專利名稱：防止手術(shù)后粘連的生物可消溶的氧化纖維素復(fù)合材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于防止手術(shù)后粘連的物理隔離層，并且更具體說(shuō)，涉及用于防止手術(shù)后粘連的、由氧化纖維素組成的生物可消溶的氧化纖維素復(fù)合材料。
粘連，疤痕連接是由于成纖維細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)有關(guān)的纖維蛋白引起的二個(gè)或多個(gè)的體表面的不正常的連接。雖然具體的致病原因尚不完全清楚，但是這樣的連接可能是由于與外科手術(shù)有關(guān)的手工操作和化學(xué)傷害的結(jié)果。這樣的粘連是手術(shù)后發(fā)病和致死的主要原因。的確，高達(dá)百分之九十的全部外科手術(shù)導(dǎo)致形成這樣的粘連和接近百分之十的這樣的粘連使病人引起一系列的并發(fā)癥。參見(jiàn)Ellis，H，The Causes and Prevention of IntestinalAdhesions，Br.J.Surg.69.241～43，1982，Weibel M.A.Majno，G.，Peritoneal Adhesions and their Relation to AbdominalSurgery，AM.J.Surg.126.345～53，1973。這樣的并發(fā)癥具體不一，但是包括不育癥、腸梗阻、關(guān)節(jié)喪失正常運(yùn)動(dòng)功能、等等。例如，心臟手術(shù)后形成的粘連進(jìn)一步增加了包括在其后的胸骨切開(kāi)術(shù)中的各種危險(xiǎn)。參見(jiàn)DobellA.R.C.and Jain，A.K.，Catastrophic Hemorrhage During RedoSternotomy，Ann.Thorac.Surg.37273-78，1984。
外科手術(shù)對(duì)病人的潛在危險(xiǎn)性和害處、粘連已成為整百年來(lái)的研究目標(biāo)。先前在防止粘連方面的嘗試可被分成如下幾類(1)防止纖維蛋白的沉積；(2)除去纖維蛋白的滲出物；(3)抑止成纖維細(xì)胞增殖和(4)表面分離。
盡管這些方法的每一種已取得一點(diǎn)點(diǎn)成功，但是在治愈期間使用物理隔離層來(lái)限制組織外積迄今還是取得了也許是最大的正面效果。參見(jiàn)Wiseman.D.M.，Polymers for the Prevention of Surgical Adhesions，inPolymer Site Specific Pharmacotherapy，369～421(A.Domb ed.1994)(John Wiley，Chichester，Publisher)。早期的方法是使用從魚膀胱膜到銀或金箔的物理隔離層的各種材料。然而，很快認(rèn)識(shí)到這些辦法不能提供對(duì)防止形成粘連來(lái)說(shuō)是必不可少的長(zhǎng)期作用。雖然更近代的方法包括使用凝膠和液體，但是迄今最好的辦法是使用固體物理隔離層。
一種使用固體物理隔離層的慣用方法包括使用泡沫聚四氟乙烯(“PTFE”)片以達(dá)得想望的物理分離，如Hubbel等人的美國(guó)專利№5468505和Haney，A.F.，Hesla，J.，Hurt，B.，Kettle，L.M.，Murphy，A.A.，Rock，J.A.，Rowe G.&Schlaff，W.D.，Prevention of Pelvic SidewallAdhesion Reformation Using Surgical BarriersExpandedPolytetrafluorethylene(Gore-TexSurgical Membrane)issuperior to Oxidized Regenerated Cellulose(InterceedTC7)，F(xiàn)ertil.Steril.(Prog Supp)，p.265，s.210(1994)中所述。盡管提供了想望的組織的物理分離，但是PTFE是非吸收性的并因此未被優(yōu)選。在現(xiàn)有技術(shù)還充分知道的是，留在體內(nèi)的上述材料會(huì)引起很大的感染可能性。
