專利名稱：：新的含有對酸不穩(wěn)定的奧美拉唑的組合物及其制備方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及一種新的含有對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑的組合物及其制備方法。該新的組合物極其適于口服。本發(fā)明還涉及了一種制備該組合物的方法。許多具有藥用價(jià)值并在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定的物質(zhì)已經(jīng)在文獻(xiàn)中有了報(bào)導(dǎo)。這些物質(zhì)在下列專利中以實(shí)施例的形式公開了EP244380，US-P-4045563，EP-0005129，BE-898880，GB-2141429，EP-0146370，GB-2082580，EP-A-0173664，EP-A-0080602，EP-0127763，EP-0134400，EP-0130729，EP-0150586，DE-3415971，GB-2082580，SE-A-8504048-3和US-4182766。另一方面，屬于苯并咪唑族物質(zhì)的奧美拉唑是公知的，并且在1978年4月14日申請的瑞士專利申請78.04231中以及其它許多專利中進(jìn)行了特別地探討，它是一種常用于減少胃腸的酸分泌的抗?jié)兯幬?。相?yīng)的與奧美拉唑是同族的抗?jié)兾锏你信吝蚝吞m索拉唑分別在US-P-4,758,579和US-P-4,628,098中進(jìn)行了詳盡的討論。當(dāng)需要達(dá)到口服目的而提供藥物劑型時(shí)，那些在酸性介質(zhì)中易被破壞的化學(xué)物質(zhì)(本文用術(shù)語“對酸不穩(wěn)定”來表達(dá)并且意味著那些在酸性介質(zhì)中易變的化學(xué)物質(zhì))，例如苯并咪唑類化合物，尤其是奧美拉唑，蘭索拉唑和泮托帕唑，就會(huì)給藥劑設(shè)計(jì)人員造成特別的困難。產(chǎn)品一旦進(jìn)入并與強(qiáng)酸性介質(zhì)的胃部內(nèi)容物接觸后會(huì)導(dǎo)致這些化學(xué)物質(zhì)的分解破壞。為了避免這類物質(zhì)經(jīng)口服后與酸性胃液的接觸，通常采用一種藥物制劑，例如膠囊或片劑，它含有一個(gè)內(nèi)芯(片劑，微粒，丸，等等)，該內(nèi)芯含有對酸不穩(wěn)定的活性物質(zhì)并帶有包圍在內(nèi)芯周圍的外層，外層是由腸溶的胃耐受的組合物組成。通常，包衣劑是一種在酸性介質(zhì)中特別不溶但在中性和堿性介質(zhì)中溶解的化合物。對于這些在酸性介質(zhì)中極其不穩(wěn)定但在中性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定得多的物質(zhì)來說，例如奧美拉唑，泮托帕唑和蘭索拉唑，需要在其組合物中加入惰性物質(zhì)，以便發(fā)生堿性反應(yīng)，目的是在其制造過程和藥物劑型的儲(chǔ)存中改善活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。一些現(xiàn)有文獻(xiàn)已經(jīng)描述了這類適于口服的對酸不穩(wěn)定物質(zhì)的組合物。EP-0,244,380公開了適于口服的對酸不穩(wěn)定化合物的藥物制劑。文獻(xiàn)中提出這些要用于口服的對酸不穩(wěn)定的物質(zhì)必須采用腸(溶)包衣來進(jìn)行保護(hù)，但常規(guī)腸(溶)包衣的酸性使其不適于該目的。若一旦采用這種酸性包衣來覆蓋在酸不穩(wěn)定物質(zhì)的表面，該物質(zhì)將由于與包衣直接或間接的接觸而很快地分解，這會(huì)表現(xiàn)為顏色的改變，并且活性物質(zhì)含量會(huì)隨時(shí)間而減少。在該篇專利中提出的解決困難的相應(yīng)制劑是由(a)以小顆粒形式存在的內(nèi)芯，即，丸或壓制的粉，該內(nèi)芯含有活性物質(zhì)及堿性反應(yīng)化合物，(b)一層或多層惰性中間層，這些中間層含有片劑所用的溶于水并且在水中迅速崩解的賦形劑，含有或不含有堿性化合物的水溶性成膜聚合物，該成膜聚合物在含堿性反應(yīng)的內(nèi)芯和外包層之間起著pH緩沖劑的作用，和(c)由腸溶組合物組成的外層。該專利中還聲明，為了改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性，含有活性物質(zhì)的內(nèi)芯也須含有能進(jìn)行堿性反應(yīng)的成分，通過擴(kuò)散進(jìn)入的水分或胃液將溶解與腸溶包衣緊鄰的部分內(nèi)芯，在此水平上在口服包衣制劑內(nèi)部形成一個(gè)堿性溶液。此專利所要求保護(hù)的含有如結(jié)構(gòu)式I所示的對酸不穩(wěn)定活性物質(zhì)的藥物制劑明顯地排除了奧美拉唑。EP-A-0,247,983涉及了適于口服的對酸不穩(wěn)定物質(zhì)的藥物制劑，該專利采用了EP-A-0,244,380中所研究的基本組分，將它們更進(jìn)一步地應(yīng)用于奧美拉唑的具體情況。