(M++1)IR(Neat)1730cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.8(5H，m)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.0-3.4(2H，m)，4.15(2H，q，J＝8Hz)，6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.8(13H，m)實(shí)施例33將1N-NaOG溶液(0.56ml)加入(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-乙氧羰基甲氧芐基)吡咯烷(270mg)在乙醇(10ml)中的溶液里。在相同溫度下攪拌12小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，得到〔3-[[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕甲基]苯氧基]乙酸鈉(0.21g)。FABMS(m/z)477(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.4(4H，m)，2.5(1H，m)，2.9(1H，m)，3.52(1H，d，J＝12Hz)，3.81(1H，d，J＝12Hz)，3.86(1H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)實(shí)施例34按與實(shí)施例7，8，18和33相似的方式，得到下列化合物(1)1-〔2-〔4，5-二(4-甲苯基)噁唑-2-基〕吡咯烷-1-基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)567(M++Na)，545(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.50-3.08(18H，m)，3.80-4.38(4H，m)，6.38-7.42(11H，m)(2)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)539(M++Na)，517(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.40-3.12(12H，m)，4.02-4.42(4H，m)，6.48-6.68(1H，m)，6.92-7.18(2H，m)，7.28-7.65(10H，m)(3)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽MS(m/z)481(free M++1)NMR(CD3OD，δ)1.72-3.12(10H，m)，4.04-4.40(4H，m)，6.42-7.60(13H，m)(4)2-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)499(M++Na)，477(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.48-1.76(1H，m)，2.06-2.32(1H，m)，2.52-2.80(2H，m)，2.88-3.18(3H，m)，4.12(2H，s)，4.37(2H，s)，6.52-6.68(2H，m)，6.92-7.04(1H，m)，7.30-7.42(6H，m)，7.53-7.62(4H，m)(5)1-(3-羧甲氧基芐基)-5-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮的鈉鹽FABMS(m/z)513(M++Na)，491(M++1)NMR(CD3OD，δ)2.27-2.86(4H，m)，4.16(2H，s)，4.46(1H，d，J＝14.8Hz)，4.52(1H，d，J＝14.8Hz)，6.68-6.76(3H，m)，7.05(1H，m)，7.31-7.51(10H，m)(6)1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲硫基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)502(M++Na)，480(M++1)NMR(CD3OD，δ)2.06-2.38(1H，m)，2.42-2.75(1H，m)，2.84-3.20(2H，m)，3.94(1H，s)，3.95(1H，s)，4.34(2H，s)，4.50(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0，8.0Hz)，7.35-7.40(6H，m)，7.50-7.57(4H，m)(7)1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲硫基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)516(M++Na)，494(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)1.05-2.20(4H，m)，2.32-2.95(2H，m)，4.06(4H，m)，4.36(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79(1H，，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.65(10H，m)(8)1-〔N-甲基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)513(M++Na)，467(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.58-1.82(2H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.48-2.74(1H，m)，2.82-3.02(1H，m)，2.42(3H，s)，3.81(2H，m)，3.99(1H，m)，4.36(2H，s)，6.64(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，d，J＝7.7Hz)，7.32-7.65(11H，m)(9)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)491(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.64-2.17(4H，m)，2.56-2.98(2H，m)，3.19(2H，m)，3.29(2H，m)，3.98(1H，m)，4.38(2H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.88-7.12(2H，m)，7.25-7.44(6H，m)，7.46-7.63(4H，m)(10)1-〔N-甲基-N-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙基〕氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)527(M++Na)，505(M++1)NMR(CD3OD，δ)1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.08(1H，m)，3.27(3H，s)，2.44-2.68(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，4.11(1H，m)，4.28(1H，m)，4.36(2H，s)，6.61(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.28(1H，d，J＝7.7Hz)，7.36-7.44(6H，m)，7.53-7.60(4H，m)(11)1-〔1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)乙氨基〕-1，2，3，4-四氫-5-羧甲氧基萘的鈉鹽FABMS(m/z)513(M++Na)，491(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64-2.18(4H，m)，2.55-3.00(2H，m)，3.86(1H，m)，4.28(1H，q，J＝6.8Hz)，4.34(2H，s)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.35-7.43(6H，m)，7.53-7.59(4H，m)(12)1-〔N-異丙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)527(M++Na)NMR(CD3OD，δ)7.55-7.28(10H，m)，7.05-6.95(2H，m)，6.68-6.50(1H，m)，4.72(1H，t，J＝8.0Hz)，4.33(2H，s)，3.82(2H，s)，3.40-2.60(3H，m)，2.30-2.00(2H，m)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，
