專(zhuān)利名稱(chēng)：改進(jìn)的非損傷性經(jīng)皮給藥的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理活性劑的新配方以及能使該新制劑更快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的裝置和方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及在進(jìn)行有痛感的醫(yī)學(xué)操作(例如，注射、套管插入術(shù)、皮膚移植、活組織檢查、小表面外科等)之前使皮膚快速地、增強(qiáng)地和較少變化地非損傷性麻醉的裝置、配方和方法。
背景技術(shù)：
局部經(jīng)皮施藥方法在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中一直為人們所熟悉。(在本申請(qǐng)中，“皮的”和“皮膚”一詞是指藥理活性劑傳輸通過(guò)和進(jìn)入的皮膚或粘膜。這些藥理活性劑包括但不限于以局部、區(qū)域和全身為靶的的藥物。)在70年代初期，開(kāi)始有先進(jìn)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)方面的專(zhuān)利問(wèn)世。這些裝置設(shè)計(jì)成能容納一種或多種藥物并被固定在使用者身上，這樣，藥物與使用者皮膚接觸，使藥物被人體吸收。
在80年代初期，開(kāi)發(fā)出了更先進(jìn)的系統(tǒng)，例如1981年9月1日公布的Chandrasekaran的美國(guó)專(zhuān)利No.4,286,592。該專(zhuān)利揭示了一種向使用者皮膚施藥的繃帶，它由不能滲透的背襯層、藥物貯存層和接觸粘合劑層組成，藥物貯存層由藥物和載體組成，接觸粘合劑層是用來(lái)將繃帶固定在皮膚上的。
已知高溫可使藥物更好地透過(guò)皮膚被吸收。因此，可以想象，皮膚溫度多變會(huì)導(dǎo)致經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物吸收的多變，該現(xiàn)象可使臨床特征變得多變，例如，起效時(shí)間變得多變。迄今為止，將藥物經(jīng)皮吸收的可變性減至最小的主要方法是使用限速膜，現(xiàn)有技術(shù)中尚未有通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚溫度來(lái)將藥物經(jīng)皮吸收的可變性減至最小的。1990年2月6日公布的Latzke等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,898,592涉及一種用于施用加熱的可經(jīng)皮吸收的活性物質(zhì)的裝置，所述活性物質(zhì)包括用可經(jīng)皮吸收的活性物質(zhì)浸漬過(guò)的載體和支承體。該支承體是由一層或多層高分子層制成的疊片，可根據(jù)需要包括傳熱元件。該傳熱元件是用來(lái)散發(fā)患者體熱的，由此促進(jìn)活性物質(zhì)被吸收。然而，該裝置沒(méi)有發(fā)熱元件或發(fā)熱功能。因此，使用該用來(lái)散發(fā)體熱的傳熱元件并非是一種有效的或可靠的通過(guò)加熱來(lái)促進(jìn)經(jīng)皮吸收的方法，因?yàn)榛颊呱l(fā)的體熱量根據(jù)周?chē)髿鉁囟群突颊呱眢w條件而變化。
1988年5月31日公布的Kuratomi等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,747,841揭示了一種用發(fā)熱元件來(lái)加熱并使“艾絨”汽化以對(duì)患者皮膚進(jìn)行治療而不會(huì)留下灼痕的艾灸方法和裝置。而且，該專(zhuān)利的著眼點(diǎn)是達(dá)到身體的熱刺激而非增加皮膚的可滲透性。該身體熱刺激的教導(dǎo)與本發(fā)明是相反的，在本發(fā)明中，需將對(duì)身體(尤其是對(duì)小兒科患者的身體)的刺激減至最小。最后，由于未充分利用艾絨成分，該文獻(xiàn)并未給出在較低溫度下加熱皮膚的方法。
1980年10月28日公布的Harwood的美國(guó)專(zhuān)利No.4,230,105揭示了一種具有藥物和發(fā)熱物質(zhì)的繃帶，其中藥物和發(fā)熱物質(zhì)最好是混合在一起的，以提高藥物被使用者皮膚吸收的速率。還揭示了單獨(dú)的藥物層和發(fā)熱物質(zhì)層。此外，與本發(fā)明的發(fā)熱介質(zhì)相比，該專(zhuān)利中揭示的水合法單位質(zhì)量產(chǎn)生的能量小得多。而且，與本發(fā)明中所用的介質(zhì)相比，其大部分熱量是在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的，因此不能長(zhǎng)時(shí)間地提供穩(wěn)定的熱量。它還不能長(zhǎng)時(shí)間地將皮膚溫度調(diào)節(jié)在所需范圍內(nèi)。一旦引發(fā)后，加熱溫度即不能控制。
1987年8月11日公布的Konno等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,685,911揭示了一種皮膚藥膏，它包括藥物組分和任選的、用于在體溫不足以將含藥物的制劑熔化的情況下使其熔化的加熱元件。加熱元件基本上不是與藥物貯器同延的，后者相當(dāng)厚，因此對(duì)加熱平穩(wěn)而快速的開(kāi)始并不敏感。
最好在進(jìn)行一些有痛感的醫(yī)學(xué)操作(例如，注射、套管插入術(shù)、皮膚移植、活組織檢查、小表面外科等)之前使皮膚非損傷性地麻醉。一種由Astra公司生產(chǎn)的利多卡因-丙胺卡因制劑EMLATM(局部麻醉劑的共熔混合物)被廣泛地用于這些目的。它一般是作為乳油施用，然后用塑料繃帶覆蓋(乳油+覆層系統(tǒng))。在大多數(shù)情況下，EMLATM的起效時(shí)間(在本申請(qǐng)中，“起效”一詞的定義為開(kāi)始施用給藥系統(tǒng)與出現(xiàn)所需臨床效果之間的時(shí)間)在45-90分鐘之間，甚至更長(zhǎng)，取決于使用者和皮膚的位置及情況。該冗長(zhǎng)和相當(dāng)易變的起效時(shí)間在許多情況下可導(dǎo)致部分患者、醫(yī)生和護(hù)士長(zhǎng)時(shí)間的等待或難以預(yù)測(cè)等待時(shí)間。
EMLATM的長(zhǎng)而非常易變的起效時(shí)間可能是由于所用的二種局部麻醉劑(利多卡因和丙胺卡因)以及缺乏加熱和皮膚溫度控制所致。據(jù)認(rèn)為，丁卡因在產(chǎn)生全深皮膚麻醉方面顯著優(yōu)于利多卡因，但它易水解降解。
1985年7月16日公布的美國(guó)專(zhuān)利No.4,529,601(“601專(zhuān)利”)討論了丁卡因/利多卡因共熔混合物，但未要求保護(hù)。
McCafferty等在他們的出版物和專(zhuān)利〔PCT/GB88/00416；GB2163956；Br.J.Anaesth.6064(1988)、61589(1988)、6217(1989)、71370(1993)〕中論述了許多用于非損傷性皮膚麻醉的系統(tǒng)和制劑，并討論了在乳油+覆層系統(tǒng)上面的藥膏系統(tǒng)的長(zhǎng)處。他們指出，有效制劑須含有最低濃度的局部麻醉劑并能產(chǎn)生所需臨床效果，且他們的制劑在達(dá)到某一濃度后，無(wú)法提高增加局部麻醉劑的濃度來(lái)進(jìn)一步縮短起效時(shí)間。
此外，現(xiàn)有技術(shù)中用于非損傷性皮膚麻醉的系統(tǒng)均不具有調(diào)節(jié)和提高皮膚溫度的元件或機(jī)制。低且不能控制的皮膚溫度可導(dǎo)致麻醉效果的起效時(shí)間緩慢和非常易變。這是由于藥物的皮膚滲透性一般受到皮膚溫度的很大影響，而皮膚溫度受到環(huán)境溫度和使用者身體條件的影響，因此，皮膚溫度若不能控制則其相當(dāng)易變。
