專利名稱：呫噸和吖啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式如下的呫噸和吖啶衍生物和其鹽及它們的用途
其中W表示氫或低級烷基；X表示低級烷基；Y表示氧原子或NR1；R1表示氫，低級烷基，低級烷氧羰基或低級烷氧羰基-低級烷基；Z表示被下述一個或多個取代基非強制取代的芳基或雜芳基鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基；和/或在鄰近碳原子上被低級亞烷基二氧基取代；R2，R3，R4和R5每個獨立地表示氫，低級烷基，Ar，Ar-低級烷基，Het或Het-低級烷基取代基；或者R2和R3一起表示-CH＝CH-CH＝CH或-CH＝N-CH＝CH；Ar表示被一個或多個鹵素，低級烷基，低級烷氧基或硝基取代基非限制性取代的芳基；Het表示被一個或多個鹵素，低級烷基，低級烷氧基或硝基取代基非限制性取代的雜芳基；n表示0，1或2。
目前屬于式(I)范圍內(nèi)的許多化合物尤其公開于USP3,414587，USP 3454577，USP3,539,590，EPA-524,041，EPA369,762，EPA539,154，EPA539,153及德國專利說明書No2,003,148，PCT未列公開Wo 9408966以及J.Med.Chem(藥物化學雜志)1974，17(9)，956-965頁(B.Loev等人)中，并且被報道具有抗蠕蟲，抗菌，抗高血壓活性，或者用作治療尿失禁的藥劑，但是上述參考文獻沒有報道過這些化合物能夠抑制單純性皰疹病毒(HSV)胸苷激酶(TK)。
現(xiàn)在本發(fā)明警異地發(fā)現(xiàn)式I化合物能夠抑制HSV TK，因之能夠治療和預(yù)防由單純性皰疹病毒引起的感染。
因此，本發(fā)明的一個方面是目前的式I化合物在治療和預(yù)防由單純性皰疹病毒引起的感染方面的用途，以及特別是在制備相應(yīng)的藥物方面的用途。
本文所用術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)芳基，優(yōu)選至多含14個碳原子，特別是苯基和萘基，尤其是苯基；術(shù)語“雜芳基”是指5-或6-元含N-，S-或O-的雜芳基，它可以和苯環(huán)稠合，例如是吡啶基，噻吩基，呋喃基、嘧啶基，喹啉基，苯并呋喃基等。
所用術(shù)語“低級”是指含至多7個，優(yōu)選4個碳原子的基團。低級烷基和低級烷氧基可以是直鏈的或支鏈的，例如甲基，乙基、正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基以及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。三氟甲基是鹵代低級烷基的實例；三氟甲氧基是鹵代低級烷氧基的實例。亞甲二氧基和亞乙二氧基是低級亞烷基二氧基的實例。低級烷氧羰基例如可以是甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基等。術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。
在式I化合物的上述用途中，優(yōu)選其中W和X表示甲基的式I化合物。在上述用途中還優(yōu)選其中Y表示NR1，其中R1表示氫，以及其中Z表示被下述基團取代的芳基或雜芳基的式I化合物i)兩個或多個鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het或Het-低級烷基；和/或在鄰近的碳原子上被低級亞烷基二氧基取代；或者ii)選自O(shè)Het，O-低級烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′的一個取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-。
在一個特別優(yōu)選的實例中，Z表示在間位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基，以及在對位被鹵素，氰基或硝基取代的苯基，尤其是在間位被苯基，芐氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基，以及在對位被氯，溴，氟，氰基或硝基取代的苯基。在另一特別優(yōu)選的實例中，Z表示單取代的苯基，尤其是在間位被OHet；O-低級烷基-Het或NHCOHet取代的苯基，其中Het表示吡啶基。
另一方面本發(fā)明還涉及本身是新的式I化合物或基鹽，在這些式I化合物中，W，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，Ar，Het和n的定義如上，Z表示被下述基團取代的芳基或雜芳基i)兩個或多個鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het或Het-低級烷基；和/或在鄰近碳原子上被亞烷基二氧基取代；ii)選自O(shè)Het，O-低級烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中的一個取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-；其條件是a)當W和X表示甲基以及Y表示氧原子時，Z不表示2，4-二羥基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基，4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-2-羥基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，3，4-亞甲二氧-苯基或2，4，5-三甲氧苯基；以及b)當W和X表示甲基以及Y表示NR1，其中R1是氫時，Z不表示2，5-二芐氧基-4-甲基苯基或2，5-二羥基-4-甲基苯基。
式I中優(yōu)選的新化合物是其中W和X表示甲基的化合物。其中Y表示NR1，R1是氫以及Z表示在間位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基，和在對位被鹵素，氰基或硝基取代的苯基的式I化合物也是優(yōu)選的，特別是那些Z表示在間位被苯基，芐氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基以及在對間被氯、溴，氟，氰基或硝基取代的苯基的式I化合物。在另一些特別優(yōu)選的實例中，Z表示單取代的苯基，優(yōu)選在間位被OHet，O-低級烷基-Het或NHCOHet單取代的苯基，其中Het是吡啶基。
堿性的式I化合物能和無機酸例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸形成鹽，也能和有機酸例如甲酸，乙酸，檸檬酸，富酸酸，蘋果酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥}。酸性的式I化合物能和金屬例如堿金屬如鈉或鉀，堿土金屬如鈣或鎂形成鹽，也能和有機堿例如和胺如N-乙基哌啶，普魯卡因堿或二芐基胺形成鹽，或者和堿性的氨基酸如精氨酸或賴氨酸形成鹽。這些鹽可以用本領(lǐng)域公知的方法形成并分離。
式I中特別優(yōu)選的新化合物的實例是9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-(6-氯-3-聯(lián)苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和9-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；本發(fā)明還涉及制備上述新化合物的方法，該方法包括a)對于制備其中Y是氧原子的式I化合物，使通式(II)的醛Z-CHO(II)其中Z的定義同前，和通式(III)的環(huán)己二酮衍生物反應(yīng)
其中W和X定義同前。b)對于制備其中Y是NR1，R1是氫的式(I)化合物，使式II的醛或其縮醛，或半縮醛與式III的環(huán)己二酮衍生物及氨水反應(yīng)；或者，c)對于制備其中Y是NR1，R1是氫，低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基的式I化合物，使式II的醛或其縮醛或半縮醛和通式(IV)的環(huán)己酮衍生物反應(yīng)