J＝6.8Hz)(13)1-〔N-乙基-N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)513(M++Na)NMR(CD3OD，δ)7.60-7.44(4H，m)，7.42-7.32(6H，m)，7.12-6.99(2H，m)，6.66-6.62(1H，m)，4.66(1H，t，J＝7.4Hz)，4.36(2H，s)，3.85(2H，dd，J＝3.6，3.6Hz)，3.18-2.99(1H，m)，2.98-2.70(3H，m)，2.35-1.90(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)(14)1-〔N-乙?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)527(M++Na)NMR(CD3OD，δ)7.60-7.24(10H，m)，7.15-6.55(3H，m)，6.35-6.20(0.25H，m)，5.78-5.65(0.75H，m)，4.56-4.34(4H，m)，3.32-3.08(1H，m)，3.04-2.80(1H，m)，2.75-2.04(2H，m)，2.38(3H，s)(15)1-〔N-甲?；?N-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲基〕氨基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽MS(m/z)469(M++1)，411(M++1-CH2COO)NMR(CDCl3，δ)8.53(0.3H，s)，8.45(0.7H，s)，7.60-7.50(10H，m)，7.12-6.44(3H，m)，6.20(0.3H，m)，5.31(0.7H，m)，4.61(2H，d，J＝18.3Hz)，4.51(2H，d，J＝20.6Hz)，3.42-3.06(1H，m)，3.02-2.78(1H，m)，2.68-2.40(1H，m)，2.32-2.02(1H，m)(16)1-〔(4，5-二苯基噁唑-2-基)甲氨基〕-2，3-二氫-4-羧甲氧基-1H-茚的鈉鹽FABMS(m/z)485(M++Na)NMR(CD3OD，δ)7.60-7.53(4H，m)，7.46-7.31(6H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，
6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，4.38(2H，s)，4.38(1H，t，J＝6.3Hz)，4.03(1H，s)，3.19-2.79(2H，m)，2.47-2.35(1H，m)，2.05-1.87(1H，m)(17)1-〔3-(羧甲氧基)苯甲酰基〕-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶的鈉鹽FABMS(m/z)505(M++1)mp205.4-211.3℃IR(Nujol)1610，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.0(6H，m)，3.35(1H，m)，2.7-3.75(1H，m)，4.14(2H，s)，4.4 and 6.01(1H，eachm)，6.87-6.94(3H，m)，7.27-7.64(11H，m)(18)3-〔3-(羧甲氧基)芐基〕-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-5-氧代四氫呋喃(+)APCI-MS(m/z)470(M++1)mp65.2-72.2℃IR(Film)1775，1730，1580，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)2.35-3.02(4H，m)，3.24-3.47(1H，m)，4.56 and 4.58(2H，each s)，5.33 and 5.69(1H，eachd，J＝6.1 and 7.7Hz，respectively)，6.65-6.86(3H，m)，7.16-7.41(7H，m)，7.52-7.64(4H，m)(19)1-〔3-(羧甲氧基)芐基〕-2-(4，5-二苯基-2-噁唑基)哌啶的鈉鹽FABMS(m/z)490(M+)mp＞250℃IR(Film)1625，1600，1260cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.1(7H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.01(1H，d，J＝13.5Hz)，3.23-3.6(2H，m)，4.08(2H，s)，6.62-6.67(1H，m)，6.77-6.82(1H，m)，6.87(1H，m)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，7.19-7.34(6H，m)，7.45-7.50(4H，m)(20)2-〔1-〔3-(羧甲氧基)芐基〕-5-亞氨基-2-吡咯烷基〕-4，5-二苯基噁唑的鈉鹽FABMS(m/z)490(M++1)mp239.9-241.7℃IR(Nujol)3200，1680，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.5(4H，m)，4.00(2H，s)，4.69(1H，m)，4.93(1H，d，J＝17.2Hz)，5.08(1H，d，J＝17.2Hz)，6.40(2H，m)，6.69(1H，m)，7.14-7.44(11H，m)，8.09(1H，s)(21)(1R)-1-〔4-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丁氨基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)535(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.3(8H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.7(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.08(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.2-7.6(10H，m)(22)1-〔3-羥基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丙氨基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)521(M++1)IR(Nujol)3400，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.2(6H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.3-3.8(4H，m)，4.09(2H，s)，4.0-4.2(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.1(2H，m)，7.2-7.6(10H，m)(23)〔3-〔〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)477(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.4(4H，m)，2.5(1H，m)，2.9(1H，m)，3.52(1H，d，J＝12Hz)，3.81(1H，d，J＝12Hz)，3.86(1H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)(24)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)辛烯-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)516(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-2.1(8H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.9(1H，m)，3.3-3.6(2H，m)，3.98(2H，s)，6.6-6.8(3H，m)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，7.00(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.8(10H，m)(25)2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-羧甲氧基芐基)雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯的鈉鹽FABMS(m/z)500(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-1.8(6H，m)，2.83(1H，br s)，3.48(1H，br