因而，開(kāi)發(fā)一種通過(guò)加熱皮膚和調(diào)節(jié)皮膚溫度而使藥物更快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮滲透的裝置和方法將是有益的，更具體地說(shuō)，當(dāng)與麻醉劑一起使用時(shí)，該方法可導(dǎo)致起效時(shí)間縮短，且通過(guò)快速加熱皮膚溫度可使起效時(shí)間較少變化地在所需的較窄范圍內(nèi)并在所需的時(shí)間里將溫度保持在該范圍內(nèi)。開(kāi)發(fā)一種可顯著改善含易水解降解的藥理活性劑的產(chǎn)品的貨架壽命的新產(chǎn)品配方也將是有益的。發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明提供一種新裝置和使用該新裝置的方法，該新裝置和新方法對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中用于使藥物能快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的藥理活性制劑和裝置進(jìn)行了一些重要改進(jìn)。本發(fā)明還提供一種新制劑和裝置，該新制劑和裝置對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中用于非損傷性皮膚麻醉的制劑和裝置進(jìn)行了重要改進(jìn)。
本發(fā)明提供用于改善由藥理活性劑經(jīng)皮吸收產(chǎn)生的治療效果的新的裝置和制劑、使用該新裝置和制劑的方法。本發(fā)明還提供增加制劑中某些化學(xué)不穩(wěn)定成分的相對(duì)的化學(xué)穩(wěn)定性的方法。
本發(fā)明的一個(gè)方面是一種藥學(xué)施用裝置，它具有由非滲透性壁隔開(kāi)的藥劑貯器和發(fā)熱室，其中貯器和發(fā)熱室形成在殼體中或由殼體支承，所述殼體完全或部分地由絕熱材料組成，以更好地在裝置和使用者皮膚之間容納產(chǎn)生的熱。藥劑貯器容納或可容納預(yù)定量的藥理活性制劑，該制劑最好在室溫/貯存溫度下為堅(jiān)硬的凝膠，但加熱時(shí)，可保持凝膠狀態(tài)、熔化或顯著軟化，這取決于所用的膠凝劑。
發(fā)熱室(加熱元件)包括用于產(chǎn)生可控?zé)崃康钠骷?電的、化學(xué)的等)。發(fā)熱器件最好是由碳、鐵、水和/或鹽制成的化學(xué)組合物，它與空氣(氧)接觸后即發(fā)熱。優(yōu)選的發(fā)熱室具有令發(fā)熱介質(zhì)與周?chē)諝庥邢藓涂煽氐亟佑|的器件，例如帶開(kāi)口的、具有半滲透膜區(qū)域的或整個(gè)表面由半滲透膜制成的覆層和殼體。在本申請(qǐng)的裝置中使用時(shí)，該化學(xué)類(lèi)型發(fā)熱組合物的優(yōu)點(diǎn)包括單位質(zhì)量的熱能高、加熱起效迅速、可長(zhǎng)時(shí)間保持加熱溫度穩(wěn)定和可控、重量輕、操作獨(dú)立(即無(wú)需用任何機(jī)械鉤住，而在電加熱系統(tǒng)中需要鉤住)和成本較低。
本發(fā)明的典型的(不必是最佳的)加熱裝置具有以下數(shù)值和參數(shù)● 0.2g發(fā)熱介質(zhì)/cm2● 發(fā)熱介質(zhì)組合物2∶2∶3(W∶W∶V)活性炭∶還原鐵粉∶10％NaCl/水溶液(即2g∶2g∶3ml)● 約1.5％的上部膜區(qū)域包含微孔聚乙烯膜(例如msx1137PTM，3M公司產(chǎn)品)。其余的上部膜區(qū)域包含非滲透性膜或閉孔發(fā)泡膠粘帶正常條件下使用時(shí)，裝置啟動(dòng)后約3分鐘內(nèi)應(yīng)感到暖和。啟動(dòng)后10分鐘內(nèi)，溫度變化范圍應(yīng)在穩(wěn)態(tài)溫度的上下2℃以?xún)?nèi)或更小。通過(guò)使發(fā)熱介質(zhì)和控制機(jī)制最佳化，可更迅速地達(dá)到穩(wěn)態(tài)溫度。在緩慢變涼之前，與皮膚接觸部位應(yīng)基本上在穩(wěn)態(tài)溫度(±2℃變化)保持最好為30分鐘或更長(zhǎng)。
使用該藥學(xué)施用裝置時(shí)，使用者啟動(dòng)發(fā)熱室(在最佳實(shí)施方式中，使用者將裝置從不透氣的貯存容器中取出，讓其暴露于空氣中)，然后使用者將裝置固定，使含藥理活性劑的制劑緊貼皮膚部位。
如上面所述，除卸下了藥物貯器之外，各種裝置具有非常相似的特征。使用時(shí)，使用者將裝置從不透氣的容器中取出，啟動(dòng)加熱元件，將所選的藥劑置入空藥物貯器中，然后將裝置固定在皮膚上，使藥劑緊貼皮膚。該安排令使用者可使用具有所選獨(dú)立制劑的相同裝置來(lái)取得改進(jìn)的臨床效果。
也可用下面的方法制造所述裝置裝置不具有藥物貯器，發(fā)熱室壁底部的下側(cè)是粘合劑。該裝置實(shí)際上是“加熱覆層”，可與所選的獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)如乳油、凝膠或膏藥等(僅作為例子)一起使用。使用時(shí)，使用者將“加熱覆層”從不透氣的容器中取出，將獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)施用在皮膚上，然后將“加熱覆層”置于獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的上面。加熱覆層中產(chǎn)生的熱可顯著減少所選獨(dú)立經(jīng)皮給藥系統(tǒng)及其變型的起效時(shí)間。該裝置具有可與許多獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一起使用以取得改進(jìn)的臨床效果的可能性。例如，可使用本申請(qǐng)實(shí)施例3中所述的“加熱覆層”來(lái)縮短EMLA的起效時(shí)間。
藥學(xué)施用裝置可包括橫跨藥劑貯器的、在非滲透性壁與使用者皮膚表面之間的間隔器件，該間隔器件保持預(yù)定厚度和藥劑在使用者皮膚表面上的接觸表面積。間隔器件即殼體周界可包括吸引膠態(tài)的、凝固的或粘性的制劑并將其保持在藥劑貯器中的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的藥學(xué)施用裝置可將皮膚加熱至所需的較窄溫度范圍，持續(xù)時(shí)間可足以使藥物快速而較少變化地經(jīng)皮吸收，本發(fā)明裝置還便于使用(即重量輕、體積小、不鉤在其他設(shè)備上，等等)。
此外，與目前已知的非損傷性局部麻醉劑施用技術(shù)相比，當(dāng)本發(fā)明藥學(xué)施用裝置用于施用局部麻醉劑時(shí)，可取得起效時(shí)間短、較少變化及使用更方便的綜合效果。
本發(fā)明還包括一種新的麻醉制劑，它可與揭示的藥學(xué)施用裝置一起使用。該麻醉制劑是乳液型的，較佳的是膠態(tài)乳液。一個(gè)優(yōu)選的麻醉劑制劑是膠態(tài)乳液，其中油相為局部麻醉劑(在優(yōu)選制劑中，以丁卡因?yàn)榛屠嗫ㄒ驗(yàn)榛?的共熔混合物，水相是含下列物質(zhì)的水膠凝劑和/或增稠劑以及任選的pH調(diào)節(jié)劑和/或著色劑。膠態(tài)乳液可保持凝膠狀態(tài)，或被體熱或外熱軟化、熔化，這取決于所用的膠凝劑和/或增稠劑。
與廣泛使用的、具有相似應(yīng)用的唯一已知產(chǎn)品EMLA相比，要求保護(hù)的本發(fā)明所提供的麻醉起效時(shí)間更短且較少變化(參見(jiàn)本申請(qǐng)實(shí)施例1、3和4)，效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(約5-8小時(shí)，而EMLA為2小時(shí))。
如上面所指出的，也可在制劑中加入著色劑。制劑在皮膚上留下的顏色可顯示處理過(guò)的皮膚部位，由此可顯示應(yīng)該是失去了知覺(jué)的部位。圖面的簡(jiǎn)單說(shuō)明結(jié)尾為權(quán)利要求書(shū)的本說(shuō)明書(shū)具體指出并清楚地要求保護(hù)屬于本發(fā)明的內(nèi)容，通過(guò)下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的說(shuō)明，本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)會(huì)更容易確定。