其中W和X定義同前，R6表示氫，低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；或者d)對于制備Y是NR1，其中R1是低級烷氧羰基的式I化合物，使其中Y是NR1，且R1是氫的式I化合物和氯代甲酸低級烷基酯反應(yīng)；或者e)對于制備其中Z帶有氨基或NHCOR5取代基的式I化合物，用其中Z帶有硝基取代基的相應(yīng)的式I化合物進行還原反應(yīng)，需要時將其中Z帶有氨基取代基的式I化合物進行酰基化反應(yīng)，需要的話再進行成鹽反應(yīng)。
按照方法a)實施的式II的醛和式III環(huán)己二酮衍生物的反應(yīng)可以按照已經(jīng)公知的方法，例如在USP3,414,587，USP 3,454,577和3,539,590中公開的方法進行。例如反應(yīng)在惰性有機溶劑如低級烷醇如甲醇或乙醇中，芳香烴如苯或甲苯中或羧酸如乙酸中進行，并且適當升溫，例如在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。當用非酸性溶劑時，可以使用酸性催化劑，例如磺酸如對甲苯磺酸。
實施方法(b)也能用公知的方法例如Martin等人在雜環(huán)化學(J.Heteroegelic Chem.)1995，Vol 32，P.235中描述的方法進行。例如反應(yīng)可以在惰性有機溶劑和升溫下，優(yōu)選在反應(yīng)混合物回流溫度下進行。合適的溶劑包括在實施方法a)中提到的那些溶劑。
公知的方法，例如Greenhill在在學會誌(J.Chem.Soc(c))1971，P.2699中描述的方法也可以用于實施方法c)，同樣，反應(yīng)是在惰性有機溶劑中及升溫下，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。典型的溶劑是在實施方法a)中提到的那些溶劑。當使用非酸性溶劑時，反應(yīng)通常是在酸，特別是氫鹵酸，優(yōu)選鹽酸存在下進行。
實施方法d)可用公知方法進行，即通常是在惰性有機溶劑例如甲酰胺如二甲基甲酰胺中，在升溫下例如在反應(yīng)混合物回流溫度下，用堿金屬氫化物特別是氫化鈉使式(I)化合物的溶液脫質(zhì)子，然后再和所需的氯甲酸低級烷基酯，例如氯甲酸甲酯于約室溫下反應(yīng)。
公知的方法也能用于實施方法e)。因之，例如還原反應(yīng)可以在合適的催化劑例如鈀催化劑如Pd/c存在下，在惰性溶劑例如低級烷醇如乙醇中，使用氫氣來完成。另外，隨后的?；磻?yīng)可以在惰性有機溶劑中及通常的縮合試劑或捕酸劑存在下，使上述胺和通常的?；瘎?，例如酸或其活性衍生物如酰鹵進行縮合來實現(xiàn)。
在本發(fā)明方法中作為原料使用的式(II)，(III)和(IV)化合物，若至今不是公知化合物或公知化合物的類似物，可以按下述實施例或依類似方法制備。
式I化合物的藥理學活性可以根據(jù)以下抑制HSV-1和HSV-2胸苷激酶的試驗方法闡明。
在該試驗方法中，試驗混合物含有50mmol Tris Hcl(PH＝8)，5mmol氯化鎂，5mmol ATP，0.3mmol 3H-胸苷(50 Ci/mmol)，適當稀釋的酶制劑，和各種濃度的試驗化合物，其總體積為100ml。將上述試樣于37℃保溫30分鐘，浸入沸水中2分鐘以終止反應(yīng)。從每個試樣取85ml，放于DEAE-纖維素紙盤中干燥，用4mmol甲酸銨洗滌以便除去未磷酸化的3H-胸苷。用閃爍分光光度測定法測量粘于盤上的殘留放射性。試驗化合物在每個濃度下的抑制程度以從含熱失活酶反應(yīng)中減去空白值以后在對照反應(yīng)(100％)中所占的百分數(shù)表示，上述空白值表示粘于上述盤中的放射性的量，然后計算IC50值，即抑制酶活性達50％時的試驗化合物濃度。
使用有代表性的化合物在上述試驗中得到的結(jié)果列于下表
A＝9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；B＝9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；C＝9-(6-氯-3，-聯(lián)苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；D＝9-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；E＝9-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；F＝9-〔4-氯-3-(1H-吡咯-1-基苯基)〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；G＝3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(苯氧基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；H＝9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；I＝9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；J＝9-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和K＝9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；式I化合物具有抑制HSV-1KT和HSV-2KT的活性，并且可以和公開于PCT專利公開No WO/9603259中的嘧啶核苷，即2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔(9-呫噸基)甲酰氨基〕尿苷進行比較，后者在上述試驗中抗HSV-1 TK的IC50值(nmol)是4.2，抗HSV-2TK的IC50值(nmol)是0.34。但是本發(fā)明的式I化合物比嘧啶核苷的優(yōu)點在于它們能以更容易并且更為經(jīng)濟有效的方式被制備。
式I化合物能以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑能以片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬及軟明膠膠囊，溶液，乳液或懸浮液的形式進行口服給藥，但是以栓劑形式直腸給藥或者以注射溶液形式非腸道給藥都是有效的。
式I化合物可以和藥學上惰性的有機或無機載體一起加工成為藥物制劑。作為片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體，例如可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等。對于軟明膠膠囊的合適載體例如是植物油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等。但是根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊情況下通常不需要使用載體。對于制備溶液和糖漿的合適載體例如是水，多元醇，蔗糖，軟化糖，葡萄糖等。對于栓劑的合適載體例如是天然的或硬化的油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，香味劑，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧劑。還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。
含式I中新化合物的藥物也是本發(fā)明的目的，制備這種藥物的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括，將一個或多個新化合物，如果需要還可以有一種或多種有治療價值的物質(zhì)和藥學上可接受的載體一起加工成蓋侖派醫(yī)學的給藥形式。
式I化合物的給藥劑量可以在很寬范圍內(nèi)變化，當然在每種特殊情況下也要適合于個別的要求。一般來說，成年人的給藥劑量為每天約1mg-1000mg，優(yōu)選5mg-500mg。每天劑量可以一次給藥，也可以分幾次給藥。
下述實施例用以說明式I中新化合物的制備方法。
實施例11.39g3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮和793mg4-氟-3-氯-苯甲醛溶于10ml無水乙醇形成的溶液與1ml 1M鹽酸水溶液在N2保護下加熱回流18個小時。冷卻后的混和物經(jīng)過濾，殘渣用25ml冷的乙醚洗滌，經(jīng)無水乙醇/水結(jié)晶，產(chǎn)出302mg 9-(4-氟-3-氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的淺黃色固體結(jié)晶，熔點274-275℃(分解)。
