專利名稱：：一種治療支氣管哮喘的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘的藥物組合物及其制備方法。支氣管哮喘是呼吸道疾病中的一種，由于該疾病的發(fā)病機理尚未完全闡明，使中西醫(yī)在治療上有很大局限性。中醫(yī)一般采用化痰飲、止咳喘和健脾補腎之法，多采用二陳湯、小青龍湯、金匱腎氣丸等，但療效短暫，治愈率低并容易復發(fā)；西醫(yī)只針對致敏原、過敏性變態(tài)和所表現的臨床癥狀，采用抗炎、抗敏和解痙平喘的方法，使用氨茶堿、β受體興奮劑、抗膽堿類、激素類及介質釋放阻滯類等藥物；只能暫時緩解癥狀，由于不能根治，使患者不得不長期服用，從而造成激素依賴、肥胖、內分泌紊亂等副作用。本發(fā)明人經過長期的研究發(fā)現，現有的這些治療藥物都忽視了對呼吸道局部因反感染造成的炎性潰瘍病灶的修復治療；對呼吸道局部炎癥(炎性損害毛細血管網、肺組織腫脹壓迫毛細血管、血液粘、凝、聚集性增高等)造成的血液循環(huán)障礙的治療；對呼吸道反復感染致使肺間質纖維化造成氣體交換膜增厚而氣體彌散功障礙的治療以及呼吸道局部病變(氣道阻塞、氣彌不良、組織器官缺氧而功能下降)導致整體功能減退，機體功能減退又反過來影響呼吸道局部病變的修復治療從而在臨床上一直沒有確實有效治療這些疾病又副作用較少的藥物。本發(fā)明就是提供這樣一種具有滋陰培元、穩(wěn)定支氣管哮喘患者機體內環(huán)境、增強支氣管哮喘患者機體適應性調節(jié)和抗病能力，改變氣道高敏狀態(tài)的功效又副作用較少的中藥組合物，用于治療支氣管哮喘。本發(fā)明同時還提供了該中藥組合物的制備方法。本發(fā)明所述的中藥組合物主要包括由下列配比的中藥材制得的活性成分(按重量份計)生地20-100份，麥冬10-50份，山茱萸3-20份，白術3-20份，百合3-20份，紫河車1-7份，川貝母18-90份，甘草3-15份，人參1-7份，五味子10-50份，合歡皮13-65份，磁石3-15份。其中優(yōu)選為(按重量份計)生地30-80份，麥冬15-50份，山茱萸5-15份，白術5-15份，百合5-15份，紫河車3-7份，川貝母30-70份，甘草6-12份，人參3-7份，五味子15-40份，合歡皮20-55份，磁石5-10份。其中最佳為(按重量份計)生地60份，麥冬45份，山茱萸12份，白術10份，百合12份，紫河車6份，川貝母55份，甘草10份，人參7份，五味子35份，合歡皮50份，磁石7份。在本發(fā)明藥物組合物中的活性成分可以是上述配比中藥材的丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、醇或水的提取物，優(yōu)選為水或醇的提取物，更優(yōu)選乙醇提取物，其中乙醇的濃度為50-99％，優(yōu)選95％的乙醇。提取方法為常規(guī)的中藥材提取方法如常溫浸提的滲漉法、回流提取法等，在曹春林主編的《中藥制劑學》中第65-72頁中有詳細描述。在制備本發(fā)明藥物組合物中的活性成分時，當提取溶劑為水時，一般采用水煎法提取兩次，每次用量都為中藥材的3-30倍，優(yōu)選25倍，提取時間第一次為1-5小時，第二次為0.2-5小時，合并兩次水煎液，濃縮。當提取溶劑為醇時，一般采用回流提取法提取一次，溶劑用量為中藥材重量的10-40倍，提取時間為2-6小時，提取溫度為50-80℃，回收溶劑，把該提取液濃縮成相對密度為1-1.5(50℃熱測)的稠膏。