圖1是預(yù)裝填了藥理活性制劑的藥學(xué)施用裝置的一個(gè)實(shí)施方式的側(cè)面橫截面視圖；圖2是藥學(xué)施用裝置的另一個(gè)實(shí)施方式的側(cè)面橫截面視圖，該裝置具有供臨用前裝填藥理活性制劑的空貯器；圖3是藥學(xué)施用裝置的又一個(gè)實(shí)施方式的側(cè)面橫截面視圖，該裝置省去了空貯器并置于先施用在皮膚上的獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上面。本發(fā)明的實(shí)施方式圖1是藥學(xué)施用裝置10的一個(gè)實(shí)施方式的側(cè)面橫截面視圖。裝置10具有二個(gè)主要部分由非滲透性壁16隔開(kāi)的藥劑貯器12和發(fā)熱室16。藥劑貯器12和發(fā)熱室14形成在框架即殼體18中或由殼體18支承，所述殼體可以是圓形、矩形或任何其他合適的形狀。藥劑貯器12容納預(yù)定量的含藥理活性劑的制劑20。貯器12和發(fā)熱室14最好基本上同延，以利于均勻的加熱含藥理活性劑的制劑20。
發(fā)熱室14可利用各種已知的發(fā)熱器件(電的、化學(xué)的等)。優(yōu)選的發(fā)熱室14包含由碳、鐵、水和/或鹽制成的發(fā)熱介質(zhì)28，它與空氣(氧)接觸后即發(fā)熱。該優(yōu)選的發(fā)熱室14被結(jié)構(gòu)物22覆蓋，結(jié)構(gòu)物22具有基本上不透氣的區(qū)域24(例如最好由閉孔泡沫帶等良好的隔熱材料形成的區(qū)域)、開(kāi)口或具有所需透氣性材料(即微孔半滲透性膜)的區(qū)域26?？梢韵胂?，整個(gè)結(jié)構(gòu)物22可由具有所需透氣性的半滲透性膜制成。在這種情況下，表面22不具有開(kāi)口或不透氣區(qū)域?？烧{(diào)節(jié)溫度和加熱過(guò)程的持續(xù)時(shí)間來(lái)變化透過(guò)結(jié)構(gòu)物22的空氣(氧)滲透量。
因此，需要將整個(gè)優(yōu)選的裝置10貯存在不透氣的包裝用物即容器中，或在半滲透性膜或開(kāi)口26上面使用可除去的阻擋物(未標(biāo)出)以防止發(fā)熱介質(zhì)28過(guò)早發(fā)熱。
使用之前，將裝置10從容器中取出。發(fā)熱介質(zhì)28被激活，或者在優(yōu)選實(shí)施方式中，在空氣開(kāi)始通過(guò)至少一個(gè)開(kāi)口或通過(guò)表面22的半滲透性膜26的至少一個(gè)區(qū)域流入發(fā)熱介質(zhì)28的同時(shí)，發(fā)熱介質(zhì)28開(kāi)始發(fā)熱。使用者除去覆蓋貯器室12的保護(hù)性底部阻擋層，讓含藥學(xué)活性劑的制劑20暴露。根據(jù)情況，殼體18也可包括沿著其周邊的粘合劑面30，殼體28的周邊在除去保護(hù)性底層時(shí)也同時(shí)暴露。然后將裝置10固定在待治療的皮膚區(qū)域32，這樣，含藥理活性劑的制劑20在皮膚區(qū)域32的周?chē)?，或者可根?jù)情況，將粘合劑面30粘附在皮膚區(qū)域32的一部分上以將裝置10保持在皮膚區(qū)域32的適當(dāng)位置上。殼體18最好由彈性泡沫制成，彈性泡沫不會(huì)變形，呈現(xiàn)與皮膚區(qū)域32表面相同的外形，從而確保制劑與皮膚的緊密接觸并有助于將制劑20保留在藥劑貯器12、殼體18和皮膚區(qū)域32的范圍內(nèi)。
裝置10還可包括在非滲透性壁16與皮膚區(qū)域32之間的間隔器件34。間隔器件34可以是柵格、平行擋板、同心圓形物、栓、柱或海綿狀三維物質(zhì)，或任何其他可橫跨第一非滲透性壁16與皮膚區(qū)域32之間的結(jié)構(gòu)，同時(shí)仍可令制劑20保留在薄的藥劑貯器12或三維物質(zhì)(當(dāng)使用這樣的物質(zhì)時(shí))之內(nèi)。間隔器件34保持皮膚區(qū)域32上的藥劑的厚度，并防止藥劑被從皮膚區(qū)域32壓出以保持制劑20在整個(gè)計(jì)劃表面積與皮膚區(qū)域32接觸。
在某些情況下，在藥劑貯器12之內(nèi)或周?chē)碓O(shè)制劑保持結(jié)構(gòu)物以當(dāng)保護(hù)性底層除去而使制劑20暴露時(shí)將膠態(tài)的、凝固的或粘性的制劑20保持在裝置10中。這樣的保持結(jié)構(gòu)物可包含固定在壁16上的鉤子、倒鉤或環(huán)，保持結(jié)構(gòu)物可合并在間隔器件34中。殼體即框架18可用唇狀結(jié)構(gòu)物或向內(nèi)延伸的凸緣或傾斜的側(cè)壁形成，以將膠態(tài)的、固化的或粘性的制劑20吸引在其周邊。為清楚地進(jìn)行說(shuō)明，將用于上述目的的各種結(jié)構(gòu)顯示在圖2中，因?yàn)樵谠摳綀D中藥劑貯器12中無(wú)任何制劑20。
當(dāng)然，應(yīng)理解，藥學(xué)施用裝置10可用來(lái)傳輸眾多的藥物，例如(僅作為例子而非限定)抗真菌劑(如環(huán)吡司等)、抗菌劑(如莫匹羅星、紅霉素等)、消毒防腐劑(如苯甲酸、呋喃西林等)、消炎藥(氫化可的松、潑尼松等)。藥物可以是以局部、區(qū)域和全身為靶的的(例如，酮咯酸、吲哚美辛等)。此外，也可加入增滲劑。但一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用是局部施用麻醉劑。一個(gè)優(yōu)選的麻醉劑制劑是膠態(tài)乳液，其中油相為局部麻醉劑(在優(yōu)選制劑中，以丁卡因?yàn)榛屠嗫ㄒ驗(yàn)榛?的共熔混合物，水相是含下列物質(zhì)的水膠凝劑和/或增稠劑以及任選的pH調(diào)節(jié)劑和/或著色劑。當(dāng)在制劑中加入著色劑時(shí)，制劑在皮膚上留下的顏色可顯示處理過(guò)的皮膚部位，由此可顯示應(yīng)該是失去了知覺(jué)的部位。
此處表示的百分比(％)為重量百分比，除非另有說(shuō)明。
膠態(tài)乳液可保持凝膠狀態(tài)，或被體熱或外熱軟化或熔化，這取決于所用的膠凝劑和/或增稠劑。
典型(不必是最佳)制劑中配料和它們的量如下油相(占制劑總重量的12％)● (1∶1W∶W)丁卡因/利多卡因共熔混合物水相(占制劑總重量的88％)● 5重量％角叉菜膠(膠凝劑)和0.093重量％NaOH(pH調(diào)節(jié)劑)在水中的溶液。
與更低的百分比相比，優(yōu)選制劑中所用的利多卡因和丁卡因共熔混合物的百分比似乎并未能產(chǎn)生縮短起效時(shí)間的效果。但此新方案(與本領(lǐng)域普遍的認(rèn)為和想法相反)令過(guò)大百分比的丁卡因基料(一種與水接觸時(shí)易水解降解的化學(xué)藥品)可“隱匿”在共熔混合物油滴中，避免與水接觸。制劑中丁卡因的總化學(xué)穩(wěn)定性由此顯著改善，這意味著制劑中所有丁卡因在單位時(shí)間由于水解降解而失去的百分比更小(參見(jiàn)下面的表1-3)。該穩(wěn)定性的改善將使制劑的貨架壽命變得足夠的長(zhǎng)，從而使制劑可實(shí)際使用并可作為可行的藥學(xué)產(chǎn)品出售。
其他油性溶液或共熔混合物形式的麻醉劑也可用在本發(fā)明的制劑中。
較好的是，含藥理活性劑(不論這些藥理活性劑是否是麻醉劑或其他藥物)的制劑20在室溫/貯存溫度下為凝膠，當(dāng)加熱至約30℃或更高溫度時(shí)保持凝膠狀態(tài)或熔化或軟化，這取決于所用的粘結(jié)劑和/或增稠劑。膠態(tài)制劑令其能容易地?fù)饺胨幐嘈脱b置(藥膏型裝置比目前在產(chǎn)業(yè)中廣泛使用的乳油+覆層系統(tǒng)更便于使用)中。加熱后顯著軟化或熔化的制劑可產(chǎn)生與皮膚的緊密接觸。它們還可產(chǎn)生更持久的和/或快速的作用，若限制制劑中油相的移動(dòng)對(duì)活性藥物的吸收速率和/或持久性具有顯著不利影響的話(huà)。在藥學(xué)施用裝置10中使用發(fā)熱介質(zhì)28可將皮膚溫度迅速地帶至所需的窄范圍并在該范圍保持所需的時(shí)間，這樣可顯著縮短起效時(shí)間的長(zhǎng)度和減小起效時(shí)間的可變性，增加麻醉劑以及其他藥劑的藥物流出量。流出量可定義為每單位時(shí)間每單位面積緩釋通過(guò)皮膚的藥物的量。