實施例21.94g5，5，-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與1.5ml25％的氨水溶于10ml無水乙醇形成的溶液在N2保護下加熱回流2個小時，混和物冷卻到室溫，加入1.588g4-溴-3-硝基苯甲醛，混和物再加熱回流18小時，冷卻，過濾。殘渣用25ml冷的乙醚洗滌，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶產(chǎn)出2.36g9-(4-溴-3-硝基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黃色固體結(jié)晶，熔點大于300℃。
實施例3以與實施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與3，4-二甲基苯甲醛反應(yīng)生成9-(3，4-二甲基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黃色固體，熔點大于300℃。
實施例4
以與實施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3′-環(huán)己烷二酮與4-甲基-3-硝基苯甲醛反應(yīng)生成9-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)甲醇結(jié)晶給出一黃色固體，熔點大于300℃。
實施例5以與實施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與3，4-二氯苯甲醛反應(yīng)生成9-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-四氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出一黃色固體結(jié)晶，熔點大于300℃。
實施例6以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3，4，-二溴-苯甲醛反應(yīng)生成9-(3，4-二溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)無水乙醇結(jié)晶給出一淺黃色固體結(jié)晶，熔點大于290℃(分解)。
實施例7以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-溴-4-氟苯甲醛反應(yīng)生成9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)無水乙醇結(jié)晶給出一淺黃色固體結(jié)晶，熔點260℃(分解)。
實施例8以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-，4-二氟苯甲醛反應(yīng)生成9-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)無水乙醇/水結(jié)晶給出一淺黃色固體結(jié)晶，熔點270℃(分解)。
實施例9
以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-氟苯甲醛反應(yīng)生成9-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)無水乙醇結(jié)晶給出-淺黃色固體結(jié)晶，熔點大于300℃(分解)。
實施例10以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-苯甲氧基-4-氯苯甲醛反應(yīng)生成9-(3-苯甲氧基-4-氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-淺黃色固體結(jié)晶，熔點243-244℃。
實施例11以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-苯氧基苯甲醛反應(yīng)生成9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點246-248℃。
實施例12以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點202-204℃。
4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基縮醛作為反應(yīng)原料按如下方法制備312mg硫醇和85mg NaH(80％的礦物油懸浮液)溶于10ml二甘醇二甲醚而成的溶液在N2保護下于50℃的溫度下攪拌30分鐘，然后加入500mg3-溴-4-氯-苯甲醛二甲基縮醛和500mg溴化銅(I)，該混和物在N2氣氛中于155-160℃下攪拌3天。減壓除去溶劑，殘渣用30ml二氯甲烷抽提。溶液用10ml 1M KOH水溶液和10ml鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥，溶液蒸發(fā)至干，殘渣用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(96∶4)作洗脫液，產(chǎn)出4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基縮醛，為無色油狀物。
實施例13以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與2-氯-1，1′-聯(lián)苯-5-羰基醛反應(yīng)生成9-〔6-氯-3-(1，1′-聯(lián)苯)〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點301-302℃(分解)。
用作反應(yīng)原料的2-氯-1，1′-聯(lián)苯-5-羰基醛按下列方法制備(A)5.63g5-(溴甲基)-2-氯-1，1′-聯(lián)苯溶于60ml四氯化碳而成的溶液在干燥的N2氣氛下，用10分鐘以上的時間，滴加到2.81g六次甲基四胺的回流液中。混和物繼續(xù)加熱回流1小時，然后冷卻，把產(chǎn)生的固體過濾出來，用石油醚(沸點40-60℃)洗滌，得到6.2g偏白色固體。
(B)6.2g(A)中得到的固體溶于60ml50％乙酸溶液而成的溶液加熱回流2小時，然后加入8ml濃鹽酸，混和物繼續(xù)加熱回流10分鐘，冷卻后混和物用4份50ml的乙醚萃取，合并萃取物，用50ml鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，產(chǎn)出2.49g黃色油狀物、用硅膠柱色譜純化，環(huán)己烷/乙酸乙酯(95∶5)作洗脫劑，得到2-氯-1，1′-聯(lián)苯-5-羰基醛的白色固體結(jié)晶，熔點84℃。
實施例14以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-氰基-4-氟-苯甲醛反應(yīng)生成5-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氫-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1H-吖啶-9-基)-2-硝基苯腈。經(jīng)乙醇結(jié)晶得到-黃色固體結(jié)晶，熔點274-275℃。
用類似于實施例13(A)和(B)中描述的方法從2-氟-5-甲基苯腈制備3-氰基-4-氟苯甲醛。
實施例15以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氰基-3-硝基-苯甲醛反應(yīng)生成4-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氫-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1H-吖啶-9-基)-2-硝基苯腈。經(jīng)甲醇結(jié)晶得到-黃色固體結(jié)晶，熔點274-275℃。