利用由可吸收的材料例如聚交酯、聚乙交酯及其共聚物制成的物理隔離層的嘗試已取得有限度的成功，這部分是該材料的多孔性和纖維性加重了身體對(duì)上述材料的天生的排異性之故。參見(jiàn)Wiseman，D.M.Polymers for thePrevention of Surgical Adhesions in Polymer Site SpecificPharmacotherapy，369～421(A.Domb ed.1994)(John Wiley，Chichester，Publisher)。隔離層諸如由Johnson&Johnson以商品名INTERCEED(TC7)銷售的可吸收的粘合隔離層效果更好，因?yàn)樗鼈兪怯裳趸脑偕w維素(“ORC”)組成的，而氧化的再生纖維素對(duì)組織具有較低的反應(yīng)性。然而，部分由于以下的事實(shí)(1)該材料含有在水合作用時(shí)不能足夠快地閉合以防止纖維蛋白從隔離層的一側(cè)到另一側(cè)的貫通的微孔。這種從一組織到另一組織的纖維蛋白橋促使粘連形成。本發(fā)明的復(fù)合材料的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)就某些應(yīng)用而言，例如防止心包粘連，或在由于發(fā)炎而引起的長(zhǎng)時(shí)間的纖維蛋白沉積情況中，為了防止粘連需要更大量的較小的微孔；和(2)隔離層可能太快地喪失其完整性或某些解剖學(xué)上的位置(例如，在心臟的周圍)引起器官移動(dòng)而促使解體或錯(cuò)位。即使是由如Linsky等人的美國(guó)專利№4840626中所說(shuō)的ORC組成的隔離層也僅得到有限的使用。
已經(jīng)知道，由氧化纖維素組成的材料引起最小的組織反應(yīng)。這首先是在1936年由W.Kenyon在Eastman Kodak實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的。在Mr.Kenyon的關(guān)于氧化纖維素的基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)了通過(guò)使用二氧化氮的氧化纖維素制成的一類新產(chǎn)品。此種新材料溶于堿并且與通過(guò)其他的氧化纖維素方法生產(chǎn)的通常的脆性材料相反，這種新材料保持其初始形態(tài)和其大部分的初始拉伸強(qiáng)度。已經(jīng)證實(shí)，此種新產(chǎn)品是葡糖酐和失水葡糖苷酸的共聚物。這種新的氧化纖維素材料后來(lái)被Parke Davis和Johnson&Johnson開(kāi)發(fā)成為生物可消溶的織物止血?jiǎng)?。有關(guān)該方法的詳細(xì)討論可見(jiàn)以下各參考文獻(xiàn)Kenyon，R.，Oxidationof Cellulose，INDUS.&Engin.Chem.，Vol.41(1)2-8，1949；美國(guó)專利№2232990、2298387、3364200和5180398及其相應(yīng)的外國(guó)同屬專利EP0492990和日本專利申請(qǐng)№361083/91。
于是，仍需要一種防止手術(shù)后粘連的生物可消溶的物理隔離層，這種防止手術(shù)后粘連的生物可消溶的物理隔離層是(1)比慣用的織造或針織織物材料具有較少的微孔，(2)能方便和可靠地固定在想望的位置，和(3)不包含允許纖維蛋白沉積和纖維向內(nèi)生長(zhǎng)的微孔。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將氧化纖維素的連續(xù)的復(fù)合薄膜用作物理隔離層以限制組織外積、縮少或一起防止形成手術(shù)后的粘連。使用這種連續(xù)的復(fù)合薄膜克服使用現(xiàn)在正被應(yīng)用的微孔織物的內(nèi)在缺陷。該氧化纖維素復(fù)合材料是通過(guò)形成纖維素薄膜和內(nèi)部防破裂材料，諸如人造絲、纖維素針織織物或非織造織物或纖維素紙的多層夾芯結(jié)構(gòu)而構(gòu)成的。