因此該申請的主權(quán)利要求覆蓋了奧美拉唑與輔助的堿性反應(yīng)物質(zhì)共存的范圍。美國專利4,786,505公開了新的含有口服用奧美拉唑的穩(wěn)定制劑、它們的制備以及應(yīng)用該新制劑治療胃腸性疾病的方法。這些口服藥物制劑包括(a)一個(gè)內(nèi)芯，該內(nèi)芯包含奧美拉唑和堿性反應(yīng)化合物，一種奧美拉唑堿性鹽和堿性反應(yīng)化合物，或單獨(dú)的奧美拉唑堿性鹽；(b)至少一種惰性中間層，該中間層是水溶性的或在水中迅速崩解；和(c)含有腸溶包衣的外層。EP-A-0,519,365公開了包括一種對酸不穩(wěn)定物質(zhì)的藥物制劑，該藥物制劑適于泮托帕唑的口服給藥。為了改善泮托帕唑制劑的穩(wěn)定性，該文獻(xiàn)中公開了使用活性物質(zhì)的一種鹽形式。公開的藥物制劑包括(a)含有鹽形式活性成分的內(nèi)芯，(b)至少一層水溶性的中間層和(c)腸溶包衣的外層。在制劑內(nèi)芯中采用鹽的形式能夠確保形成一個(gè)可以保護(hù)活性物質(zhì)的堿性環(huán)境。如果該鹽不能充分地影響pH，則需在內(nèi)芯中加入含有堿性反應(yīng)物的成分。EP-A-0,519,144描述了一種新的制備口服的含奧美拉唑的穩(wěn)定制劑的方法。此文獻(xiàn)詳盡地公開了一種制備含有奧美拉唑丸劑的方法，在該方法中首先將一個(gè)由惰性物質(zhì)組成的內(nèi)芯包覆以精細(xì)分散的并且分散在一個(gè)pH為7.0的緩沖水分散體中的活性物質(zhì)，然后對該內(nèi)芯采用腸溶性包衣，將最終的產(chǎn)物封裝在膠囊內(nèi)。美國專利5,232,706中闡述了新的口服含有奧美拉唑的穩(wěn)定藥物制劑。該公開的藥物制劑包括(a)含有奧美拉唑和與第一種堿性反應(yīng)物混合的奧美拉唑堿性鹽的內(nèi)芯；(b)至少一層由賦形劑和第二種堿性反應(yīng)化合物形成的中間層；和(c)由腸溶包衣形成的外層。該專利指出奧美拉唑的不穩(wěn)定性問題已經(jīng)得到解決，首先，可以通過增加內(nèi)芯的堿性來實(shí)現(xiàn)，或者采用奧美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽的形式，或是采用奧美拉唑與堿性化合物的混合物，或采用上述兩種可能性的結(jié)合形式；第二種方法是“通過在內(nèi)芯和腸溶包衣之間加入中間層，以防止腸溶包衣對堿性內(nèi)芯造成的破壞作用”。FR-A-2,692,146公開了不受胃酸損傷的奧美拉唑微粒的穩(wěn)定組合物及其制備。這篇文獻(xiàn)特別公開了一種奧美拉唑的穩(wěn)定微粒制劑，該制劑中包括中性內(nèi)芯，一含有甘露糖醇的中間層；和一層可有可無的由腸溶包衣形成的外層；其中的內(nèi)芯由表面涂覆了活性物質(zhì)層的(蔗)糖和淀粉組成，該活性物質(zhì)層是由基本等量的甘露糖醇稀釋的奧美拉唑組成。而且，該文獻(xiàn)指出采用稀釋的粉末形式的奧美拉唑，所用奧美拉唑的量基本上與甘露糖醇量相同，這是為了保護(hù)奧美拉唑使其不與溶劑和粘合劑溶液中存在的痕量水分進(jìn)行接觸，該粘合劑是用來將奧美拉唑與甘露糖醇的混合物涂覆在由糖和淀粉組成的中性顆粒上。另外，根據(jù)那篇專利文獻(xiàn)，對涂覆于中性顆粒上的奧美拉唑的補(bǔ)充保護(hù)作用是由第二保護(hù)層來完成的，該層由甘露糖醇和粘合劑溶液組成，為的是將涂有奧美拉唑和甘露糖醇的內(nèi)芯最終隔離開。該附加的保護(hù)作用使奧美拉唑與外層包衣隔離開來，該外層包衣是用來實(shí)現(xiàn)在胃內(nèi)保護(hù)活性內(nèi)芯的作用。以阿斯特拉名義申請的WO96/01624公開了一種片裝劑型，該劑型包括獨(dú)立的有內(nèi)芯材料的腸溶包衣層單元，該內(nèi)芯材料含有一種苯并咪唑組分。該獨(dú)立的腸溶包衣層的單元與片劑賦形劑混合并一起壓片。該片劑賦形劑可以是例如微晶纖維素。所得的片劑可以有助于耐受酸性環(huán)境。發(fā)明概述本申請研究了可口服的對酸不穩(wěn)定物質(zhì)，尤其是奧美拉唑，泮托帕唑，蘭索拉唑，萊米諾拉唑(leminoprazole)和帕里拉唑(pariprazole)的新的藥物組合物，該藥物組合物具有很好的儲(chǔ)存和制備穩(wěn)定性，并且還驚奇地發(fā)現(xiàn)，該新組合物在不包含堿性反應(yīng)化合物和甘露糖醇的情況下仍很穩(wěn)定，而現(xiàn)有技術(shù)都認(rèn)為組合物中含有基本上以化學(xué)計(jì)量量的堿性反應(yīng)化合物和甘露醇是重要的。因此，本發(fā)明提供了一種不包含堿性反應(yīng)化合物的組合物，該組合物包括(a)含有對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑活性成分的內(nèi)芯，該內(nèi)芯由內(nèi)核和混合并壓制在一起的所述活性組分組成，該活性組分不是堿性鹽的形式；(b)中間層；和(c)腸溶包衣層。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，將所述內(nèi)核和相應(yīng)的活性組分共同制粒然后壓制在一起。