實施例16330mg5，5-二甲基-3-(甲基氨基)-2-環(huán)己烯-1-酮和300mg4-氯-3-苯氧基-苯甲醛二甲基縮醛溶于10ml無水乙醇與1.5ml 1M鹽酸而成的溶液在N2氣氛下加熱回流18小時?；旌臀镎舭l(fā)至干，殘渣用環(huán)己烷和乙醚洗滌。經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6，10-戊甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黃色固體結(jié)晶，熔點183-185℃。
實施例17以與實施例2所述的相似的方式，5，5，-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與2，4-二氯苯甲醛反應(yīng)生成9-(2，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶得到-淺綠色固體結(jié)晶，熔點大于300℃。
實施例18以與實施例2所述的相似的方式，5，5，-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與3，5-二溴苯甲醛反應(yīng)生成9(3，5-二溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點288-290℃。
實施例19以與實施例2所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3，-環(huán)己烷二酮與3，5-二氯苯甲醛反應(yīng)生成9-(3，5-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點288-290℃。
實施例20以與實施例2所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3，-環(huán)己烷二酮與2，4，6-三氟苯甲醛反應(yīng)生成9-(2，4，6-三氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)甲醇/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點大于300℃。
實施例21以與實施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛反應(yīng)生成9-〔4-氯-3(1H-吡咯-1-基)苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。該產(chǎn)物經(jīng)二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶得到-黃色固體結(jié)晶，熔點282-283℃(分解)。
用作原料的4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛按下列方法制備(A)5.0g4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸溶于200ml二氯甲烷，依次加入3.13ml三乙胺，4.33g1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺的鹽酸鹽(EDAC、HCL)?；旌臀镌谑覝叵聰嚢柚钡阶?yōu)槌吻?，然后冷卻到0℃，加入2.21g N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽?；旌臀镒匀环胖玫绞覝?，繼續(xù)攪拌18小時，用1M鹽酸溶液和鹽水依次洗滌，然后用無水MgSO4干燥。減壓蒸餾得到5.73g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的粘稠油狀物。
(B)1.5g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-3(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺溶于30ml無水四氫呋喃而成的溶液經(jīng)30分鐘滴加到一已預(yù)先冷卻至0-5℃，由237mg LiALH4(98％)溶于30ml無水四氫呋喃形成的溶液中。0-5℃下繼續(xù)攪拌該混和物45分鐘，然后通過加入25ml飽和氯化銨溶液和25ml50％鹽酸溶液停止反應(yīng)?；旌臀镉?份100ml乙醚萃取，合并萃取液，用無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(90∶10)作洗脫劑得到0.84g-4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛的黃色油狀物；NMR(CDcl3，250MHZ)δH10.00(CHO)。
實施例22以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-苯磺?；?苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成9-〔3-苯磺?；?4-氯苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶給出-黃色固體結(jié)晶，熔點252-254℃(分解)。
作為反應(yīng)原料的4-氯-3-苯磺?；郊兹┒谆s醛按下列方法制備500mg4-氯-3-苯硫基苯甲醛二甲基縮醛(按實施例12所述的方法制備)，1.09g偏高碘酸鈉，然后是催化量的RuCL3分散于由4ml水，2ml乙腈和2ml CCl4組成的溶劑而成的懸浮液，在N2氣氛下，室溫下，攪拌12小時?；旌臀镉?5ml乙醚和25ml水進行相分配，乙醚相用2份10ml的飽和Na2CO3溶液洗滌，然后用2份10ml的鹽水洗滌，再用無水MgSO4干燥。溶液經(jīng)減壓濃縮得到388mg4-氯-3-苯磺?；郊兹┒谆s醛的澄清油狀物。
實施例23以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成3，4，6，7，9，10-六氫-9-〔3-(1-咪唑基)-苯基〕-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)甲醇/水結(jié)晶得到-黃色固體結(jié)晶，熔點286-288℃。
用作反應(yīng)原料的3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基縮醛按以下方法制備296mg咪唑與131 mg NaH(80％的礦物油懸浮液)溶于2ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2氣氛下，室溫下，攪拌1小時，然后加入1.0g3-溴苯甲醛二甲基縮醛和30mg銅粉，混和物在N2氣氛中150-160℃下攪拌36小時。冷卻后，混和物用20ml水稀釋，用4份25ml的二氯甲烷萃取，合并萃取液，用2份25ml25％的氨水洗滌，然后用2份25ml的鹽水洗滌，再用無水MgSO4干燥，溶液經(jīng)減壓濃縮，得到0.75g3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基縮醛的澄清、粘稠油狀物。
實施例24以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-吡啶氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫液，得到-沙巖色固體，熔點186-188℃。
用作反應(yīng)原料的3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛按以下方法制備1g3-羥基苯甲醛二甲基縮醛和2g叔丁醇鉀溶于10ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液在干燥的N2氣氛中于60℃下加熱1小時，混和物冷至室溫，在20分鐘內(nèi)，分批加入900mg4-氯-吡啶鹽酸鹽。然后在160℃加熱混和物18小時，冷卻，加入100ml水，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液用1MNaOH洗滌，用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)至干，留下-棕色油狀物，用硅膠柱色譜純化該油狀物，以環(huán)己烷/乙酸乙酯(梯度90∶10-20∶80)作洗脫液，得到3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛的淺棕色油狀物。