薄膜和織物或紙是用纖維素粘合劑例如淀粉、甲基纖維素或微晶纖維素漿粘合在一起的而在氧化時(shí)成為生物可消溶的。參見(jiàn)一起待審的美國(guó)專利申請(qǐng)№_____。該復(fù)合材料用賦予其以生物可消溶性的二氧化氮氧化。隨后可用伽馬輻照對(duì)其進(jìn)行殺菌。此氧化步驟將纖維素聚合物中的伯羥基轉(zhuǎn)變成羧基并使聚合物易受水和酶的水解作用。然后將得到的材料用于制備手術(shù)植入的、生物可消溶的醫(yī)療產(chǎn)品。所得到的氧化纖維素多層復(fù)合材料具有氧化纖維素組成的生物可消溶的織物所有想望的特性(例如，生物可消溶性、可縫合性、低的組織反應(yīng)性等等)以及與組織接觸的光滑、連續(xù)、無(wú)微孔表面的另外好處。因?yàn)樵搹?fù)合薄膜包含防破裂材料，所以它能被縫合在應(yīng)有位置例如作為心臟修補(bǔ)片。
此外，由于較少的吸附表面之故，與織物表面相比光滑表面上的細(xì)胞與組織的粘連將減少。此特性大大地提高了物理隔離層的成功率。細(xì)胞對(duì)底基的粘連強(qiáng)力影響其許多功能并因此在包括培育、吞噬、止血和組織對(duì)植入材料的排斥的各種生物過(guò)程中起重要的作用。在1986年9月舉行的由美國(guó)化學(xué)會(huì)發(fā)起的有關(guān)生物材料的表面特性的學(xué)術(shù)討論會(huì)中，Buddy Ratner和另外一些人指出，生物材料植入物的光滑表面與粗糙表面相比引起較少的細(xì)胞反應(yīng)和較輕的組織發(fā)炎。
此外，氧化纖維素多層薄膜是柔軟的、耐久的、以及最重要的是可縫合的。該材料的柔軟性通過(guò)用正如以前所使用的鹽水或其他生理上可接受的液體的浸潤(rùn)得到改進(jìn)。因此，此多層薄膜能被方便和可靠地固定(例如，通過(guò)縫合)到想望的位置。該氧化纖維素多層薄膜還缺乏粘性并因此不會(huì)被粘到手套或手術(shù)器械上。
在本發(fā)明的另一方面，該氧化纖維素薄膜能在不與防破裂材料結(jié)合一起的情況下被使用。由于在被縫合后氧化纖維素薄膜本身會(huì)撕裂，因此氧化纖維素薄膜能用生理上可接受的組織粘合劑例如纖維蛋白膠或氰基丙烯酸酯粘合劑固定在應(yīng)處的位置上。該氧化纖維素薄膜本身會(huì)起適用的物理隔離層的作用，薄膜的光滑性減少細(xì)胞和分子對(duì)其表面的粘連。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面，氧化纖維素復(fù)合薄膜材料可藥物處理，諸如肝素處理相結(jié)合，以增加隔離層的效果。這樣的藥物可以通過(guò)表面吸附或在氧化后與完全干燥前通過(guò)將復(fù)合材料浸漬在藥物溶液中而結(jié)合到復(fù)合材料上。在有關(guān)的應(yīng)用中，氧化纖維素復(fù)合薄膜材料可用作繃帶。由于其柔性與吸收藥物之故，氧化纖維素復(fù)合材料是珍貴的包扎材料。另外，這樣的包扎材料能被用來(lái)輸送一種或多種藥物到包扎位置以有助于傷口的痊愈。
在其方法方面，本發(fā)明包括一種形成本發(fā)明的氧化纖維素復(fù)合簿膜材料的方法。此外，本發(fā)明的另一種方法方面是通過(guò)將本發(fā)明的氧化纖維素復(fù)合簿膜材料作為隔離層置于手術(shù)處與鄰近組織之間以限止組織外積。
氧化纖維素復(fù)合薄膜多層物理隔離層的使用提供了限止組織外積所不可缺少的物理隔離層、0RC材料的生物可消溶性、以及方便和可靠的連接與減少材料的生物敏感性。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面，氧化纖維素薄膜被用作繃帶。而在本發(fā)明的另一個(gè)不同的方面，被用作繃帶的氧化纖維素薄膜還起輸送藥物裝置的作用，在治療傷口時(shí)將一種或多種的藥物供應(yīng)到傷口處。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，氧化纖維素多層薄膜作為物理隔離層被置于手術(shù)處與鄰近組織之間，以限止組織外積并由此減少手術(shù)后粘連的形成。氧化纖維素多層薄膜是根據(jù)本發(fā)明的形成這樣的氧化纖維素多層薄膜方法的優(yōu)選實(shí)施方案形成的。該薄膜是由被夾置于(2)二片纖維素薄膜之間和用(3)甲基纖維素膠或淀粉漿膠結(jié)在一起的(1)一層纖維狀纖維素層組成的。然后，將此復(fù)合材料氧化以產(chǎn)生氧化纖維素多層薄膜。