水包油型乳液制劑中的活性藥物進(jìn)入皮膚可能有二種機(jī)制第一種是，油滴與皮膚接觸并傳輸藥物給皮膚；第二種是，溶解在水相中的藥物與皮膚接觸并進(jìn)行滲透?？梢韵胂?，當(dāng)給定的制劑中同時(shí)存在二種機(jī)制時(shí)，很可能其中的一種占主導(dǎo)地位并決定起效時(shí)間。對(duì)本發(fā)明的乳液型制劑(其中的油相是局部麻醉劑的共熔混合物)而言，大多數(shù)活性藥物存在于油相中。因此，第一種機(jī)制被認(rèn)為在本發(fā)明的制劑中占主導(dǎo)地位。在第一種機(jī)制占主導(dǎo)地位的情形中，油滴在制劑中較自由地移動(dòng)被認(rèn)為是非常重要的，因?yàn)檫@樣藥物可在被皮膚吸收時(shí)保持與皮膚的接觸。由此，使基質(zhì)膠凝在某些情況下被認(rèn)為具有明顯不利的影響，因?yàn)樗z是保持溶劑的三維聚合物鏈結(jié)構(gòu)，其中較大顆粒的移動(dòng)更容易被較小顆粒(為均勻小顆粒的油滴比溶解的分子大許多數(shù)量級(jí))所掩蓋。為利用凝膠和軟膏型基質(zhì)兩者的優(yōu)點(diǎn)，在本發(fā)明的實(shí)踐中使用熔化的凝膠作為本發(fā)明的基質(zhì)被認(rèn)為是最有利的。然而，業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，熔化型和非熔化型凝膠的起效時(shí)間相似，這提示起效時(shí)間是由溶解在水相中的藥物(具體地說(shuō)，是丁卡因)的經(jīng)皮吸收決定的，雖然這僅是制劑中總藥物的一小部分。該驚人的發(fā)現(xiàn)將允許使制劑膠化(這幾乎是藥膏所必需的)而不影響起效時(shí)間。當(dāng)然，不同的制劑可有不同的優(yōu)勢(shì)制劑。
如前所述，優(yōu)選的制劑使用局部麻醉劑的高百分比共熔混合物，該混合物可顯著增加局部用麻醉劑化合物(例如丁卡因)的總化學(xué)穩(wěn)定性，而這些化合物是在含水制劑中是容易水解的。
McCafferty等指出，在他們的非損傷性皮膚用麻醉制劑中，達(dá)到某一點(diǎn)之后，增加局部麻醉化合物(丁卡因)的百分比并未進(jìn)一步縮短麻醉的起效時(shí)間。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，這對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選制劑而言是正確的。業(yè)已觀察到，含1∶1利多卡因基料和丁卡因基料的約6重量％和12重量％共熔混合物的制劑其麻醉起效時(shí)間相同。因此，倘若具有起效時(shí)間與濃度的關(guān)系以及與高活性藥物濃度關(guān)聯(lián)的缺點(diǎn)方面的知識(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將不會(huì)選擇使用濃度比必要濃度高的局部麻醉劑。然而，本發(fā)明者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，使用較高的共熔混合物濃度將顯著降低對(duì)水解敏感的化合物(它是共熔混合物的一個(gè)成分)的總降解率，從而延長(zhǎng)制劑的貨架壽命。
下面是使用乳液型制劑的分析，其中的油相是利多卡因和丁卡因的共熔混合物(對(duì)水解敏感的化合物)。在這些水包油型乳液中，對(duì)水解敏感的化合物存在于油相(在油滴中)和水相(溶解)兩者中。僅在水相和在油滴表面的對(duì)水解敏感的化合物可經(jīng)受水解降解，因?yàn)檫@些反應(yīng)在沒(méi)有水的情況下是不會(huì)發(fā)生的(油滴內(nèi)可能有痕量的水，并可能在油滴內(nèi)引起水解降解，但其影響將是微小的)?？纱嬖谟诮o定的水相中的對(duì)水解敏感的化合物的最大量受其水溶性的限制，而利多卡因和丁卡因基料的水溶性是相當(dāng)?shù)偷?。因此，在某一點(diǎn)之后，增加制劑中共熔混合物的百分比并不能進(jìn)一步增加溶解在水相中并易水解的對(duì)水解敏感的化合物的量(可略為增加在油滴表面的對(duì)水解敏感的化合物的量，但該效果是不相稱(chēng)地小)。換言之，油/水乳液中含對(duì)水解敏感的化合物的共熔混合物的百分比越高，總的易水解降解、對(duì)水解敏感的化合物的百分比越低。其結(jié)果是貨架壽命越長(zhǎng)。
在乳液+覆層制劑中高百分比的局部麻醉劑可能是不受歡迎的，因?yàn)樗鼤?huì)增加全身毒性的潛在性，尤其是當(dāng)制劑未正確使用時(shí)(即在大面積的受損害皮膚上施用時(shí))。然而，本發(fā)明的藥膏設(shè)計(jì)可用以下方法將此問(wèn)題減至最小使用附圖所示的薄的(淺的)藥物貯器，該貯器的接觸面積確定，可使用高百分比的麻醉劑，但麻醉劑的總重量不是太高。
該增加貨架壽命的能力由下面的實(shí)際實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示。制備三種制劑(A、B和C)。制劑具有同一水相組合物(5重量份明膠B125型油霜、95份含0.4重量％Pemulen TR2TM(B.F.Goodrich公司生產(chǎn)的高分子乳化劑)和0.186％NaOH的水)，但具有不同濃度的1∶1丁卡因∶利多卡因共熔混合物A6.0重量％、B12.1重量％、C2.8重量％。將部分制劑置于約48℃的烘箱中，其他的置于室溫下?；旌衔镏卸】ㄒ?對(duì)水解敏感的化合物)和利多卡因的濃度在約4日和55日后用高效液相色譜(HPLC)確定。
丁卡因濃度的變化將并的確清楚地反映出制劑的穩(wěn)定性隨著共熔混合物的百分比的增加而增加。然而，由于在水環(huán)境中利多卡因遠(yuǎn)比丁卡因穩(wěn)定，在給定的試樣中丁卡因/利多卡因濃度比可能是比丁卡因重量自身更好的描述丁卡因穩(wěn)定性的參數(shù)，因?yàn)樵搮?shù)很少易受大多數(shù)實(shí)驗(yàn)誤差(即那些由試樣稱(chēng)沉重、稀釋等引起的誤差)的影響。換言之，丁卡因/利多卡因比越高，丁卡因越穩(wěn)定。下面是實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1(在48℃烘箱中4日后)制劑共熔混合物濃度(重量) 平均丁卡因/利多卡因比C2.8％0.924A6.0％0.954B12.1％ 0.974表2(在室溫下55日后)制劑共熔混合物濃度(重量) 平均丁卡因/利多卡因比C2.8％0.920A6.0％0.963B12.1％ 0.993表3(在48℃烘箱中55日后)制劑共熔混合物濃度(重量) 平均丁卡因/利多卡因比C2.8％0.102A6.0％0.375B12.1％ 0.671上述結(jié)果表明，對(duì)室溫和48℃下的所有時(shí)間而言，共熔混合物的含量越高，制劑中丁卡因的降解率越低。
為得到丁卡因顯著改善的總穩(wěn)定性，制劑中丁卡因/利多卡因共熔混合物的優(yōu)選的重量百分比約在6.0％以上，較好的約在12.0％以上，最好約在18％以上。
本發(fā)明的一個(gè)重要的新特征是裝置可將皮膚溫度加熱和調(diào)節(jié)至所需的、升高的窄范圍內(nèi)至足夠長(zhǎng)的時(shí)間。如上所述，起效時(shí)間較長(zhǎng)和非常易變是唯一被廣泛用于非損傷性皮膚麻醉的產(chǎn)品EMLA的二個(gè)主要缺點(diǎn)。此外，還知道藥理活性劑對(duì)皮膚的可滲透性受皮膚溫度的顯著影響，而皮膚溫度則會(huì)根據(jù)環(huán)境溫度和使用者身體狀況而大幅變化。因此，將皮膚溫度調(diào)節(jié)至高而窄的范圍至足夠的時(shí)間將不僅能縮短起效時(shí)間，而且可減少起效時(shí)間的變化，促進(jìn)藥理活性劑的流出即吸收。而縮短起效時(shí)間和減少起效時(shí)間的變化均會(huì)給患者和醫(yī)生/護(hù)士帶來(lái)方便。但設(shè)計(jì)和制造用于本發(fā)明的加熱/調(diào)節(jié)皮膚溫度的裝置不是輕易的事，因?yàn)樗枰獫M(mǎn)足若干重要和獨(dú)特的要求在小體積的發(fā)熱介質(zhì)中有足夠的熱能以維持足夠的加熱時(shí)間、與所需的穩(wěn)態(tài)溫度平衡的快速加熱起效、重量輕、使用方便(最好不鉤在儀器上)以及成本低。最好在啟動(dòng)后還能變化加熱溫度。在現(xiàn)有技術(shù)的裝置中尚未見(jiàn)按此目的設(shè)計(jì)或制造的或能滿(mǎn)足所有這些要求的。
在本發(fā)明中優(yōu)選使用含碳、鐵粉、水和/或鹽的化學(xué)發(fā)熱組合物28作為加熱和溫度調(diào)節(jié)元件。該發(fā)熱元件的優(yōu)點(diǎn)包括單位重量的高熱能、加熱起效迅速、加熱溫度可長(zhǎng)時(shí)間地可控和較穩(wěn)定、重量輕、操作獨(dú)立(即不需要鉤在任何機(jī)械上)及成本低。加熱的迅速起效和預(yù)定的穩(wěn)態(tài)溫度均可通過(guò)選擇每單位面積的發(fā)熱介質(zhì)28的量和組分及控制空氣流速加以實(shí)現(xiàn)。