實施例25以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點242-244℃。
用作原料的4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛其制備與實施例24中所述方法相似，用硅膠柱色譜純化，乙酸乙酯/環(huán)己烷(70∶30)作洗脫液得到淡黃色油狀物產(chǎn)品。
實施例26以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(4-吡啶甲氧基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成9-〔3-(4-吡啶甲氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)甲醇/j水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點156-158℃。
以與實施例24中所述相似的方式，制備用作原料的3-(4-吡啶甲氧基)-苯甲醛二甲基縮醛。用硅膠柱色譜純化，乙酸乙酯/環(huán)己烷(70∶30)作洗脫液，得到一無色油狀產(chǎn)物。
實施例27以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(2-吡嗪氧基)苯基〕-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-淺棕色固體結(jié)晶，熔點204-207℃。
用作原料的3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基縮醛按下列方法制備168mg3-羥基苯甲醛二甲基縮醛溶于10ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2氣氛中攪拌，加入220mg叔丁醇鉀?；旌臀镌?0℃下加熱1小時，然后冷卻至室溫，分批加入115mg2-氯吡嗪。混和物在160℃下再加熱18小時。冷卻后，加入15ml水，產(chǎn)物用50ml乙酸乙酯萃取，萃取液用25ml1M NaOH洗滌，用25ml鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥。經(jīng)過濾和濾液的蒸發(fā)，殘留物，黃色油狀物用硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)作洗脫液，得到3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基縮醛的黃色油狀物。
實施例28以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(2-嘧啶氧基)苯基〕-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-淺黃色固體結(jié)晶，熔點220-221℃。
用作原料的3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛按下列方法制備168mg3-羥基苯甲醛二甲基縮醛溶于2ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2氣氛下攪拌，加入220mg叔丁醇鉀。混和物在60℃下加熱1小時，然后冷卻到室溫，分批加入114mg2-氯嘧啶，混和物在150℃下加熱20小時，冷卻后加入20ml水，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取液用10ml1MNaOH溶液洗滌，用5ml鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥。經(jīng)過濾和濾液的蒸發(fā)，殘留的棕色膠狀物用硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)作洗脫液，得到3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基縮醛的漿液。
實施例29以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-硝基-3-苯甲氧基-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)生成9-(3-苯甲氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)甲醇/水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點239-240℃。
用作原料的4-硝基-3-苯甲氧基苯甲醛按以下方法制備1.0g4-硝基-3-羥基苯甲醛二甲基縮醛和212mgNaH(80％的礦物油懸浮液)溶于10ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2保護下，50℃下攪拌1小時，滴加1.20g芐基溴溶于10ml無水二甲基甲酰胺而成的溶液，然后加入174mg碘化四丁基銨，混和物在N2氣氛下，于60℃攪拌48小時。
冷卻后的混和物經(jīng)減壓濃縮，黃色油狀殘留物溶于150ml乙酸乙酯，用4份25ml的水洗滌，然后用2份25ml的鹽水洗滌，再用無水MgSO4干燥。溶液蒸發(fā)后得到1.47g4-硝基-3-苯甲氧基-苯甲醛二甲基縮醛的淡黃色油狀物。
實施例3057mg異煙酸溶于2.5ml無水四氫呋喃而成的溶液在N2下攪拌，用冰冷卻至5℃，往該溶液中加入48mg4-乙基-嗎啉，加入150mg3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9(3-氨基-苯基)-1，8(2H，5H)、吖啶二酮，加入57mg1-羥基苯并三唑和80mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰胺鹽酸鹽。讓混和物慢慢地暖熱至室溫，然后攪拌18小時。蒸去溶劑后，殘渣用15ml水浸泡，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和NaHcO3溶液洗滌，用鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥。過濾，然后蒸發(fā)濾液，得到一固體，用硅膠柱色譜純化，以甲醇/二氯甲烷(1∶9)作洗脫液，給出3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-吡啶基)-碳酰胺基-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的淺黃色固體，熔點295-297℃。
用作原料的3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-氨基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮按如下方法制備(A)以與實施例1所述相似的方式，18.4g3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與10g3-硝基苯甲醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-硝基苯基)-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰/水結(jié)晶，得到22.6g純粹的、淡黃色結(jié)晶，熔點大于280℃。
(B)10g3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-硝基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮溶于190ml乙醇與100ml1M鹽酸而成的溶液在常溫常壓下，在0.5g10％的Pd/c催化劑存在下氫化。當吸氫作用停止后，過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，殘渣用水溶解(20ml)，溶液用過量1MNa2CO3溶液調(diào)成堿性。把沉淀的固體過濾出來，用水洗滌，再干燥，得到9.0g3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-氨基苯基)-1，8(2H，5H)-酮的淺棕色固體；質(zhì)譜(ESP)m/e365(M+H)+。