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在不包括活性組分時(shí)，內(nèi)核的顆粒大小在80-500μm之間，優(yōu)選150-300μm。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，組合物內(nèi)與所述內(nèi)核和所述活性組分同時(shí)輔助性地存在著藥用賦形劑，優(yōu)選為至少一種潤滑劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，至少一種選自下列物質(zhì)的潤滑劑輔助性地與所述內(nèi)核和活性組分共同存在硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸鎂，二十二烷酸甘油酯和滑石。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，中間層含有二氧化硅。奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托帕唑，萊米諾拉唑或帕里拉唑是對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑活性成分的具體例子。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明所述組合物的方法，其包括下列步驟(i)將內(nèi)核與活性成分混合；(ii)將步驟(i)中的產(chǎn)物進(jìn)行壓制以形成含有活性組分的內(nèi)芯；(iii)用中間層將所述內(nèi)芯包衣；和(iv)采用腸溶層將步驟(iii)中的產(chǎn)物包衣。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，步驟(i)為成粒過程。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述步驟(i)是在流化床成粒機(jī)上，將含有活性組分的介質(zhì)噴霧到內(nèi)核的表面，隨后將所得的產(chǎn)物干燥。含有活性組分的介質(zhì)優(yōu)選是含水介質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例方案，該快速制備過程還可另外包括將內(nèi)核或步驟(i)中的產(chǎn)物與藥用賦形劑進(jìn)行混合的步驟，該賦形劑優(yōu)選為至少一種潤滑劑?，F(xiàn)在將參考附圖對本發(fā)明作詳細(xì)的說明，其中的附圖是-附圖1表示出實(shí)施例1的組合物的穩(wěn)定性；-附圖2表示出現(xiàn)有技術(shù)組合物Prilosec的穩(wěn)定性；-附圖3為實(shí)施例中經(jīng)流化床成粒所得顆粒的相片。詳細(xì)說明在此，術(shù)詞“對酸不穩(wěn)定的物質(zhì)”表示的是在分別具有低于4的pH和/或7的pH的水溶液中，分解半衰期低于10分鐘和/或在10分鐘和65小時(shí)之間的物質(zhì)。特別是，作為例子可以引述EP244,380所公開的活性組分，尤其是奧美拉唑、泮托帕唑、蘭索拉唑、萊米諾拉唑和帕里拉唑。此處，術(shù)詞“苯并咪唑活性組分”是指具有治療功效的苯并咪唑衍生物。在本說明書中公開的苯并咪唑活性組分尤其包括了奧美拉唑、泮托帕唑、蘭索拉唑、萊米諾拉唑和帕里拉唑，以及在EP244380，US-P-4045563，EP-0005129，BE-898880，GB-2141429，EP-0146370，GB-2082580，EP-A-0173664，EP-A-0080602，EP-0127763，EP-0134400，EP-0130729，EP-0150586，DE-3415971，GB-2-082580，SE-A-8504048-3和US-4182766中公開的苯并咪唑衍生物。在本發(fā)明中，對上述文獻(xiàn)中作為優(yōu)選的化合物進(jìn)行了優(yōu)選的描述，尤其是奧美拉唑，泮托帕唑，蘭索拉唑，leminoprazole和pariprazole；但排除上述文獻(xiàn)所述的活性組分的堿性鹽形式。衍生物，諸如鹽(水合物，等等)，酯及其類似物(包括前體藥物在內(nèi))也同時(shí)考慮在內(nèi)，這是因?yàn)樗鼈儧]有堿性特性。本發(fā)明還涉及活性組分的混合物，例如那些包括苯并咪唑和另一種活性成分的混合物，或含有兩種苯并咪唑的混合物。這里，術(shù)語“不含堿性反應(yīng)化合物”表示的意思是組合物基本不含有任何堿性反應(yīng)化合物，換言之，當(dāng)與酸性或中性含水介質(zhì)接觸時(shí)，組合物中的堿性反應(yīng)化合物的含量不足以在活性組分周圍形成一個(gè)堿性微環(huán)境，例如pH高于7的微環(huán)境。本發(fā)明所述的內(nèi)芯由一系列的內(nèi)核組成，該內(nèi)核是以混合了對酸不穩(wěn)定的活性組分的藥用惰性賦形劑為基礎(chǔ)的，即，經(jīng)過完全混合、沉淀、包衣、附聚、隨后壓制在一起。