吖啶-1,3,4-噻二唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吖啶-1，3，4-噻二唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用。所述吖啶-1，3，4-噻二唑類化合物的制備包括：1)以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以異戊醇或正戊醇為溶劑，反應(yīng)得到化合物1；2)化合物1以三氯氧磷關(guān)環(huán)制得化合物2；3)化合物2用有機(jī)溶劑溶解后在四丁基溴化銨存在的條件下，與硫氰化鈉反應(yīng)制得化合物3；4)取化合物3用有機(jī)溶劑溶解與對(duì)甲氧基苯甲酰肼反應(yīng)制得化合物4；5)取化合物4與濃硫酸或醋酸反應(yīng)，反應(yīng)物加水有固體析出，抽濾，即得。體外抗腫瘤試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)MGC80-3、BEL-7404、NCI-H460和T24四種受測(cè)具有顯著的體外抗腫瘤活性。
【專利說明】吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物及其制備 方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] DNA在抗腫瘤藥物的開發(fā)過程中是一種較為理想的生物靶標(biāo)，而DNA嵌入劑能夠 較好的嵌入雙螺旋的DNA堿基對(duì)中間，這就為設(shè)計(jì)DNA靶向抗腫瘤藥物提供了基礎(chǔ)。
[0003] 具有平面剛性結(jié)構(gòu)的發(fā)色團(tuán)分子常作為DNA靶向分子在抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)和體 外篩選方面發(fā)揮重要作用。吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié)構(gòu)為 大環(huán)共軛體系，具剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧 疾、抗菌、生物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活性。但目前尚未見有在 吖啶中引入芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)得到1，3,4_噻二唑環(huán)的吖啶衍生物及其抗腫瘤活性的相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物及其制 備方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明所述的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述式 (I)所示結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 具有下述式（I)所示結(jié)構(gòu)的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 權(quán)利要求1所述的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物的制備方法，包括以下步驟： 1) 以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以異戊醇或正戊醇為 溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物1 ; 2) 化合物1以三氯氧磷關(guān)環(huán)，制得化合物2 ; 3) 取化合物2用有機(jī)溶劑溶解，在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在的條件下，與硫氰 化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物3 ; 4) 取化合物3用有機(jī)溶劑溶解，加入對(duì)甲氧基苯甲酰肼回流反應(yīng)，反應(yīng)物抽濾，得到化 合物4 ; 5) 取化合物4與濃硫酸或醋酸反應(yīng)，反應(yīng)物加水有固體析出，抽濾，洗滌，得到吖啶-1， 3,4-噻二唑類化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，碳酸鉀的用量為鄰溴苯 甲酸物質(zhì)的量的1?2倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，銅粉的用量為鄰溴苯甲 酸物質(zhì)的量的〇. 1?0.5倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，四丁基溴化銨的用量為 化合物2物質(zhì)的量的0. 1?0. 5倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，硫氰化鈉的用量為化合 物2物質(zhì)的量的2?5倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟4)中，對(duì)甲氧基苯甲酰肼的用 量為化合物3物質(zhì)的量的1?3倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟3)和4)中，所述的有機(jī)溶劑為 選自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一種或兩種以上的組合。
9. 權(quán)利要求1所述的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫 瘤藥物中的應(yīng)用。
10. 以權(quán)利要求1所述的吖啶-1，3,4-噻二唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效 成分制備的抗腫瘤藥物。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK104277035SQ201410520997
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】劉華鋼, 霍麗妮 申請(qǐng)人:劉華鋼, 霍麗妮