實施例31以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-1-酮與3-氟-4-三氟甲基苯甲醛反應(yīng)生成9-〔3-氟-4-三氟甲基苯基〕3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點296-300℃。
實施例32以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基縮醛反應(yīng)，生成9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯基-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。質(zhì)譜(ESP)m/e493〔M+H+〕。
用作原料的4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基縮醛按如下方法制備(A)向10.0g3-溴-4-氯苯甲酸溶于275ml無水二氯甲烷而成的溶液中，0℃，攪拌下，加入7.6g1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和5.5mt三乙胺，然后加入3.9gN，0-二甲基羥胺鹽酸鹽。室溫下攪拌過夜后，混和物用200ml水洗滌，然后用200ml1M鹽酸溶液洗滌。有機溶液用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到10.7g3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的膏狀固體。
(B)10.7g3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺溶于100ml無水四氫呋喃的溶液在低于5℃的溫度下，滴加到43ml1MLialU4的四氫呋喃溶液中，再攪拌1小時。然后小心地加入100ml飽和氯化銨溶液，隨后加入100ml1M鹽酸溶液，混和物用400ml乙醚萃取2次。合并的有機萃取液用無水Na2SO4干燥。減壓濃縮得到6.8g3-溴-4-氯苯甲醛的淺黃色固體。
(C)6.8g3-溴-4-氯苯甲醛溶于17ml三甲基原甲酸酯的溶液與6.9g大孔樹脂15在室溫下攪拌過夜?；旌臀锝?jīng)過濾，蒸發(fā)濾液，得到4.5g3-溴-4-氯苯甲醛二甲基縮醛的無色油狀物，質(zhì)譜(EI)m/e 266〔Mt〕。
(D)222mg4-疏基吡啶溶于2ml無水二甲基甲酰胺的溶液在低于5℃的溫度下，滴加到80mg60％的NaH的礦物油分散液分散到15ml無水二甲基甲酰胺中而成的懸浮液中。50分鐘后，滴加0.5g3-溴-4-氯-苯甲醛溶于1ml無水二甲基甲酰胺的溶液。混和物在150℃下加熱29小時。然后將混和物冷至50℃以下，小心地加入5ml1M鹽酸溶液?；旌臀镉?0ml水稀釋，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。合并有機萃取液，用無水Na2SO4干燥，過濾，蒸干。殘留物用硅膠柱色譜純化，以甲醇/二氯甲烷(5∶95)作洗脫液，得到120mg4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基縮醛的淺黃色油狀物，質(zhì)譜(CI)m/e296(Mt)。
下列實例說明式I所代表的其它化合物的制備方法實施例33以與實施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與1，4-苯并二惡烷反應(yīng)，生成9-(1，4-苯并二惡烷-6-基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶。熔點大于300℃。
實施例34以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-酮與3-苯基苯甲醛反應(yīng)，生成9-(3-聯(lián)苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到-淺黃色固體結(jié)晶，熔點227-229℃。
實施例35以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-苯氧基-苯甲醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-苯氧基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲酰胺/水結(jié)晶，得到一黃色固體結(jié)晶，熔點205-207℃。
實施例36以與實施例1中所述相似的方式，3--氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-苯硫基苯甲醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(3-苯硫基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點252-253℃。
實施例37以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(4-甲基苯氧基)苯甲醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-甲基苯氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到-淺黃色固體結(jié)晶，熔點202-203℃。
實施例38以與實施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(4-甲氧基苯氧基)-苯甲醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-甲氧基苯氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇/水結(jié)晶，得-淺黃色固體結(jié)晶，熔點210-212℃。
實施例39以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(3，5-二氯苯氧基)-苯甲醛反應(yīng)，生成9-〔3-(3，5-二氯苯氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-黃色固體結(jié)晶，熔點254-255℃。
實施例40以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-(4-氯苯氧基)苯甲醛反應(yīng)，9-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-沙巖色固體結(jié)晶，熔點238-239℃。
實施例41以與實施例2中所述相似的方式(除了加入醛之后的反應(yīng)時間為5天之外)5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與4-氟甲氧基苯甲醛反應(yīng)，生成9-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇結(jié)晶后，該化合物形成-黃色固體結(jié)晶，熔點234℃。
實施例42以與實施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與4-氰基苯甲醛反應(yīng)，生成4-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氫-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧-1H-吖啶-9-基)苯基腈。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得黃綠色固體，熔點大于300℃(分解)。
實施例43以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與2-溴苯甲醛反應(yīng)生成9-(2-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-黃色粉末，熔點大于285℃(分解)。