術(shù)語“內(nèi)核與活性組分混合在一起并共同壓制”涵蓋各種不同的實(shí)施方案。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，用于制備備用內(nèi)芯的方法是成粒法，優(yōu)選流化床成粒法。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠了解這種技術(shù)。作為該方法的技術(shù)關(guān)鍵已經(jīng)在出版物中公開，即在Schaefer&amp;Worts，Arch.Pharm，Chemi.Sci，.Ed5，1977，51-60中發(fā)表。按照所述成粒技術(shù)，將內(nèi)核，如乳糖，與入口處的空氣一起流化，并將活性組分的(粘合劑)溶液噴霧在流化床上。得到由內(nèi)核與活性組分共同形成的顆粒；附圖3明確地顯示了該顆粒。從中可以看出，溶液成為了同時(shí)包納數(shù)個(gè)內(nèi)核的粘合劑；內(nèi)核間和/或苯并咪唑粒子間還會(huì)發(fā)生附聚作用。可被認(rèn)為是中間體的上述顆粒隨后被壓制在一起。還可采用其它的實(shí)施方案，例如，使活性組分存在于內(nèi)核的表面，然后共同壓制，或首先將活性組分和/或內(nèi)核(部分地)經(jīng)附聚化處理，然后將附聚的內(nèi)核和/或附聚的活性組分與帶有活性組分的內(nèi)核混合并共同壓制。制備可采用的另一個(gè)方法是罐包衣技術(shù)，該技術(shù)是將內(nèi)核加入到活性組分的溶液中，將得到的漿液進(jìn)行壓制，在壓制前可以進(jìn)行也可以不進(jìn)行預(yù)干燥步驟。另一種描述內(nèi)核+活性組分制備技術(shù)的方式被稱之為“包衣”技術(shù)，因?yàn)橛性S多方案可以最終生成可稱為“包衣產(chǎn)物”的產(chǎn)品。因此，在本說明中，術(shù)語“包衣步驟”可用于代替術(shù)語“混合步驟”。事實(shí)上，從宏觀的角度來看，內(nèi)芯是一個(gè)分散在活性組分中的芯核。此處，術(shù)語“可藥用惰性賦形劑”表示在導(dǎo)致活性成分破壞的操作條件下，那些不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的化合物。內(nèi)核可以是任何相對于活性組分的藥理惰性物質(zhì)，該內(nèi)核可以是晶體的或無定形的。這些內(nèi)核通常可以由糖組成，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉等，或其任意的混合物。與或不與藥用賦形劑混合的活性組分可以采用任何常規(guī)的包衣技術(shù)來涂覆在內(nèi)核上，例如，采用適當(dāng)?shù)陌鹿?，或流化床設(shè)備如成粒機(jī)，并采用適當(dāng)?shù)乃院?或有機(jī)溶劑，或采用干燥過程。包衣優(yōu)選在流化床成粒機(jī)中完成。通常，加入與活性組分混合在一起的多乙氧基醚或十二烷基硫酸鈉。優(yōu)選當(dāng)活性組分沉積在惰性內(nèi)核上后，加入潤滑劑，特別是硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂或二十二烷酸甘油酯(Ompritol888ATO)或(微粉化的)滑石。任何藥物和化學(xué)領(lǐng)域的與活性組分相容的常規(guī)賦形劑都可采用，例如除了堿性反應(yīng)化合物以外的粘合劑，填充劑，增塑劑，表面活性劑，色素，崩解劑，潤滑劑，濕潤劑等等。下述物質(zhì)可以作為本發(fā)明適用的賦形劑的例子多乙氧基醚(吐溫80)，十二烷基硫酸鈉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，滑石，微晶纖維素，膠體二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸鈉，二氧化鈦，等等。本發(fā)明所述的中間層由至少一個(gè)亞層組成。中間層為一個(gè)或幾個(gè)惰性的水溶性層或在水介質(zhì)中迅速崩解的層，含有非酸性的惰性藥用賦形劑。此中間層包括至少一種常規(guī)的涂覆用聚合物，在應(yīng)用中該聚合物經(jīng)包衣后可以產(chǎn)生一層膜，這種聚合物例如，糖類，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，羥丙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，等等。中間層還可以另外含有任何一種在內(nèi)芯部分已經(jīng)提及的常規(guī)藥用賦形劑或其混合物，尤其是二氧化硅。相對于中間層干重計(jì)算，二氧化硅的含量是2-45％(重量)，優(yōu)選5-18％(重量)，例如約9％。可以采用在適當(dāng)?shù)陌鹿藁蛄骰苍O(shè)備中常用的任何包衣技術(shù)，并采用適宜的水和/或有機(jī)溶劑，或利用該賦形劑的乳膠狀懸浮液，將中間層涂覆在內(nèi)芯表面。本發(fā)明的腸溶層是腸溶的但在胃中不溶的包衣層。