甲基纖維素膠的制備如下將約一克的甲基纖維素(取代度為1.65～1.92)諸如得自Dow Chemical Company商標(biāo)為METHOCEL A4MTM的甲基纖維素懸浮于約140°F的50ml蒸餾水中。攪拌此懸浮液同時(shí)讓其冷卻到室溫。得到清晰、低粘度的甲基纖維素溶液。接著，在蒸餾水中浸濕纖維素薄膜并在玻璃板或其他光滑、平整和通常為非粘性的表面上攤平。合適的纖維素薄膜可從Flexel，Inc.of Covington，Indiana購(gòu)得。然后，將少量先前制備的甲基纖維素溶液或淀粉漿涂抹在纖維素薄膜表面上。然后將纖維狀纖維素材料，例如得自Johnson&Johnson用于制造Surgicelor INTERCEED隔離層TM的針織或織造的人造絲織物前體，鋪在纖維素薄膜的新涂膠面上。將第二纖維素薄膜用甲基纖維素膠或淀粉漿牢牢地覆蓋在一面并放置到織物的相對(duì)面上以制成夾芯結(jié)構(gòu)。然后將非粘性的隔離紙放在復(fù)合材料上并壓上重物和任其干燥數(shù)天。
應(yīng)當(dāng)指出，盡管以上所說(shuō)明的僅是二層纖維素薄膜和一層纖維狀纖維素材料，但是，如果需要的話，可以使用由任何數(shù)目層的纖維素薄膜或纖維狀纖維素材料相結(jié)合的纖維狀纖維素材料。
在僅供說(shuō)明而不是為了限止的情況下，在此例中，在復(fù)合材料上放置5公斤的重物，使其經(jīng)過(guò)幾天的干燥時(shí)間。此外，盡管這里所說(shuō)的是使用重物和空氣干燥，但是，如果需要的話，干燥可以使用本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)重物、時(shí)間、溫度和空氣壓力的任何結(jié)合來(lái)完成。干燥后，將多層復(fù)合材料夾芯物稱重并放置到裝有氫氧化鈉阱放氣孔的樹脂釜中。此容器用取代空氣的氮?dú)鉀_洗。二氧化氮被驟冷到約10℃并且其量等于被放置在通過(guò)側(cè)臂受管與樹脂釜相連的小愛(ài)倫美氏燒杯中的復(fù)合材料重量的三倍。讓二氧化氮升溫到室溫并擴(kuò)散到裝有多層復(fù)合材料的樹脂釜。通過(guò)將其曝露在本身重量一至四倍的溫度約在20℃和35℃之間的二氧化氮?dú)怏w中而將多層薄膜氧化。最好是將多層薄膜材料在周圍的大氣壓力下的二氧化氮?dú)怏w中曝露4至48小時(shí)。在氣體中曝露之后，容器用純氮沖洗并用90％異丙醇溶液洗滌所得的氧化纖維素多層復(fù)合薄膜然后進(jìn)行空氣干燥。
復(fù)合薄膜可通過(guò)將甘油或聚丙二醇(10％溶液)添加到洗滌介質(zhì)以賦予柔性而被塑化。氧化后氧化纖維素薄膜被牢牢地連接到氧化人造絲織物上。最后，多層薄膜材料被封合在包裝中并通過(guò)伽馬輻照(1.8MRad)殺菌。發(fā)現(xiàn)該氧化纖維素多層復(fù)合薄膜能完全溶解于0.5NNaOH而得到水稀釋溶液。這表明材料可能是生物可消溶的。氧化纖維素多層復(fù)合薄膜的羧基含量通過(guò)滴定法測(cè)為10％～22％重量。由于羧基最高百分含量可能為25.5％，這表明在纖維素原料中37％～86％的伯醇基已經(jīng)轉(zhuǎn)化為羧基形式。
雖然上述的優(yōu)選實(shí)施方案使用纖維狀纖維素織物例如得自Johnson&Johnsonr用于制造Surgicelor INTERCEED隔離層TM氧化織物的人造絲織物，但是應(yīng)當(dāng)指出，如果需要的話，任何其他合適的纖維狀纖維素織物或材料均可被使用。另外，雖然以上所述的是甲基纖維素膠，但是，如果需要的話，任何合適的能被氧化而產(chǎn)生生物可消溶材料的膠或粘合劑均可被使用，這些生物可消溶材料例如有淀粉、瓜耳膠、葡聚糖、乙基纖維素(取代度1.65～1.92)、一乙酸纖維素(取代度0.3～1.0)、羧甲基纖維素(取代度0.38～1.45)、羥乙基纖維素(可從Hercules以商品名Natrosol購(gòu)得)、羥丙基甲基纖維素(取代度1.65～1.92)、羥丁基甲基纖維素(取代度1.65～1.92)、羥丙基纖維素(取代度1.65～1.92)或微晶纖維素。