可選擇地具有降低和控制加熱溫度的機(jī)制對(duì)使用者而言可能是有益的。在優(yōu)選實(shí)施方式中加熱元件(即活性炭∶還原鐵粉∶10％NaCl/水溶液)的氣流減少將導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)放慢，從而減少熱量。
降低空氣流速的一種方法是將很小一片膠粘帶31(參見(jiàn)圖1)放置在裝置的一個(gè)方便位置上?？蓪⒛z粘帶剝離和放置在開(kāi)口26的頂部、圖1中用虛線表示的半滲透性膜區(qū)域26即半滲透性膜表面上，減少空氣流動(dòng)并由此降低溫度。
降低空氣流速的另一個(gè)方法是在開(kāi)口或半滲透性膜上形成暴露區(qū)域，用可調(diào)節(jié)的(可旋轉(zhuǎn)滑動(dòng)或直線滑動(dòng)的)蓋子33(參見(jiàn)圖2)將部分或全部暴露區(qū)域封閉。蓋子33可包含可調(diào)整的孔徑35以將多個(gè)開(kāi)口即區(qū)域26部分封閉。
如前面所提及的，典型的(不必是最佳的)加熱裝置具有以下數(shù)值和參數(shù)● 0.2g發(fā)熱介質(zhì)/cm2● 發(fā)熱介質(zhì)組合物2∶2∶3(W∶W∶V)活性炭∶還原鐵粉∶10％NaCl/水溶液(即2g∶2g∶3ml)● 約1.2％的上部膜區(qū)域(可與周?chē)諝饨佑|的區(qū)域)由微孔聚乙烯膜(例如msx1137PTM，3M公司產(chǎn)品)制成。其余的(即約98.8％上部膜區(qū)域)由非滲透性材料制成當(dāng)按設(shè)計(jì)使用該發(fā)熱介質(zhì)時(shí)，裝置啟動(dòng)后約3分鐘內(nèi)應(yīng)感到暖和。啟動(dòng)后10分鐘內(nèi)，溫度變化范圍應(yīng)在穩(wěn)態(tài)溫度的上下2℃以?xún)?nèi)或更小。通過(guò)使本發(fā)明的發(fā)熱介質(zhì)和控制機(jī)制最佳化，可更迅速地達(dá)到穩(wěn)態(tài)溫度。在緩慢變涼之前，與皮膚接觸部位應(yīng)基本上在穩(wěn)態(tài)溫度(±2℃變化)保持最好為30分鐘或更長(zhǎng)。
圖2是藥學(xué)施用裝置10的另一個(gè)實(shí)施方式的側(cè)面橫截面視圖。圖2所示的實(shí)施方式與圖1所示的實(shí)施方式非常相似，因此，相似元件的附圖數(shù)字是相同的。圖2所示的實(shí)施方式在裝置10的最初結(jié)構(gòu)中并不包括含藥理活性劑的制劑20。而是在臨將裝置10施用在患者皮膚10之前將藥劑置入薄的藥劑貯器12中。圖2所示的裝置10具有容納藥劑的空的藥劑貯器12和發(fā)熱室14，這二個(gè)部分由殼體18支承的非滲透性壁16隔開(kāi)。發(fā)熱室14包括至少一個(gè)包含可與周?chē)諝饨佑|的非滲透性膜24的表面22(例如至少一個(gè)開(kāi)口26)或半滲透性膜26的至少一個(gè)區(qū)域，或者如上面結(jié)合圖1所述的，具有所需透氣性的半滲透性膜的整個(gè)表面。如上面結(jié)合圖1所述的，裝置10還可在第一非滲透性壁16與皮膚區(qū)域32之間具有間隔器件34。
裝置10貯存在不透氣的容器(未標(biāo)出)中。使用前，從容器中取出裝置10，將藥劑置入裝置10的藥劑貯器12中。然后將裝置10施用在待處理的皮膚區(qū)域32上。
如圖3所示，本發(fā)明裝置還可以是沒(méi)有藥物貯器的。由此，它是一個(gè)頂部具有發(fā)熱室42(加熱覆層)的膠粘帶40。該膠粘帶可用類(lèi)似材料制成圖1和2的結(jié)構(gòu)。與皮膚接觸的發(fā)熱室壁46的下側(cè)44最好是粘合劑，或者可在發(fā)熱室42的周?chē)纬烧澈蟿┻吘?3(用虛線表示)。與其他實(shí)施方式一樣，可在發(fā)熱室42的上壁48設(shè)置開(kāi)口或半滲透性膜區(qū)域50，或者發(fā)熱室42的上壁48完全用半滲透性膜形成。也可設(shè)置膠粘帶或蓋子型溫度調(diào)節(jié)元件。該“加熱覆層”可放置在各種類(lèi)型(例如乳油、藥膏、軟膏等)的獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(一般用虛線表示為52)的頂部以升高和調(diào)節(jié)皮膚溫度，改善臨床效果。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到，就本發(fā)明者所知，圖3的加熱覆層的實(shí)施方式與現(xiàn)有技術(shù)的裝置不同，現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)任何裝置形成為自由固定的(即獨(dú)立的)加熱元件以促進(jìn)經(jīng)皮給藥，或者可與其他單獨(dú)和獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(例如上述乳油、藥膏或軟膏等類(lèi)型)一起使用。而且，僅根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)尚無(wú)人能實(shí)現(xiàn)以下結(jié)合加熱起效時(shí)間迅速、穩(wěn)態(tài)溫度在適合給藥的范圍內(nèi)、足夠的穩(wěn)態(tài)加熱持續(xù)時(shí)間及重量輕。實(shí)施例1I.制造典型的原型1.制劑1號(hào)液體(水相)將5重量份明膠(B250型油霜)加至95重量份由0.4％Pemulen TR2TM(B.F.Goodrich公司產(chǎn)品)、0.186％NaOH和余量的水制成的溶液中。加熱攪拌混合物至明膠溶解。離心除去氣泡。將4.08克該溶液置入一次性針筒中。
2號(hào)液體(油相)將等重的丁卡因基料和利多卡因基料置入玻璃小瓶中。加熱混合物至約60℃，并進(jìn)行振蕩，直至得到均相液體，然后將其冷卻至室溫?；旌衔?利多卡因和丁卡因的共熔混合物)在室溫下保持液體狀態(tài)。將1.04克該溶液置入第二個(gè)一次性針筒中。
將二個(gè)針筒與一個(gè)三通玻璃栓連接，將針筒內(nèi)液體前后推移60次，得到白色乳液。當(dāng)溫度高于約30℃時(shí)，乳液仍保持可流動(dòng)的粘性液體狀態(tài)，但當(dāng)溫度顯著冷卻時(shí)則乳液固化。
2.藥膏中的藥物貯器從發(fā)泡膠粘帶片材上切下發(fā)泡膠粘帶環(huán)(內(nèi)徑2.38厘米(15/16英寸)，外徑3.49厘米(11/8英寸)，厚0.08厘米(1/32英寸)，泡沫9773型，3M公司產(chǎn)品)并放置在直徑3.49厘米(11/8英寸)的防粘襯底圓片上，由此形成高0.08厘米(1/32英寸)、直徑2.38厘米(15/16英寸)的藥物貯器。在制劑仍為液體時(shí)將其注入貯器中。用高分子膠粘帶的圓片覆蓋貯器頂部。變涼后制劑變成凝膠。
3.發(fā)熱室得到步驟2中討論的發(fā)泡膠粘帶環(huán)，將其置于步驟2中制得的藥物貯器的頂部。由此形成發(fā)熱室。
將1.5克活性炭、2.1克還原鐵粉和2.1毫升10％NaCl置入玻璃小瓶中，充分混合。將小瓶蓋緊。由此制得發(fā)熱介質(zhì)。
從0.08厘米(1/32英寸)厚的發(fā)泡膠粘帶上切下直徑3.49厘米(11/8英寸)的圓片。在發(fā)泡膠粘帶上沖出3個(gè)孔，每個(gè)孔的直徑為0.15cm，離圓片中心約0.6cm，彼此相距120度。從微孔聚乙烯膜(例如msx1137P，3M公司產(chǎn)品)上切下直徑2.38厘米(15/16英寸)的圓片，將其置于有孔的發(fā)泡膠粘帶的涂有粘合劑的一面上。由此制得發(fā)熱室覆層。
將約0.4克發(fā)熱介質(zhì)置入發(fā)熱貯器中，然后將發(fā)熱室覆層置于發(fā)熱貯器的頂部。
4.裝置的貯藏容器制得上面的裝置之后，即將其置入不透氣的容器中。然后用封袋機(jī)將容器的開(kāi)口密封。
應(yīng)注意，將發(fā)熱室作得更深并將更多的發(fā)熱介質(zhì)置入發(fā)熱室中以及針對(duì)具體的應(yīng)用將空氣流速最佳化，可進(jìn)一步改善上述裝置的功能。II.本發(fā)明裝置與EMLA的用途和效果的比較將EMLA從容器中擠出，涂在受驗(yàn)者(本發(fā)明者之一)右手背上，用塑料帶蓋住。從貯藏容器中取出上面制得的本發(fā)明裝置。將藥物貯器底部的防粘襯底剝離，然后將裝置固定在受驗(yàn)者的左手背上。每隔預(yù)定的時(shí)間，用鈍針刺被處理的皮膚區(qū)域，記錄痛感。效果分的定義如下