該腸溶層通過常規(guī)的包衣技術(shù)涂布在中間層外，該包衣技術(shù)可以是，例如在罐中或流化床中，采用聚合物的水或適當(dāng)有機(jī)溶劑的溶液，或這些聚合物的乳膠懸浮液來進(jìn)行包衣。作為聚合物可以采用纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯，羥丙基-甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙烯鄰苯二甲酸酯乙酯，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，例如，已知的商品名是EudragitL12.5或EudragitL100(RohmPharma)的化合物，或類似的常用于制備腸溶包衣的化合物及其混合物。腸溶包衣還可以采用聚合物的水分散體，例如Aquateric(FMC公司)，EudragitL100-55(RohmPharma)，CE5142包衣(BASF)。腸溶層還可以含有藥物可接受的增塑劑，例如ketanol，三乙酸甘油酯，檸檬酸酯如商品名稱是Citroflex(Pfizer)的檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，丁二酸二丁酯或其它任何類似的增塑劑。增塑劑的含量對每種聚合物通常都是適宜的，并且該含量通常相當(dāng)于聚合物的1-30％，例如5-20％。例如滑石，色素，著色劑，調(diào)味劑等輔劑，和任何其它在腸溶包衣組合物中常加入的賦形劑都可以采用。本發(fā)明所述的組合物通常包括內(nèi)芯，中間層和腸溶層，相對于組合物總重量計(jì)算，其中內(nèi)芯占40-90％(重量)，優(yōu)選60-70％(重量)，中間層占5-30％(重量)，優(yōu)選15-20％(重量)，腸溶層占5-30％(重量)，優(yōu)選15-20％(重量)。內(nèi)芯通常包括含量在2-50％(重量)，優(yōu)選5-20％(重量)的活性組分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物為一種片劑劑型(單個(gè)，尖頭的，等)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物是制成微片劑型并包封在膠囊中，例如明膠膠囊。任何可以在藥物制劑領(lǐng)域采用的明膠膠囊都可以利用，例如熟知的Capsugel的硬明膠膠囊，它可從EliLilly購得。本發(fā)明所述的組合物尤其適于活性成分的口服給藥，并且特別適用于治療腸胃疾病。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物是含有16個(gè)微片的膠囊，該微片含有下列組成，按從芯至外層的順序，以毫克/膠囊表示，包括乳糖50-500，活性組分10-40，羥丙基甲基纖維素1-100，多乙氧基醚或十二烷基硫酸鈉0.0-5.0，硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酸鎂0.8-8.0，交聯(lián)聚維酮0-50；中間層滑石0-20，二氧化鈦0-20，二氧化硅0-20，羥丙基甲基纖維素3-50；腸溶層C型甲基丙烯酸共聚物5-50，檸檬酸三乙酯0-15，滑石0-30。制備各組成需要水分，所需水分的量分別是，內(nèi)芯30-1000，中間層10-500，腸溶層0-1000。還可能采用其它介質(zhì)，例如含有水分和另一溶劑的介質(zhì)，如乙醇。本發(fā)明將基于下列實(shí)施例作更具體的說明，下列實(shí)施例僅是作為說明性的具體例子。實(shí)施例1制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分。1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成首先，內(nèi)芯的制備是，將羥丙基甲基纖維素溶于水中，隨后加入奧美拉唑，并將所得懸浮液攪勻。將所得的奧美拉唑懸浮液噴在顆粒大小為250μm的乳糖內(nèi)核上，該過程是在適當(dāng)?shù)牧骰渤闪C(jī)中完成的，例如由Glatt、Aeromatic等公司出售的成粒機(jī)，在這類生產(chǎn)步驟中常用的任何型號(hào)的流化床成粒機(jī)都可以在本發(fā)明中使用。當(dāng)全部的懸浮液都噴完后，用常規(guī)的方法干燥內(nèi)核，例如可以采用流化床，產(chǎn)物的溫度優(yōu)選保持在45℃以下。然后，將硬脂酰富馬酸鈉和交聯(lián)聚維酮加入到干燥的內(nèi)核中并進(jìn)行混合。隨后，壓制所得混合物得到直徑約2.5mm(通常在2-4mm之間)的微片；或者，壓制所得的混合物得到常規(guī)直徑的片劑。微片和片劑中含有適量的活性組分。中間層的制備是將羥丙基甲基纖維素溶于水中，然后加入滑石和二氧化鈦，并將它們勻化，將所得產(chǎn)物噴在微片的表面進(jìn)行沉淀。此操作可以在能夠得到均勻包衣膜的任何適當(dāng)包衣設(shè)備中完成，例如帶有Wurster型柱的Glatt包衣機(jī)。