氧化纖維素衍生物的生產(chǎn)在一起待審的美國(guó)專利申請(qǐng)No_______中被更詳細(xì)地討論。羧甲基纖維素可從Aqualon并以取代度為0.38～1.45的不同級(jí)別購(gòu)得?？蓮腍ercules購(gòu)得的乙基纖維素聚合物具有DS為2.46，此值太高以致不能使纖維素主鏈上的伯羥基和仲羥基充分氧化并被賦予生物可消溶性，這可以通過(guò)在0.5N氫氧化鈉溶液中的溶解得到證實(shí)。然而，如果具有取代度為0.3～1.0的乙基纖維素用四氧化二氮氧化的話，它將轉(zhuǎn)變成生物可消溶的氧化纖維素衍生物。
還應(yīng)當(dāng)指出，纖維素薄膜并不是能用于本發(fā)明的唯一種材料。能氧化而產(chǎn)生生物可消溶材料的其他生物可消溶薄膜，例如一乙酸纖維素薄膜(取代度0.5～1.0)、羧甲基纖維素薄膜(取代度0.38～1.45)、乙基纖維素薄膜(取代度0.3～1.0)和甲基纖維素薄膜(取代度1.65～1.92)，當(dāng)被用于本發(fā)明方法中時(shí)也能起合適的手術(shù)后粘連的隔離層作用。在一起待審的美國(guó)專利申請(qǐng)No________中，發(fā)明人已公開(kāi)了使用浸漬到ORC織物中的氧化甲基纖維素。
與常規(guī)ORC材料的具有更多的微孔和纖維性相比，氧化纖維素多層薄膜的較光滑性被認(rèn)為是有助于減少細(xì)胞、大分子和其他組織的粘連。所用的試驗(yàn)方法本發(fā)明的各種氧化纖維素多層薄膜的效果可以通過(guò)如下的兔子心包粘連和兔子側(cè)壁粘連模式來(lái)測(cè)定。所有的動(dòng)物是盲目和無(wú)規(guī)地指定為某一處理組的，只在當(dāng)完成磨損后才對(duì)外科醫(yī)生顯示。心包粘連模式此模式按Wiseman D.M.，Kamp，L.，Linsky，C.B.，Jochen，R.F.，Pang，R.H.L.，Scholz，P.Fibrinolytic Drugs Prevent PericardialAdhesions in the Rabbit.J.S urg.Res.53，362～68，1992中所述進(jìn)行。在麻醉和消毒操作下通過(guò)中心胸切開(kāi)線進(jìn)入到新西蘭白兔的胸膛。通過(guò)切開(kāi)線相似地打開(kāi)心包并使用一塊纏繞外科醫(yī)生手指的紗布磨擦心臟的前表面。以受控方式用紗布擊打心臟的前表面40次。
接著，如果使用本發(fā)明方法的生物可消溶的粘連隔離層的話，將一塊軸線近似為2″×1″的橢圓形隔離材料片放置在心臟的前表面上并且，如果需要的話，將其縫合到心包。如果動(dòng)物是對(duì)照動(dòng)物的話，不使用物理粘連隔離層而外科醫(yī)生跳到下面所述的下一步驟。動(dòng)物的心包和胸隨后以層形式封閉。
在手術(shù)后的二十三至三十天，將這些動(dòng)物殺死并評(píng)估手術(shù)后粘連情況。估計(jì)1cm寬的從前心表面的頂部延伸到前心表面的底部的粘連條的百分率。此條代表與胸骨密切接觸的部分心臟表面，此區(qū)域是最可能形成粘連和外科醫(yī)生企圖重新打開(kāi)胸腔的可能的最難處。
在不使用藥物溶液情況下從上述的心包試驗(yàn)所得的結(jié)果被示于以下的各表中對(duì)照試驗(yàn)處 理 動(dòng)物 № 粘連百分率未處理 228-50 100未處理 228-30 70未處理 228-05 100未處理 229-04 90未處理 229-19 100平 均 92標(biāo)準(zhǔn)差 13.04N5