本發(fā)明組合物優(yōu)選把全部用量的紫河車和人參、川貝母用量的10-60％、生地用量的5-80％和合歡皮用量的5-80％粉碎，混勻，過140目制成粉末，與其他剩余藥材的水或醇提取物的濃縮稠膏混勻。本發(fā)明組合物還可以包括藥學上可接受的附加劑如濕潤劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑或賦形劑等，采用本領域的常規(guī)方法能夠制成各種劑型如片劑、丸劑、膠囊、口服液、糖漿、沖劑等。本發(fā)明組合物具有滋陰益氣和固本定喘的功效，能夠穩(wěn)定支氣管哮喘患者機體內環(huán)境，增強支氣管哮喘患者機體適應性調節(jié)和抗病能力，改變氣道高敏狀態(tài)從而達到治療支氣管哮喘的目的。在臨床上，本發(fā)明藥物為治療慢阻肺病的固本藥，與治療慢阻肺病的治標藥和臨控藥聯合使用，經十八年的臨床觀察，有效率為99.33％，治愈率為81.33％。實施例1a)稱取生地600克，麥冬450克，山茱萸120克，白術100克，百合120克，紫河車60克，川貝母550克，甘草100克，人參70克，五味子350克，合歡皮500克，磁石70克；b)其中把70克人參，60克紫河車，275克的川貝母，60克生地，50克合歡皮粉碎，混勻，過140目篩制成粉末，備用；c)將剩余藥材使用95％的乙醇浸提兩次，第一次加入25倍提取5小時，第二次加15倍提取2.5小時，合并提取液，過濾，濃縮成相對密度為1-1.5(50℃熱測)的稠膏；d)步驟b)中制得的藥粉與步驟c)中制得的稠膏混均，制丸即得，所制得的組合物的商品名又稱為“哮喘固本丸”。試驗例1本發(fā)明藥物對支氣管哮喘治療作用方法本試驗采用持續(xù)人工通氣、快速氣道閉塞技術，測定肺阻力(RL)及肺順應性(CL)，了解氣道平滑肌的緊張性，試驗后作肺泡灌洗液的細胞學測定，了解氣道及肺泡的炎性改變。試驗分組選用普通家兔(體重2.0±0.4kg)20只，分藥物組和對照組，每組10只，先將兩組家兔霧化吸入1％乙酰膽堿4周，2次/日，霧化顆粒約8-10um，霧化氣流量為4.5L/min，1周后把試驗藥物鼻飼給藥物組，對照組不給藥物，測定肺阻力及肺順應性。動物準備給試驗家兔的耳緣靜脈靜注20％烏拉坦15-20ml。動物充分麻醉后，仰臥固定在工作臺上，行氣管插管，接動物用呼吸機人工通氣，潮氣量為50ml，通氣頻率30次/分，動脈插管監(jiān)測血壓，靜滴番可羅寧0.1mg，使肌肉松馳，加熱墊保持體溫，經傳感器接呼吸生理儀(美國產3400s/DASA)，測量經肺壓。通氣容積、流量。試驗數據存入相應的計算機，用監(jiān)視器監(jiān)測試驗波型。藥物哮喘固本丸(即實施例1制得的藥物)支氣管肺泡灌洗液細胞學測定試驗結束后，用15ml生理鹽水灌洗6次(總量80ml)，肺泡灌洗液在1000rpm，4℃條件下離心5分鐘，細胞層加入4ml生理鹽水中，取50ul細胞灌洗液作細胞計數及分類檢查。嗜酸粒細胞過氧化酶(EPO)測定用改良的OPO方法測定肺泡灌洗液上清液EPO的含量，以測定值的Log值表示。統(tǒng)計學方法所有數據X±SD表示，用方差分析比較各樣本均數，P＜0.05被認為差異有顯著性。結果1.試驗藥物對誘發(fā)收縮氣道的作用藥物組與對照組比較，肺阻力下降(P＜0.05)并肺順應性增加(P＜0.05)，結果見表1。這表明本發(fā)明藥物可降低肺阻力，提高順應性，舒張誘發(fā)收縮的氣道。表1<2.試驗藥物對氣道炎性細胞的作用藥物組和對照組比較，細胞總數下降，嗜酸粒細胞下降(P＜0.05)，肺泡巨噬細胞、中型粒細胞及淋巴細胞無顯著性差異(P＞0.05)，結果見表2。