0無(wú)效1無(wú)麻木感-中等麻木2中等麻木3幾乎完全麻木4完全麻木，但不深5完全麻木且深結(jié)果如下施用后的時(shí)間EMLA效果分本發(fā)明裝置效果分20分鐘 0525分鐘 05(裝置除去)30分鐘 0535分鐘 1540分鐘 1-3 545分鐘 4-5 550分鐘 55上述結(jié)果清楚地提示，本發(fā)明裝置的起效時(shí)間顯著短于EMLA。實(shí)施例2典型試樣制劑的一個(gè)可能的制備程序如下步驟1將丁卡因基料與利多卡因基料的1∶1(重量)混合物加熱至60℃以上并加以攪拌，直至得到均相液體，然后讓液體冷卻至室溫。由此制得油相。步驟2將選定的膠凝劑(例如角叉菜膠、明膠等)加至水中。將水加熱至高于需制備的凝膠的熔點(diǎn)的溫度(例如，對(duì)明膠而言，高于35℃，對(duì)角叉菜膠或角叉菜膠/明膠組合物而言，高于70℃)。攪拌至形成均相溶液。離心至除去氣泡。由此制得水相。步驟3在水相仍溫?zé)嶂磷阋猿室后w時(shí)，將油相和水相(重量比為5∶95至50∶50，較好的為8∶92至30∶70，最好為12∶88至24∶76)乳化。將該乳化的液體(粘性白色流體)保持在高于其熔點(diǎn)的溫度，直至將其注入裝置的藥物貯器中。乳化過(guò)程開(kāi)始至注入的最大時(shí)間為24小時(shí)，較好的為6小時(shí)，最好為1小時(shí)(以將在較高溫度下易水解的丁卡因的水解降解率減至最小程度)。步驟4在制劑仍溫?zé)嶂磷阋猿室后w時(shí)將其注入藥物貯器中，然后讓其冷卻，得到凝膠。實(shí)施例3將EMLA從容器中擠出，涂在受驗(yàn)者(本發(fā)明者之一)左腿皮膚的二個(gè)區(qū)域上。二個(gè)區(qū)域各約4cm2大小，彼此中心距離約為4cm。施用EMLA之后，用塑料帶蓋住其中的一個(gè)區(qū)域，另一個(gè)用與實(shí)施例1中所述的加熱室類(lèi)似的激活的加熱元件蓋住，所述加熱元件包含結(jié)合圖3所述的加熱覆層。在右腿的可比較位置，施用與實(shí)施例1中所述的類(lèi)似的具有制劑和加熱元件的裝置。用與實(shí)施例1的第II部分中所述的類(lèi)似方法測(cè)定痛感和效果分。結(jié)果如下時(shí)間 EMLA(不加熱)EMLA(加熱)本發(fā)明(加熱)15004.520004-4.525004-5(裝置除去)3001-2 53501-2.5(加熱元 5件和乳油除去)4014-4.5500-1(乳油除去)4.5-56045
上述結(jié)果提示1.本發(fā)明的系統(tǒng)的起效時(shí)間比EMLA的短，即使將EMLA與加熱元件(“加熱覆層”)一起使用。據(jù)認(rèn)為這是由于本發(fā)明出眾的制劑所致。
2.加熱的EMLA的起效時(shí)間比不加熱的EMLA的短。這顯示了與獨(dú)立的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一起使用時(shí)的“加熱覆層”(圖3)的效果。實(shí)施例4在受驗(yàn)者(本發(fā)明者之一)的二個(gè)小腿上分別施用EMLA和放置本發(fā)明的裝置。
時(shí)間 EMLA(不加熱) 發(fā)明(加熱)150 0200 2250 2-3300 4-4.5(裝置除去)350 4.5400 5450 550060070080190 1-3100 2(EMLA除去)114 4-4.5上述結(jié)果(與實(shí)施例1和3中的結(jié)果一起)提示，本發(fā)明的裝置不僅起效時(shí)間短，而且起效時(shí)間變化較小。還應(yīng)指出的是，這些實(shí)施例中所用的裝置并未被認(rèn)為最后最佳化了或在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中在嚴(yán)密的質(zhì)量控制下制造的。預(yù)期對(duì)系統(tǒng)(尤其是加熱元件)進(jìn)行最佳化可產(chǎn)生更好的結(jié)果。加熱持續(xù)10-15分鐘。受驗(yàn)者皮膚在加熱開(kāi)始時(shí)相當(dāng)冷。實(shí)施例5另一加熱介質(zhì)組合物的例子是活性炭與鐵粉的重量比為1∶1。往56重量份C∶Fe粉中加入42體積份10重量％NaCl水溶液。例如，將5.6克1∶1 C∶Fe粉與4.2毫升10％NaCl水溶液充分混合，得到松的顆粒?？蓪㈩w粒冷凍，然后置于合適的殼體中?；罨瘯r(shí)，用置于加熱裝置與發(fā)泡膠粘帶之間的熱電偶測(cè)定殼體中該制劑產(chǎn)生的熱?；罨?分鐘內(nèi)，觀察到溫度為29℃，約10分鐘內(nèi)達(dá)到較穩(wěn)定的37℃，然后該溫度保持約50分鐘，此時(shí)移去熱電偶。
上面詳細(xì)描述了本發(fā)明的最佳實(shí)施方式，應(yīng)明白，上述描述中的具體細(xì)節(jié)并不對(duì)由隨附的權(quán)利要求書(shū)確定的本發(fā)明進(jìn)行限定，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下作各種變更。
權(quán)利要求
1.能使藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的裝置，它包括具有第一開(kāi)口端和第二開(kāi)口端的空心架；位于上述空心架第一開(kāi)口端與第二開(kāi)口端之間的非滲透性壁；由上述空心架、非滲透性壁和空心架第一開(kāi)口端確定的第一室；由上述空心架、非滲透性壁和空心架第二開(kāi)口端確定的第二室，所述第二室可容納預(yù)定量的具有藥理活性的制劑；用于加熱使用者皮膚和調(diào)節(jié)其溫度的加熱元件，所述元件包含位于上述第一室內(nèi)的發(fā)熱器件。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述發(fā)熱器件是包含由碳、鐵、水和/或鹽制成的化學(xué)組合物的發(fā)熱介質(zhì)，它與周?chē)諝饨佑|后即活化。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，所述空心架第一開(kāi)口端被用于控制與所述發(fā)熱介質(zhì)接觸的周?chē)諝獾慕Y(jié)構(gòu)物蓋住。
4.如權(quán)利要求3所述的裝置，其特征在于，所述氣流控制結(jié)構(gòu)物包括不透氣的、其中有開(kāi)口的覆層或包含對(duì)空氣具有所需滲透性的膜即半滲透性膜的區(qū)域。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，所述覆層由具有良好的絕熱性的材料制成。
6.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，氣流控制結(jié)構(gòu)物還包括用于調(diào)節(jié)開(kāi)口的有效表面積的器件或包含半滲透性膜的部分。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述加熱元件可快速地將使用者皮膚的溫度升至所需范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述加熱元件適合長(zhǎng)時(shí)間地將所述皮膚溫度保持在所需溫度范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，它還包括位于所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間的、用于在所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間基本上保持預(yù)定深度的間隔器件。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，所述間隔器件選自柵格、平行擋板、同心圓形物、栓、柱或海綿狀三維物質(zhì)，或任何其他可在所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間基本上保持預(yù)定深度，同時(shí)仍可令所述具有藥理活性的制劑保留在所述第二室之內(nèi)的結(jié)構(gòu)物。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述空心架包括能與不規(guī)則的或非平面的表面形狀一致而基本上不變形的彈性泡沫。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述空心架還包括空心架第二開(kāi)口端周?chē)恼澈蟿┍砻妗?br> 13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，它還包括位于所述第二室中的、含局部麻醉劑的具有藥理活性的制劑。