腸溶層的制備首先是將檸檬酸三乙酯溶于一部分水中，加到C型(EudragitL30D-55)甲基丙烯酸共聚物的水分散體中，然后攪拌所得的混合物30分鐘，最后將同時(shí)制備的滑石懸浮液加入其中，該滑石懸浮液是通過將滑石在剩余部分的水分中勻化制成的，將所得混合物通過噴霧而沉淀在有中間層包衣的片劑表面上。為了檢測按上述方法制備的微片的穩(wěn)定性，在45℃和75％的相對濕度下試驗(yàn)制備的微片的保存性能。對以Prilosec名稱出售的現(xiàn)有的組合物也同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。該現(xiàn)有組合物含有堿性反應(yīng)性的試劑。微片中存在的奧美拉唑含量將在貯存過程結(jié)束時(shí)進(jìn)行測定，測定的方法如下奧美拉唑含量的測定是用帶有NucleosilC185μ150×4.6mm柱的HPLC來完成的，所用的流動(dòng)相是73％的緩沖液(8.9gNa2HPO4·2H2O在1000ml純水中的溶液；用H3PO4將pH調(diào)至7.6)、27％的乙腈。測定方法是測量280nm處的吸收度。用于測定的樣品溶液按下列方法制備。將精確稱重的微片(理論上相應(yīng)于20毫克左右的奧美拉唑)加入到50ml標(biāo)準(zhǔn)燒瓶中。加入流動(dòng)相溶液后，將該燒瓶置于超聲浴中5分鐘。溶液的溫度再恢復(fù)到室溫后，用流動(dòng)相將燒瓶中的溶液體積調(diào)至50ml。奧美拉唑的濃度Cd從下列公式得出，濃度單位是毫克/微片的理論重量。Cd＝(Aech/Aet)×(Pet/Pech)×(Vdech/Vdet)×Pth其中Aech＝樣品溶液的峰面積；Aet＝標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰面積，此溶液是在與樣品溶液相同的條件下制備的，含有已知量的奧美拉唑(20毫克)；Pet＝標(biāo)準(zhǔn)物的重量；Pech＝樣品的重量；Vdech＝樣品的稀釋系數(shù)；Vdet＝標(biāo)準(zhǔn)物的稀釋系數(shù)；Pth＝微片試驗(yàn)樣品的理論重量(理論上相對于20毫克奧美拉唑而言)。本發(fā)明組合物和Prilosec分別在0、14和30天時(shí)得到的結(jié)果在附圖1和2中分別表示出來。曲線1a和2a代表起始狀態(tài)時(shí)，本發(fā)明組合物和Prilosec的由峰面積表示的奧美拉唑含量百分比分別是99.67％和97.51％。曲線1b和2b表示在14天時(shí)的狀態(tài)，二者奧美拉唑的含量百分比分別是99.56％和75.09％。曲線1c和2c表示30天時(shí)的狀態(tài)，奧美拉唑的百分比分別是99.38％和15.89％。實(shí)施例2制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>該藥物組合物按照實(shí)施例1的方法來制備，但用硬脂酸鎂代替硬脂酰富馬酸鈉。采用實(shí)施例1所述的方法來評價(jià)所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性。得到的結(jié)果進(jìn)一步證明了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)果，在30天時(shí)奧美拉唑峰表示的含量百分比高于99％。實(shí)施例3制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>該藥物組合物是按照實(shí)施例1的方法制備的。采用實(shí)施例1所述的方法來評價(jià)所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性。得到的結(jié)果進(jìn)一步證明了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)果。實(shí)施例4制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成2-中間層組成3-腸溶層組成該藥物組合物是按照實(shí)施例1的方法制備的，但在內(nèi)芯的制備中將十二烷基硫酸鈉與羥甲基丙基纖維素同時(shí)溶于水中，隨后將奧美拉唑加入到此溶液中形成懸浮液。采用實(shí)施例1所述的方法來評價(jià)所得奧美拉唑微片的穩(wěn)定性。得到的結(jié)果進(jìn)一步證明了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)果。實(shí)施例5制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成<p>該藥物組合物是按照實(shí)施例1的方法來制備的，但在內(nèi)芯的制備中將多乙氧基醚與羥甲基丙基纖維素同時(shí)溶于水中，隨后將奧美拉唑加入到此溶液中形成懸浮液。所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)果。