表23.試驗藥物對嗜酸細胞過氧化物酶(EPO)的作用藥物組和對照組比較，EPO的含量下降(P＜0.05)，表明試驗藥物可降低氣道炎癥介質的釋放，減輕氣道上皮損傷，結果見表3。表3哮喘的氣管炎癥主要涉及肥大、嗜酸粒細胞和淋巴細胞，其中嗜酸粒細胞為主要作用細胞，嗜酸粒細胞能合成和釋放各種炎性介質如白三烯(LTC4、LTD4)和PAF，引起氣管平滑肌收縮，微血管滲透和粘液腺分泌增加，PAF還有促進嗜酸粒細胞的聚集、活化和釋放毒性蛋白的作用，嗜酸粒細胞的過氧化物酶(EPO)是嗜酸粒細胞產生和釋放毒性蛋白中的一種，它能直接損傷氣道上皮，導致上皮剝落。因此根治哮喘和防治復發(fā)的關鍵是減輕氣道炎性細胞的數目，降低氣道的炎性介質的釋放及氣道的反應性，從上述試驗可以看出，試驗藥物能夠降低誘發(fā)收縮氣道的肺阻力和提高肺順應性，舒張中央及外周氣道，降低肺泡和氣道嗜酸粒細胞的數量，降低嗜酸粒細胞活化釋放炎性介質嗜酸細胞過氧化物酶(EPO)，降低氣道的敏感性。試驗例2本發(fā)明試驗藥物的臨床療效觀察材料與方法746例支氣管哮喘患者，其中男性410例，女性354例，年齡最小2歲，最大81歲，平均年齡42歲。所有病例的診斷及療效評價都依據中華醫(yī)學會呼吸學會《支氣管哮喘的診斷，分期和療效評定標準》(2)按隨機化的原則將病例分為兩組，其中治療組600例，對照組164例。表4764例支氣管哮喘病情分布情況</tables>x2＝1.554P＞0.05經統(tǒng)計學分析兩組病情分布無顯著性差別。病程最短者不足半年、長者超過40年，746例病人中有哮喘者751例，咳嗽者592例，咳痰者615例，氣短者229例，合并慢性支氣管炎102例，合并肺氣腫184例，合并肺心病12例，合并肺結核者20例。治療方法治療分局部治療和整體治療功能兩階段，共3個月為一療程。單純性哮喘一般1-2個療程，繼發(fā)性肺氣腫者2-3個療程。局部治療藥物宣肺定喘丸。用法每次服用12克，每天四次，飯后服，連服30天，達到癥狀被控制程度。整體功能調節(jié)藥物哮喘固本丸(本發(fā)明實施例1中所制得的)。用法每次30-60粒，一天2次，早晚空腹服用，連服兩個月為一療程。對照組均采用抗炎(紅霉素、SMZ青霉素等)、抗敏(口服息斯敏等)、平喘(口服氨茶堿、病情嚴重時加用異丙腎上腺素、激素等)療法，如有咳痰癥狀加服咳必清、必嗽平。結果遠期療效治療組600例中，臨床治愈488例占81.33％，對照組164例中臨床治愈16例占9.76％。經統(tǒng)計學分析兩組差別具有顯著性意義。見表5。表5兩組病人遠期療效分析>治療前后對比有顯著性差異(P＜0.01)，表明該藥物對免疫功能有調節(jié)和增強作用。30例健康者的正常值Et-花環(huán)形成率68.41±8.26％，Ea-花環(huán)形成率為38.14±7.59％。表8治療前后尿17-羥固醇變化情況治療前后對比有顯著性差異(P＜0.01)，表明該藥物對內分泌功能有調節(jié)和增強作用。治療前后(治療組)X線變化情況與療效關系本組488例，經2年治療后X線平片觀察對比結果肺紋理變化治療前肺紋理增重、紊亂394例，經治療后肺野清晰，紋理減輕376人，占95.43％，無明顯變化的18例，占4.57％。肺氣腫征象治療者肺氣腫144例，治療后134例橫膈位置與肺透光較前有明顯改善，占93.06％；10例略有變化占6.94％。繼發(fā)感染的斑片狀陰影，均吸收好轉。權利要求1.