14.如權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于，所述含局部麻醉劑的具有藥理活性的制劑包含具有油相和水相的乳液；所述油相是局部麻醉劑的共熔混合物，其中所述共熔混合物中至少一種局部麻醉劑在與水接觸時(shí)易水解降解，進(jìn)一步提高所述制劑中局部麻醉劑共熔混合物的重量百分比，使其高于上述百分比并不能縮短麻醉起效時(shí)間，但能顯著降低制劑中所述局部麻醉劑由于水解降解而損失的總比率；含至少一種起乳化劑、膠凝劑或增稠劑作用的化合物的所述制劑。
15.能使藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的裝置，它包括能與不規(guī)則的或非平面的表面形狀一致而基本上不變形的彈性泡沫的空心架，所述空心架具有第一開(kāi)口端和第二開(kāi)口端；位于上述空心架第一開(kāi)口端與第二開(kāi)口端之間的非滲透性壁；由上述空心架、非滲透性壁和空心架第一開(kāi)口端確定的第一室；由上述空心架、非滲透性壁和空心架第二開(kāi)口端確定的第二室；所述第二室可容納預(yù)定量的具有藥理活性的制劑；用于加熱使用者皮膚和將其溫度調(diào)節(jié)至所需的升高了的較窄范圍達(dá)所需時(shí)間的加熱元件，所述元件包含位于上述第一室內(nèi)的發(fā)熱介質(zhì)，所述發(fā)熱介質(zhì)是由碳、鐵、水和/或鹽制成的組合物，與周?chē)諝饨佑|后即活化；所述空心架第一開(kāi)口端被用于控制與所述發(fā)熱介質(zhì)接觸的周?chē)諝獾慕Y(jié)構(gòu)物蓋住，所述結(jié)構(gòu)物包含開(kāi)口或所述包含半滲透性膜的蓋的區(qū)域，它包括用于可調(diào)節(jié)地壓縮開(kāi)口大小或壓縮包含半滲透性膜的區(qū)域大小的結(jié)構(gòu)物；位于所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間的、用于在所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間基本上保持預(yù)定深度的間隔器件，所述間隔器件選自柵格、平行擋板、同心圓形物、栓、柱或海綿狀三維物質(zhì)，或任何其他可在所述非滲透性壁與空心架第二開(kāi)口端之間基本上保持預(yù)定深度，同時(shí)仍可令所述具有藥理活性的制劑保留在所述第二室之內(nèi)的結(jié)構(gòu)物；用于將所述空心架粘附在使用者皮膚上，使所述空心架第二開(kāi)口端與使用者皮膚接觸的器件。
16.能使藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的方法，它包括提供具有以下結(jié)構(gòu)的藥膏a)具有第一開(kāi)口端和第二開(kāi)口端的空心架；b)位于上述空心架第一開(kāi)口端與第二開(kāi)口端之間的非滲透性壁；c)由上述空心架、非滲透性壁和空心架第一開(kāi)口端確定的第一室；d)由上述空心架、非滲透性壁和空心架第二開(kāi)口端確定的第二室，所述第二室可容納預(yù)定量的具有藥理活性的制劑；e)用于加熱和調(diào)節(jié)使用者皮膚溫度的介質(zhì)，所述發(fā)熱介質(zhì)位于上述第一室內(nèi)；在制造上述藥膏的過(guò)程中或臨用藥膏之前，將預(yù)定量的具有藥理活性的制劑插入上述第二室內(nèi)；將上述加熱介質(zhì)活化；將上述藥膏固定在使用者皮膚上，這樣，所述具有藥理活性的制劑與使用者皮膚直接接觸；令上述藥膏在使用者皮膚上保留預(yù)定的時(shí)間。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述發(fā)熱介質(zhì)是由碳、鐵、水和/或鹽制成的化學(xué)組合物，與周?chē)諝饨佑|后即活化。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，它還包括加熱使用者皮膚并將其溫度長(zhǎng)時(shí)間地調(diào)節(jié)至所需的升高了的較窄范圍內(nèi)。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，它還包括將所述發(fā)熱介質(zhì)施用在使用者皮膚上之后，控制其發(fā)熱速率。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述控制通過(guò)調(diào)節(jié)流過(guò)發(fā)熱介質(zhì)的氣流進(jìn)行。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述氣流調(diào)節(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)發(fā)熱介質(zhì)與所述空心架外部的空氣的接觸表面積來(lái)進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，還包括將所述裝置固定在使用者皮膚上之后基本上保持所述第二室的深度。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述深度通過(guò)在所述非滲透性壁與第二開(kāi)口端之間插入機(jī)械結(jié)構(gòu)來(lái)保持。
24.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，它還包括使所述藥膏變形，以與其所固定的使用者皮膚的形狀一致。
25.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，它還包括將所述藥膏粘附在使用者皮膚上。
26.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述預(yù)定量的具有藥理活性的制劑含局部麻醉劑。
27.用于降低某些局部麻醉劑的總降解率和改善非損傷性經(jīng)皮麻醉的制劑，它包括具有油相和水相的乳液；所述油相是局部麻醉劑的共熔混合物，其中所述共熔混合物中至少一種局部麻醉劑在與水接觸時(shí)易水解降解，進(jìn)一步提高所述制劑中局部麻醉劑共熔混合物的重量百分比，使其高于上述百分比并不能縮短麻醉起效時(shí)間，但能顯著降低所述水解降解的總比率；所述制劑含至少一種為乳化劑、膠凝劑或增稠劑的化合物。
28.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述乳液是膠態(tài)的。
29.如權(quán)利要求28所述的制劑，其特征在于，所述膠態(tài)乳液加熱后即軟化或熔化。
30.如權(quán)利要求28所述的制劑，其特征在于，所述膠態(tài)乳液加熱至約30℃以上即迅速地熔化或顯著軟化。
31.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述乳液增稠過(guò)，這樣，它在環(huán)境溫度下基本上是非流動(dòng)性的且是粘性的。
32.如權(quán)利要求28所述的制劑，其特征在于，所述膠態(tài)乳液經(jīng)過(guò)上述加熱也不熔化或顯著軟化。
33.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，它還包括pH調(diào)節(jié)劑、著色劑、增滲劑或它們的組合。
34.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述局部麻醉劑的共熔混合物包含丁卡因和利多卡因。
35.如權(quán)利要求34所述的制劑，其特征在于，丁卡因與利多卡因之比在1∶0.5至1∶1.5之間。
36.如權(quán)利要求34所述的制劑，其特征在于，所述共熔混合物中丁卡因與利多卡因的重量配比基本上為1∶1。
37.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述制劑中共熔混合物的重量百分比約大于6％。
38.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述制劑中共熔混合物的重量百分比約大于12％。