實(shí)施例6-8制備用于口服的泮托帕唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成每片含有40毫克泮托帕唑活性組分的片劑，該片劑含有以毫克/片表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照實(shí)施例1的方法制備的，其中不同的是，首先在內(nèi)芯組合物的制備中，實(shí)施例7和8分別將多乙氧基醚和十二烷基硫酸鈉與羥甲基丙基纖維素同時(shí)溶于水中，隨后將泮托帕唑加入到此溶液中形成懸浮液，其次，最終組合物是以片劑形式得到的，并不是包封在膠囊內(nèi)的微片。按照實(shí)施例1所述的方法來測定所得的泮托帕唑片劑的穩(wěn)定性，所得結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)論。實(shí)施例9-11制備用于口服的蘭索拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照實(shí)施例1中的方法制備的，其中不同的是，在內(nèi)芯組合物的制備中，實(shí)施例10和11是分別將多乙氧基醚和十二烷基硫酸鈉與羥甲基丙基纖維素同時(shí)溶于水中，隨后將蘭索拉唑加入到此溶液中形成懸浮液。按實(shí)施例1所述的方法來測定所得蘭索拉唑微片的穩(wěn)定性。所得結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)果。實(shí)施例12制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>該藥物組合物是按照上述實(shí)施例的方法制備的。所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中組合物所得的結(jié)論。實(shí)施例13制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成該藥物組合物是按照上述實(shí)施例的方法來制備的。所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1所得的結(jié)論。實(shí)施例14制備用于口服的奧美拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克表示的下列組分1-內(nèi)芯組成2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>該藥物組合物是按照上述實(shí)施例的方法制備的。所得的奧美拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中所得的結(jié)論。實(shí)施例15-17制備用于口服的蘭索拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該組合物含有以毫克/膠囊表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照上述實(shí)施例9-11的方法來制備的，不同的是，在內(nèi)芯的制備中，用二十二烷酸甘油酯代替硬脂酰富馬酸鈉。所得的蘭索拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1中所得的結(jié)論。實(shí)施例18-20制備用于口服的蘭索拉唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成包封在明膠膠囊中的微片劑型，該劑型含有以毫克/膠囊表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照上述實(shí)施例9-11的方法制備的，不同的是，在內(nèi)芯的制備中，用微粉化滑石代替硬脂酰富馬酸鈉。所得的蘭索拉唑微片的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1所得的結(jié)論。實(shí)施例21-23制備用于口服的泮托帕唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成每片含有40毫克泮托帕唑活性成分的片劑，該劑型含有以毫克/片表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照上述實(shí)施例6-8的方法來制備，不同的是，在內(nèi)芯的制備中，用二十二烷酸甘油酯代替硬脂酰富馬酸鈉。所得的泮托帕唑片劑的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1所得的結(jié)論。實(shí)施例24-26制備用于口服的泮托帕唑藥物組合物本發(fā)明所述的藥物組合物制備成每片含有40毫克泮托帕唑活性組分的片劑，該劑型含有以毫克/片表示的下列組分1-內(nèi)芯組成</tables>2-中間層組成</tables>3-腸溶層組成</tables>這些藥物組合物是按照上述實(shí)施例6-8的方法來制備的，不同的是，在制備內(nèi)芯時(shí)，用微粉化滑石代替硬脂酰富馬酸鈉。所得的泮托帕唑片劑的穩(wěn)定性(按實(shí)施例1所述的方法測定)進(jìn)一步證實(shí)了實(shí)施例1所得的結(jié)論。