s)，3.78(1H，d，J＝14Hz)，4.01(2H，s)，4.18(1H，d，J＝14Hz)，6.6-6.8(3H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(10H，m)(26)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕羰基〕苯氧基〕乙酸鈉IR(Neat)1580-1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.4(4H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.9-4.2(2H，m)，5.0-5.3(1H，m)，6.6-7.0(3H，m)，7.1-7.8(11H，m)(27)〔2-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)488(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.2(4H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.6-3.2(3H，m)，4.16(2H，s)，6.6-6.8(3H，m)，6.10(1H，t，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(10H，m)(28)〔4-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)488(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.8-3.2(3H，m)，4.05(2H，s)，6.75(2H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(10H，m)(29)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕-4-甲基苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)502(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.4(4H，m)，2.30(3H，s)，2.8-3.2(2H，m)，4.12(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)(30)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕-6-甲基苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)502(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.4(4H，m)，2.12(3H，s)，4.17(2H，s)，6.6-7.0(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)(31)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕-2-甲基苯氧基〕乙酸鈉FABMS(m/z)502(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(4H，m)，2.37(3H，s)，4.15(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.2-7.8(10H，m)(32)3-〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕苯基〕丙酸鈉IR(Neat)1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.9(7H，m)，3.0-3.2(2H，m)，6.80(1H，br s)，6.9-7.2(3H，m)，7.3-7.3(10H，m)(33)〔3-〔〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基〕甲基〕-4-苯基苯氧基〕乙酸鈉FAEMS(m/z)564(M++1)IR(Neat)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(4H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.5-3.2(3H，m)，4.17(2H，s)，6.6-7.0(3H，m)，7.0-7.8(16H，m)(34)2-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)516(M+)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.2(13H，m)，4.08(2H，s)，4.33(1H，m)，6.3-6.6(2H，m)，6.7-7.0(1H，m)，7.2-7.6(10H，m)(35)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-2-羥基-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)533(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.4(5H，m)，2.8-3.0(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.8-5.0(2H，m)，6.49(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.6(10H，m)(36)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基〕-5-羧甲氧基-3，4-二氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)516(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.4(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，4.09(2H，s)，4.37(1H，m)，5.38(1H，d，J＝8.0Hz)，5.92(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，7.0-7.8(12H，m)(37)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)四氫呋喃-3-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)518(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.2(5H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.12(2H，s)，4.0-4.2(1H，m)，5.25(1H，d，J＝6.8Hz)，6.5-6.8(2H，m)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)(38)1-〔4-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)517(M++1)IR(Nujol)1740，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.2(4H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.8-4.1(2H，m)，4.6-5.0(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)7.2-7.6(10H，m)(39)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)503(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.9(8H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.10(2H，s)，4.3-4.7(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.6(10H，m)(40)1-〔2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽FABMS(m/z)531(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.1(12H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.00，4.10(2H，each s)，4.1-4.3(1H，m)，6.43，6.51(1H，each d，J＝8.0Hz)，6.90，7.02(1H，each t，J＝8.0Hz)，7.15，7.26(1H，each