氧化纖維素多層薄膜處 理動(dòng) 物 №粘連百分率薄 膜225-14 15薄 膜227-04 5薄 膜228-31 30薄 膜228-51 5薄 膜228-40 60薄 膜228-01 5薄 膜229-14 25薄 膜229-15 25平 均 21.25標(biāo)準(zhǔn)差 18.67N8如以上所示的處理試驗(yàn)結(jié)果所說(shuō)明的那樣，用本發(fā)明的氧化纖維素多層薄膜粘連隔離層處理的動(dòng)物在形成手術(shù)后粘連方面顯示出明顯的改進(jìn)(研究者的T-試驗(yàn)p＜0.001)。此外，心臟表面的目測(cè)檢查顯示由氧化纖維素多層薄膜引起的非常輕度的發(fā)炎。兔子側(cè)壁粘連模式此模式按Diamond，M.P.，Linsky，C.B.，Cunningham，T.，ConstatineB.，Dizerega，G.S.，Decherney，A.H，A Model for SidewallAdhesions in the RabbitRedction by an Absorbable Barrier，Microsurgery 8；197～200，1987中所述進(jìn)行。在麻醉和消毒操作下使用母新西蘭白兔(2～6kg)，通過(guò)下腹中切線進(jìn)入下腹。使用10號(hào)曲解剖刀并且從離子宮分叉1cm開(kāi)始在每一子宮角的二側(cè)的2cm長(zhǎng)度上的每一側(cè)擦括20次。通過(guò)填塞物止血。此外，形成肌腹膜全厚度(2×2cm)切口并使用6-0縫合法在接近擦傷的子宮角距損傷側(cè)壁和子宮角3～5mm縫合。隨后傷口以層狀形式閉合。手術(shù)后二周，使動(dòng)物無(wú)痛苦地死亡并且通過(guò)事前不知道的觀察評(píng)估其中粘連形成的情況對(duì)手術(shù)區(qū)進(jìn)行檢查。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法評(píng)估粘連的形成情況和性質(zhì)，其中特別注意粘連的程度、類型和性質(zhì)。
盡管在以上詳細(xì)的說(shuō)明書中已對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案作了介紹，當(dāng)然本發(fā)明并不限于這些公開(kāi)的實(shí)施方案，但是在不違背本發(fā)明的精神的前提下能夠?qū)Ρ景l(fā)明作出種種的變換和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種成形用作防止粘連的隔離層的氧化纖維素多層薄膜的方法，包括以下步驟在一表面上鋪展纖維素薄膜，將至少為一層的纖維素織物材料與所說(shuō)的纖維素薄膜相結(jié)合以形成多層薄膜，氧化所說(shuō)的多層薄膜，和消毒所說(shuō)的多層薄膜。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將至少為一層的纖維素織物材料與所說(shuō)的纖維素薄膜相結(jié)合以形成多層薄膜包括使用粘合劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所說(shuō)的粘合劑是一種選自淀粉、瓜耳膠、葡聚糖、乙基纖維素、一乙酸纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基纖維素或微晶纖維素的，能氧化而形成生物可消溶的材料。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的纖維素薄膜選自纖維素薄膜、一乙酸纖維素薄膜、羧甲基纖維素薄膜、瓜耳膠薄膜、魔芋薄膜、淀粉薄膜、葡聚糖薄膜和微晶纖維素薄膜。
5.權(quán)利要求1的方法，其中氧化包括將多層薄膜曝露在二氧化氮中。
6.權(quán)利要求5的方法，其中多層薄膜在二氧化氮中被曝露4～48小時(shí)。
7.權(quán)利要求5的方法，其中多層薄膜被曝露在壓力為1與5大氣壓之間的二氧化氮中。
8.權(quán)利要求5的方法，其中多層薄膜被曝露在溫度為20℃與35℃之間的二氧化氮中。
9.權(quán)利要求1的方法，另外包括在氧化步驟之后和消毒步驟之前的洗滌多層薄膜步驟。
10.權(quán)利要求9的方法，其中多層薄膜步驟是用異丙醇溶液洗滌的。
11.權(quán)利要求1的方法，其中消毒多層薄膜包括伽馬輻照。
12.權(quán)利要求1的氧化纖維素多層薄膜。
13.權(quán)利要求1的方法，另外包括用至少一種的多羥基醇增塑所說(shuō)的多層薄膜而賦予它以柔軟性的步驟。