一種治療支氣管哮喘的藥物組合物，其特征在于它包括由下列原料制成的活性成分和/或藥學上可接受的附加劑生地20-100重量份，麥冬10-50重量份，山茱萸3-20重量份，白術3-20重量份，百合3-20重量份，紫河車1-7重量份，川貝母18-90重量份，甘草3-15重量份，人參1-7重量份，五味子10-50重量份，合歡皮13-65重量份，磁石3-15重量份。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中的活性成分是由下列原料制成的生地30-80重量份，麥冬15-50重量份，山茱萸5-15重量份，白術5-15重量份，百合5-15重量份，紫河車3-7重量份，川貝母30-70重量份，甘草6-12重量份，人參3-7重量份，五味子15-40重量份，合歡皮20-55重量份，磁石5-10重量份。3.根據權利要求1的藥物組合物，其中的活性成分是由下列原料制成的生地60重量份，麥冬45重量份，山茱萸12重量份，白術10重量份，百合12重量份，甘草10重量份，紫河車6重量份，人參7重量份，川貝母55重量份，五味子35重量份，合歡皮50重量份，磁石7重量份。4.一種制備治療支氣管哮喘的藥物組合物的方法，它包括下列步驟a)按下列重量份稱取生地20-100份，麥冬10-50份，山茱萸3-20份，白術3-20份，百合3-20份，紫河車1-7份，甘草3-15份，人參1-7份，川貝母18-90份，磁石3-15份，五味子10-50份，合歡皮13-65份，備用；b)把紫河車和人參的全部用量、川貝母用量的10-60％、生地用量的5-80％、合歡皮用量的5-80％粉碎，混勻，過140目篩制成粉末，備用；c)把剩余的中藥材經過水或醇提取制成50℃熱測相對密度為1-1.5的水或醇提取液的濃縮稠膏，其中提取溶劑為水時，采用水煎法提取兩次，每次用量都為中藥材的3-30倍，提取時間第一次為1-5小時，第二次為0.2-5小時，合并兩次水煎液，濃縮；當提取溶劑為醇時，采用回流提取法提取一次，溶劑用量為中藥材重量的10-40倍，提取時間為2-6小時，提取溫度為50-80℃，回收溶劑，濃縮；d)把步驟b)中制得的藥粉與步驟c)中制得的稠膏進行混勻。5.根據權利要求4所述的制備方法，其中原料用量為生地30-80重量份，麥冬15-50重量份，山茱萸5-15重量份，白術5-15重量份，百合5-15重量份，紫河車3-7重量份，川貝母30-70重量份，甘草6-12重量份，人參3-7重量份，五味子15-40重量份，合歡皮20-55重量份，磁石5-10重量份。6.根據權利要求4所述的制備方法，其中原料用量為生地60重量份，麥冬45重量份，山茱萸12重量份，白術10重量份，百合12重量份，甘草10重量份，紫河車6重量份，人參7重量份，川貝母55重量份，五味子35重量份，合歡皮50重量份，磁石7重量份。7.根據權利要求4-6中的任何一個所述的制備方法，其中所述的醇為50-99％的乙醇。8.根據權利要求7所述的制備方法，其中所述的醇為95％的乙醇。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘的中藥組合物,它包括由生地、麥冬、山茱萸、白術、百合、紫河車、川貝母、甘草、人參、五味子、合歡皮和磁石制成的活性成分和/或藥學上可接受的附加劑,該組合物具有滋陰益氣和固本定喘的功效,能夠通過穩(wěn)定支氣管哮喘患者機體內環(huán)境、增強支氣管哮喘患者機體適應性調節(jié)和抗病能力,改變氣道高敏狀態(tài)來治療支氣管哮喘。文檔編號A61K35/48GK1191123SQ9710001公開日1998年8月26日申請日期1997年2月17日優(yōu)先權日1997年2月17日發(fā)明者張金磊申請人:張金磊