實施例44以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-苯甲酸基苯甲醛反應(yīng)，生成9-(3-苯甲酸基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到-淺黃色固體結(jié)晶，熔點274-275℃(分解)。
實施例45以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與3-苯甲氧基苯甲醛反應(yīng)，生成9(3-苯甲氧基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙醇結(jié)晶，得到-奶油色固體結(jié)晶，熔點大于300℃(分解)。
實施例46以與實施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮與萘二羰基醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(2-萘基)-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)甲醇結(jié)晶，得到-奶油色粉末，熔點大于300℃。
實施例47以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與吡啶-4-羰基醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(4-吡啶基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到-淺黃色結(jié)晶固體，熔點218-219℃(分解)。
實施例48以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與5-甲基-2-硫基苯基羰基醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶，得到-沙巖色固體結(jié)晶，熔點266-268℃(分解)。
實施例49以與實施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮與5-硝基-糖醛反應(yīng)，生成3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(5-硝基-2-呋喃基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。經(jīng)乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶，得到-沙巖色固體結(jié)晶，熔點248-250℃(分解)。
實施例50980mg5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮，550mg5-硝基-2-硫苯基羰基醛和7mg對甲苯磺酸溶于70ml甲苯而成的溶液加熱回流90分鐘?；旌臀镎舭l(fā)至干，殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-9-(5-硝基-2-噻吩基)-1H-占噸-1，8(2H)-二酮的黃色固體結(jié)晶，熔點298-300℃。
實施例5117mg NaH(80％礦物油分散液)溶于10ml無水四氫呋喃的漿料，在干燥的N2氣氛下，室溫下攪拌，用200mg3，4，6，7，9，10-四氫-3，3，6，6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-1，8(2H，5H)-酮溶于5ml二甲基甲酰胺的溶液滴定。混和物再加熱回流15分鐘，冷至室溫，加44ml氯甲酸甲酯，在干燥的N2氣氛中室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，最后的蠟狀殘留物用乙醚提取，不溶物過濾掉。然后，濾液用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(梯度80∶20至50∶50)作洗脫液，得到2，3，4，5，6，7，8，9-八氫-3，3，6，6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-1，8-二氧代-1H-酮-10-羧酸甲酯的白色固體結(jié)晶，熔點189-190℃。
實施例521.39g3-氨基-5，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，1.26g5-甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮和1.51g4-溴苯甲醛溶于18ml無水乙醇與6ml冰乙酸所成的溶液在N2氣氛下加熱回流12小時。然后將混和物冷至室溫，加入約10ml水直到產(chǎn)物沉淀為止。產(chǎn)物過濾出來，用3份50ml冷的乙醚洗滌，得到9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6(RS)-三甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的淺黃色固體。產(chǎn)物被HPLC證明是-9∶1的非對映異構(gòu)體的混和物，給出-414CFAB，〔M+H〕+的物質(zhì)離子。
實施例53以與實施例2中所述相似的方式，5-甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮與4-溴苯甲醛反應(yīng)，生成9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，6-二甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的白色固體結(jié)晶。產(chǎn)物被HPLC證明是-非對映異構(gòu)體混和物，并給出-401(FAB，〔M+H〕+)的物質(zhì)離子。
實施例54以與實施例2所述相似的方式，5-乙基-環(huán)己烷-1，3-二酮與4-溴苯甲醛反應(yīng)，生成9(RS)-(4-溴苯基)-3(RS)，6(RS)-二乙基-3，4，6，7，9，10-六氫-1，8(2H，5H)-酮的白色固體結(jié)晶。產(chǎn)物被HPLC證明是3種非對映異構(gòu)體的混和物，并給出-428(CFAB，〔M+H〕+)的物質(zhì)離子。
實施例55以與實施例2中所述相似的方式，5-異丙基-丙己烷-1，3-二酮與4-溴苯甲醛反應(yīng)，生成9(RS)-(4-溴苯基)-3(RS)，6(RS)-二異丙基-3，4，6，7，9，10-六氫-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的白色固體結(jié)晶。產(chǎn)物被HPLC證明是3種非對映異構(gòu)體的混和物，并給出-456(FAB，〔M+H 〕+的物質(zhì)離子。
下面的例子說明含有式I的化合物的藥物的制備。
例A含有下列成份的藥片可以以傳統(tǒng)方式生產(chǎn)式I的化合物 100mg乳糖 70mg玉米淀粉 70mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg硬質(zhì)酸鎂 5mg藥片重 250mg
權(quán)利要求
1.如下通式的三環(huán)二酮衍生物及其鹽用于治療和預(yù)防由單純皰疹病毒引起的感染及用于制備相應(yīng)藥物的用途，
其中W表示氫或低級烷基；X表示低級烷基；Y表示氧原子或NR1；R1表示氫原子，低級烷基，低級烷氧羰基或低級烷氧羰基-低級烷基；Z表示被下述一個或多個取代基非強制地取代的芳基或雜芳基鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(o)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het或het-低級烷基；和/或它們在鄰近碳原子上被低級亞烷基二氧基取代；R2，R3，R4和R5每個獨立地表示氫，低級烷基，Ar，Ar-低級烷基，Het，Het-低級烷基取代基；或者R2和R3一起表示基團-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-；Ar表示非強制地被一個或多個鹵素，低級烷基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基或硝基取代的芳基；Het表示非強制地被一個或多個鹵素，低級烷基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基或硝基取代的雜芳基；以及n表示0，1或2。