39.如權(quán)利要求27所述的制劑，其特征在于，所述制劑中共熔混合物的重量百分比約大于18％。
40.用于降低某些局部麻醉劑的總降解率和改善非損傷性經(jīng)皮麻醉的制劑，它包括具有油相和水相的膠態(tài)乳液，所述膠態(tài)乳液加熱至約30℃以上即熔化或顯著軟化；或具有油相和水相的膠態(tài)乳液，所述膠態(tài)乳液加熱至約30℃以上并不熔化或顯著軟化；所述油相是丁卡因和利多卡因的共熔混合物；所述乳液中共熔混合物的重量百分比約大于6.0％；所述制劑含至少一種為乳化劑、膠凝劑或增稠劑的化合物；所述膠態(tài)乳液可任意地包括pH調(diào)節(jié)劑、增滲劑、增滲劑或它們的組合。
41.促進(jìn)藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的裝置，它包括殼體，它確定被壁分隔的第一室和第二室，所述二個(gè)室成階層，基本上同延，主要為二維；加熱和溫度調(diào)節(jié)元件，它包括含加熱介質(zhì)的第一室；含具有藥理活性的制劑的第二室。
42.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，所述發(fā)熱介質(zhì)是發(fā)熱性化學(xué)介質(zhì)，與周?chē)諝庵械难踅佑|即活化。
43.如權(quán)利要求42所述的裝置，其特征在于，所述室的結(jié)構(gòu)可控制與所述第一室中發(fā)熱介質(zhì)接觸的周?chē)諝獾牧俊?br> 44.如權(quán)利要求43所述的裝置，其特征在于，所述周?chē)諝饨佑|控制結(jié)構(gòu)成形為可調(diào)節(jié)所述殼體的表面積，所述周?chē)諝饪赏ㄟ^(guò)該殼體與發(fā)熱介質(zhì)接觸。
45.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，所述第二室在與所述壁相反的、基本上共延的區(qū)域上面是敞開(kāi)的，這樣，所含的具有藥理活性的制劑可與裝置所施用的使用者皮膚直接接觸。
46.如權(quán)利要求45所述的裝置，其特征在于，它還包括間隔用結(jié)構(gòu)物，所述結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)物伸展在所述壁與所述敞開(kāi)區(qū)域之間，確定所述第二室深度。
47.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，所述殼體是彈性的，可與患者體形保持一致。
48.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，它還包括放置在所述殼體上粘合劑，用于將所述殼體固定在使用者皮膚上的敞開(kāi)區(qū)域周?chē)闹辽僖徊糠钟姓澈蟿?br> 49.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，它還包括用于將所述殼體固定在使用者皮膚上的粘合劑，殼體中所述敞開(kāi)區(qū)域與使用者皮膚基本上完全接觸。
50.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，它還包括在所述第二室內(nèi)的具有藥理活性的制劑。
51.如權(quán)利要求50所述的裝置，其特征在于，所述具有藥理活性的制劑是含至少6％局部麻醉劑共熔混合物的凝膠。
52.促進(jìn)藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的方法，它包括提供一定量的選定的具有藥理活性的制劑；將所述制劑施用在患者皮膚的選定的一個(gè)二維區(qū)域上；基本上在所述皮膚的二維區(qū)域上產(chǎn)生熱，所述制劑插入在所述熱與皮膚之間。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，它還包括將所述制劑限制在預(yù)選區(qū)域上。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，它還包括在還含所述制劑的殼體內(nèi)產(chǎn)生熱。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，它還包括控制發(fā)熱速率。
56.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，它還包括將與皮膚接觸的制劑的深度基本保持不變。
57.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，它還包括將所述皮膚溫度維持在預(yù)選的上下限內(nèi)，持續(xù)時(shí)間足以使所述制劑的臨床效果得以改善。
58.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，它還包括提供通過(guò)化學(xué)反應(yīng)發(fā)熱的熱源、將所述熱源和所述制劑放置在共同的殼體內(nèi)，所述殼體被基本上與所述二維區(qū)域的大小和形狀同延的壁隔開(kāi)，在與壁相反的一面是敞開(kāi)的，制劑可與皮膚直接接觸。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，它還包括激活所述化學(xué)反應(yīng)，通過(guò)限制所述熱源與周?chē)諝饨佑|來(lái)控制反應(yīng)速率。
60.促進(jìn)藥物快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收的裝置，它包括殼體，它確定主要呈二維的室；加熱和溫度調(diào)節(jié)元件，它包括含加熱介質(zhì)的所述室；在單獨(dú)的給藥系統(tǒng)上面、用于將所述殼體固定在使用者皮膚上的結(jié)構(gòu)物。
61.如權(quán)利要求60所述的裝置，其特征在于，所述發(fā)熱介質(zhì)是發(fā)熱化學(xué)介質(zhì)，它與周?chē)諝庵械难踅佑|即活化。
62.如權(quán)利要求61所述的裝置，其特征在于，所述室的結(jié)構(gòu)可控制與其中的發(fā)熱介質(zhì)接觸的空氣的量。
63.如權(quán)利要求62所述的裝置，其特征在于，所述周?chē)諝饨佑|控制結(jié)構(gòu)成形為可調(diào)節(jié)上述殼體的表面積，所述周?chē)諝饪赏ㄟ^(guò)該殼體與發(fā)熱介質(zhì)接觸。
64.如權(quán)利要求60所述的裝置，其特征在于，所述殼體是彈性的，可與患者體形保持一致。
65.如權(quán)利要求60所述的裝置，其特征在于，所述用于固定的結(jié)構(gòu)包括與所述殼體關(guān)聯(lián)的粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于改善藥物經(jīng)皮滲透的裝置、產(chǎn)品配方和方法,所述裝置包括由第一非滲透性壁隔開(kāi)的薄的藥劑貯器和發(fā)熱室,其中貯器和發(fā)熱室形成在殼體中或由殼體支承。藥劑貯器容納或可容納預(yù)定量的含藥理活性物質(zhì)的制劑。發(fā)熱/溫度調(diào)節(jié)室包括用于產(chǎn)生可控?zé)崃康慕橘|(zhì),該介質(zhì)最好是由碳、鐵、水和/或鹽制成的化學(xué)組合物,它與空氣(氧)接觸后即活化。發(fā)熱/溫度調(diào)節(jié)元件的功能是加熱使用者的皮膚,將皮膚溫度迅速地升至所需的較高的窄的范圍并在該范圍保持足夠的時(shí)間以使所選的藥理活性劑更快速地、增強(qiáng)地和較少變化地經(jīng)皮吸收,從而得到改善的臨床效果。還公開(kāi)了控制發(fā)熱的結(jié)構(gòu)。上述裝置可任意地包括橫跨藥劑貯器的、在非滲透性壁與使用者皮膚表面之間的間隔器件,該間隔器件的作用在于保持藥劑在使用者皮膚表面上的預(yù)定厚度。另外,還公開(kāi)了一種可與上述裝置一起使用的新穎的產(chǎn)品皮膚,它使用高百分比的局部麻醉劑的共熔混合物,以降低局部麻醉化合物在易水解的制劑中的總降解率。
文檔編號(hào)A61P23/00GK1200017SQ96197224
公開(kāi)日1998年11月25日 申請(qǐng)日期1996年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月28日
發(fā)明者張 杰, 張豪 申請(qǐng)人:扎爾斯股份有限公司