14.權(quán)利要求13的方法，其中至少一種的多羥基醇選自甘油和丙二醇。
15.權(quán)利要求1的方法，其中將至少為一層的纖維素織物材料與所說(shuō)的纖維素薄膜相結(jié)合以形成多層薄膜步驟包括使用防破裂材料。
16.一種成形用作防止粘連的隔離層的氧化纖維素多層薄膜的方法，包括以下步驟在一表面上鋪展纖維素薄膜，使用一種可氧化的碳水化合物粘合劑將至少為一層的纖維素織物材料與所說(shuō)的纖維素薄膜相結(jié)合以形成多層薄膜，在20℃～35℃之間的溫度和1～5大氣壓力下在二氧化氮存在的情況下氧化所說(shuō)的多層薄膜4～48小時(shí)，和消毒所說(shuō)的多層薄膜。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的纖維素薄膜選自纖維素薄膜、一乙酸纖維素薄膜、淀粉薄膜、瓜耳膠薄膜、魔芋薄膜、葡聚糖薄膜、羧甲基纖維素薄膜和甲基纖維素薄膜。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的粘合劑是一種選自淀粉、瓜耳膠、葡聚糖、魔芋、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和微晶纖維素的，能氧化而形成生物可消溶的材料。
19.權(quán)利要求16的方法，另外包括在氧化步驟之后和消毒步驟之前的洗滌多層薄膜步驟。
20.權(quán)利要求16的方法，其中消毒多層薄膜包括伽馬輻照。
21.權(quán)利要求16的氧化纖維素多層薄膜。
22.權(quán)利要求16的方法，另外包括用至少一種的多羥基醇增塑所說(shuō)的多層薄膜而賦予它以柔軟性的步驟。
23.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種的多羥基醇選自甘油和丙二醇。
24.權(quán)利要求16的方法，其中將至少為一層的纖維素織物材料與所說(shuō)的纖維素薄膜相結(jié)合以形成多層薄膜步驟包括使用防破裂材料。
25.一種防止手術(shù)粘連的方法，包括將作為物理隔離層的氧化纖維素多層薄膜放置在手術(shù)位置與鄰近的組織位置之間以防止手術(shù)后的粘連的步驟。
26.權(quán)利要求25的方法，其中與所說(shuō)的氧化多層薄膜一起使用藥物溶液以防止手術(shù)后的粘連。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所說(shuō)的藥物溶液被結(jié)合到氧化纖維素多層薄膜中以防止手術(shù)后的粘連。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所說(shuō)的氧化多層薄膜是通過(guò)權(quán)利要求1的方法形成的。
29.一種處理傷口的方法，包括放置作為繃帶的氧化纖維素多層薄膜。
30.權(quán)利要求29的方法，其中作為繃帶的所說(shuō)的氧化多層薄膜將至少一種的藥物輸送到傷口以有助于治愈傷口。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)一種改進(jìn)的防止粘連的物理隔離層、繃帶和藥物輸送裝置,包括由多層的纖維素織物或類似材料和纖維素薄膜組成的氧化纖維素薄膜。本申請(qǐng)還公開(kāi)一種形成改進(jìn)的氧化纖維素薄膜和使用所說(shuō)的改進(jìn)的氧化纖維素薄膜防止形成手術(shù)后粘連和/或包扎傷口和/或輸送一種或多種藥物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1181979SQ9711498
公開(kāi)日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1997年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者D·M·維思曼, L·沙弗爾斯泰因, S·沃爾夫 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣醫(yī)藥有限公司