2.按照權(quán)利要求1中提出的式I化合物的權(quán)利要求1的用途，其中R2，R3和R5每個表示氫，低級烷基，Ar，Ar-低級烷基，Het，Het-低級烷基，或者R2和R3一起表示基團-CH＝CH-CH＝CH
3.按照權(quán)利要求1或2中提出的式1化合物的權(quán)利要求1的用途，其中W和X表示甲基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項中提出的化合物的權(quán)利要求1的用途，其中Y表示NR1，其中的R1表示氫。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項提出的式I化合物的權(quán)利要求1的用途，其中Z表示被下述基團取代的芳基或雜芳基i)兩個或多個鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het，Het-低級烷基；和/或在兩個鄰近的碳原子上被亞烷基二氧基取代；或者ii)選自O(shè)Het，O-低級烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中的一個取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-。
6.按照權(quán)利要求5提出的式I化合物的權(quán)利要求1的用途，其中的Z表示在間位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基和在對位被鹵素，氰基或硝基取代的苯基。
7.按照權(quán)利要求6提出的式I化合物的權(quán)利要求1的用途，其中Z表示在間位被苯基，芐氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基和在對位被氯，溴，氟，氰基，或硝基取代的苯基。
8.按照權(quán)利要求5提出的式I化合物的權(quán)利要求1的用途，其中Z表示被OHet，O-低級烷基-Het或NHCOHet單取代的苯基，其中的Het是吡啶基。
9.權(quán)利要求1提出的式I化合物，其中W，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，Ar，Het和n定義如權(quán)利要求1，Z表示被下述基團取代的芳基或雜芳基i)兩個或多個鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het或Het-低級烷基；和/或在鄰近碳原子上被低級亞烷基二氧基取代；或者ii)從OHet，O-低級烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中選出一個取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-，其條件是a)當W和X表示甲基并且Y表示氧原子時，Z不表示2，4-二羥基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯基，4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-2-羥基-苯基，4-羥基-3-甲氧基-苯基，3，4-亞甲二氧基苯基或2，4，5-三甲氧基苯基；以及b)當W和X表示甲基并且Y表示NR1，其中R1是氫時，Z不表示2，5-二芐氧基-4-甲基-苯基或2，5-二羥基-4-甲基-苯基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中Z表示被兩個或多個鹵素，氰基，硝基，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低級烷基，Het，Het-低級烷基取代的芳基或雜芳基；和/或在鄰近的碳原子上被低級亞烷基二氧基取代；以及R2，R3，R4和R5每個獨立代表氫，低級烷基，Ar，Ar-低級烷基，Het，Het-低級烷基或R2和R3一起表示基團-CH＝CH-CH＝CH-。
11.按照權(quán)利要求9或10的化合物，其中W和X表示甲基。
12.按照權(quán)利要求9-11中任何一項的化合物，其中Y表示NR1，其中的R1表示氫。
13.按照權(quán)利要求10-12中任何一項的化合物，其中的Z表示在間位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基和在對位被鹵素，氰基或硝基取代的苯基。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中Z表示在間位被苯基，芐氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基，和在對位被氯，溴，氟，氰基或硝基取代的苯基。
15.按照權(quán)利要求9，11和12中任何一項的化合物，其中Z表示被OHet，O-低級烷基-Het或NHCOHet單取代的苯基，其中的Het是吡啶基。
16.按照權(quán)利要求10中的式I化合物，選自9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-(6-氯-3-聯(lián)苯基)-3，4，6，7，9，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
17.按照權(quán)利要求9的式I化合物，選自9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和9-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氫-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
18.制備權(quán)利要求9-17中任何一項要求的式I化合物的方法，該方法包括a)對于制備其中Y表示氧原子的式I化合物，使通式(II)的醛Z-CHO (II)其中Z的定義如權(quán)利要求9，和通式(III)的環(huán)己烷二酮衍生物反應(yīng)，
其中W和X定義如權(quán)利要求1；或者b)對于制備其中Y表示NR1并且R1是氫的式I化合物，使通式(II)的醛或其縮醛或半縮醛和通式(III)的環(huán)己烷二酮衍生物及氨水反應(yīng)；或者c)對于制備其中Y表示NR1并且R1表示氫，低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基的式I化合物，使式(II)的醛或其縮醛或其半縮醛和通式(IV)的環(huán)己烯酮衍生物反應(yīng)，
其中W和X定義如權(quán)利要求1，R6表示氫，低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基；或者d)對于制備其中Y是NR1，并且R1是低級烷氧羰基的化合物，使其中Y是NR1，且R1是氫的通式I化合物和氯代甲酸低級烷基酯反應(yīng)；或者e)對于制備其中Z帶有氨基或NHCOR5取代基的式I化合物，還原其中Z帶有硝基的相應(yīng)的式I化合物，并且當需要時，?；渲衂帶有氨基的式I化合物，并且如需要再進行成鹽反應(yīng)。
19.用于治療和預(yù)防由單純帶狀皰疹病毒引起的感染的，含權(quán)利要求1-8中任何一項中的化合物及合適的藥用載體的藥劑。
20.含權(quán)利要求9-17中任何一項中的化合物及合適的藥用載體的藥劑。
21.作為治療活性物質(zhì)使用的，特別是用作治療和預(yù)防由單純皰疹病毒引起的感染的權(quán)利要求9-17中任何一項中的化合物。
22.用權(quán)利要求18的方法或者和它明顯相似的化學方法制備的權(quán)利要求9-17中任何一項中的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新的和公知的三環(huán)二酮衍生物,其中取代基見說明書,以及上述化合物的鹽,它們在治療和預(yù)防由單純帶狀皰疹病毒引起的感染中用作單純帶狀皰疹病毒胸苷激酶的抑制劑。
文檔編號A61K31/443GK1178789SQ97116160
公開日1998年4月15日 申請日期1997年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月7日
發(fā)明者J·A·馬丁, B·S·夏爾伯恩, G·M·泰勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司