d，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)(41)〔3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-環(huán)戊烯-1-基〕羰基]苯氧基]乙酸鈉FABMS(m/z)488(M++1)IR(Nujol)1660，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(2H，m)，2.8-3.2(4H，m)，4.15(2H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.2-7.5(10H，m)(42)〔3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)戊烯-1-基〕羰基]苯氧基]乙酸鈉FABMS(m/z)488(M++1)NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，4.17(2H，s)，6.8-7.2(4H，m)，7.2-7.6(10H，m)(43)2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-3-(3-羧甲氧基芐基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷的鈉鹽FABMS(m/z)502(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-3.0(11H，m)，4.02(2H，s)，6.3-6.8(3H，m)，6.95(1H，t，J＝8.0Hz)，7.3-7.8(10H，m)(44)〔3-[[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)環(huán)辛烷-1-基〕甲基]苯氧基]乙酸鈉FABMS(m/z)518(M++1)IR(Nujol)1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-3.0(15H，m)，4.05，4.10(2H，each s)，6.4-7.1(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)
權(quán)利要求
3.權(quán)利要求2的化合物，其中-A3-為-A4
(其中-A4-為一條鍵，-CH2-或-CO-，以及
為環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，它們可各具有一到二個(gè)選自亞氨基，氧代基，低級(jí)烷?；蛦?或雙或三)苯基(低級(jí))烷基的合適的取代基)或-X-A6-〔其中-X-為-O-，-S-或
(其中R5為氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰基)以及A6為可具有選自低級(jí)烷基和羥基(低級(jí))烷基的合適取代基的低級(jí)亞烷基〕。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基或酯化的羧基，以及-A3為-A4
(其中-A4-為一條鍵，-CH2-或-CO-，而
為環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，它們可各具有一到二個(gè)選自亞氨基，氧代基，低級(jí)烷?；捅交?低級(jí))烷基的合適的取代基)或-X-A6-〔其中-X-為-O-，-S-或
(其中R5為氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?以及A6為可具有選自低級(jí)烷基和羥基(低級(jí))烷基的合適取代基的低級(jí)亞烷基〕。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為羧基或低級(jí)烷氧羰基，R2為苯基或C1-C4烷基苯基，R3為苯基或C1-C4烷基苯基，R4為氫，C1-C4烷基，羥基或苯基，A1為C1-C4亞烷基，以及-A3-為-A4
(其中-A4-為一條鍵，-CH2-或-CO-，以及
為環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，它們各可具有一或二個(gè)選自亞氨基，氧代基，C1-C4烷?；捅交?C1-C4)烷基的合適的取代基)或-X-A6-〔其中-X-為-O-，-S-或
(其中R5為氫，C1-C4烷基或C1-C4烷酰基)以及A6為可具有選自C1-C4烷基和羥基(C1-C4)烷基的合適取代基的C1-C4亞烷基〕。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的化合物的結(jié)構(gòu)式為
其中R1為羧基或被保護(hù)的羧基，R2為苯基或低級(jí)烷基苯基，R3為苯基或低級(jí)烷基苯基，以及A1為低級(jí)亞烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，選自(1)(1R)-1-〔(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽，以及(2)(1S)-1-〔(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕-5-羧甲氧基-1，2，3，4-四氫萘的鈉鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物的結(jié)構(gòu)式為
其中R1為羧基或被保護(hù)的羧基，R2為苯基或低級(jí)烷基苯基，R3為苯基或低級(jí)烷基苯基，以及A1為低級(jí)亞烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，選自(1)〔3-[[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕甲基]苯氧基]乙酸鈉，以及(2)〔3-[[(2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-基〕甲基]苯氧基]乙酸鈉。
10.一種制備下式化合物或其鹽的方法
其中R1為羧基或被保護(hù)的羧基，R2為可具有合適取代基的芳基，R3為可具有合適取代基的芳基，R4為氫，低級(jí)烷基，羥基或芳基，A1為低級(jí)亞烷基，
-A3-為-A4
(其中-A4-為一條鍵，-CH2-或-CO-，而
為環(huán)(C5-C8)烯，環(huán)(C7-C8)烷，雙環(huán)庚烷，雙環(huán)庚烯，四氫呋喃，四氫噻吩，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶，它們可各具有合適的取代基)或-X-A6-〔其中-X-為-O-，-S-或
(其中R5為氫，低級(jí)烷基或?；?以及A6為低級(jí)亞烷基，它可具有合適的取代基〕，以及n為0或1，該方法包括(1)將下式化合物或其鹽
其中R2，R3，R4，
和-A3-各定義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)Y1-A1-R1其中R1和A1各定義如上，而Y1為酸殘基，得到下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，A1，
和-A3-各定義如上，或者(2)使下式化合物或其鹽
其中R2，R3，R4，n，A1，
和-A3-各定義如上，而R1a為被保護(hù)的羧基，進(jìn)行羧基保護(hù)基消去反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R2，R3，R4，n，A1，
和-A3-各定義如上，或者(3)使下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上，進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上，或者(4)使下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上，而R6為亞氨基保護(hù)基，進(jìn)行亞氨基保護(hù)基的消去反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上，或者<p>表4
</p>其中R1，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上，而Y2為鹵素，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中R2和R3各定義如上，得到下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，n，A1，
和-A4-各定義如上。
11.一種藥物組合物，其中包含作為活性組分的，與藥學(xué)上可接受的載體混合的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為前列腺素I2激動(dòng)劑的用途。
13.一種治療或預(yù)防動(dòng)脈阻塞，經(jīng)皮透腔冠狀血管成形術(shù)后再狹窄癥，動(dòng)脈硬化，腦血管病或局部缺血性心臟病的方法，其中包括對(duì)人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種制備藥物組合物的方法，其中包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
可藥用的如下所示的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:其中R
文檔編號(hào)A61P1/16GK1196726SQ9619708
公開(kāi)日1998年10月21日 申請(qǐng)日期1996年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月21日
發(fā)明者谷口清, 服部浩二, 椿一典, 沖津修, 田渕精一郎 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社