對比例將實(shí)施例1中的備用微片在微晶纖維素基質(zhì)中使用WO96/01624的實(shí)施例中所述的常規(guī)方法再進(jìn)行壓制。所得的片劑在其表面出現(xiàn)了裂紋，表明按照WO96/01624所述的方法再壓制本發(fā)明微片時(shí)不能成功地生產(chǎn)合適的片劑。另外，按照WO96/01624中描述的方法測定所述最終片劑在0.1NHCl溶液中的溶出性。結(jié)果表明，經(jīng)過2小時(shí)后，溶出度約是55％，證明該最終片劑在酸性條件下不穩(wěn)定。很明顯，在實(shí)施例1-26的組合物中所描述的特定的藥物賦形劑可以被其它具有相同功能并在藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的藥物賦形劑來代替，條件是它們在化學(xué)特性上與活性組分相容。所有這些可選擇的實(shí)施例都包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍中，該范圍中所得的藥物組合物的穩(wěn)定性基本不受干擾。本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)際上擴(kuò)展到本說明書背景介紹部分所提及的任何對酸不穩(wěn)定的活性成分，及尤其是那些現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)選實(shí)施方案和具體例子中的物質(zhì)。本發(fā)明所述方法的混合步驟(例如，包衣，簡單混合或成粒)可以采用任何已知的用于實(shí)現(xiàn)此類目的的常規(guī)技術(shù)來進(jìn)行?？商峒暗膶?shí)施例有浸漬包衣，干燥包衣，干燥混合，噴霧包衣，噴霧混合，等等。最后應(yīng)當(dāng)說明的是，還可以增加附加層或亞層，目的是為了加入調(diào)味劑和/或著色劑，和/或改善藥物可接受性和/或使藥物帶有標(biāo)記。權(quán)利要求1.一種不含堿性反應(yīng)化合物的組合物，它包括(a)含有對酸不穩(wěn)定的奧美拉唑活性成分的內(nèi)芯，所述內(nèi)芯由內(nèi)核和混合并壓制在一起的所述活性組分組成，該奧美拉唑活性組分不是堿性鹽的形式；(b)中間層；和(c)腸溶包衣層。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述內(nèi)核和活性組分被共同制粒然后壓制在一起。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中不含活性組分時(shí)，所述內(nèi)核的顆粒大小在80-500微米之間。4.權(quán)利要求3的組合物，其中不含活性組分時(shí)，所述內(nèi)核的顆粒大小在150-300微米之間。5.權(quán)利要求1-4的任一組合物，其中與所述內(nèi)核和所述活性組分一起還存在有藥用賦形劑，優(yōu)選為至少一種潤滑劑。6.權(quán)利要求1-4的任一組合物，其中與所述內(nèi)核和所述活性組分一起還存在有至少一種選自下列物質(zhì)的潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、二十二烷酸甘油酯和滑石。7.權(quán)利要求1-6的任一組合物，其中所述的中間層含有二氧化硅。8.權(quán)利要求1-7的任一組合物，是以片劑形式提供的。9.權(quán)利要求1-7的任一組合物，為包封在膠囊中的微片形式。10.制備權(quán)利要求1-9的任一組合物的方法，該方法包括下列步驟(i)混合內(nèi)核與活性組分；(ii)壓制步驟(i)中的產(chǎn)物形成含有活性組分的內(nèi)芯；(iii)用中間層包衣所述內(nèi)芯；和(iv)用腸溶層包衣步驟(iii)的產(chǎn)物。11.權(quán)利要求10的方法，其中步驟(i)為成粒過程。12.權(quán)利要求10或11的方法，其中步驟(i)是通過向流化床成粒機(jī)上的內(nèi)核表面噴霧含有活性成分的介質(zhì)然后干燥由此獲得的產(chǎn)物而進(jìn)行的。13.權(quán)利要求12的方法，其中含有活性成分的介質(zhì)是含水介質(zhì)。14.權(quán)利要求10-13的任一方法，還包括將內(nèi)核或步驟(i)的產(chǎn)物與藥用賦形劑混合的步驟，所述賦形劑優(yōu)選為至少一種潤滑劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有奧美拉唑的組合物及其制備方法,該組合物尤其適于口服。該組合物不含有堿性反應(yīng)化合物,并且包括一個(gè)由內(nèi)核與所述的苯并咪唑組成的內(nèi)芯,其中的內(nèi)核與苯并咪唑被壓制在一起,及一個(gè)中間層和一個(gè)腸溶層。文檔編號(hào)A61K9/54GK1197456SQ96197132公開日1998年10月28日申請日期1996年9月23日優(yōu)先權(quán)日1995年9月21日發(fā)明者帕萬·塞思申請人:帕斯醫(yī)藥股份有限公司