專利名稱：一種防治化療白細(xì)胞下降的生物制劑－－升白調(diào)理素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用胎鼠或新生乳鼠為原料制作的促進(jìn)腫瘤患者造血功能，防治化療所致外周血中白細(xì)胞數(shù)下降的生物制劑。
中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有大量的將新生動物或動物的胎兒和胎盤入藥治療疾病的記載和用藥經(jīng)驗?！吨袊幱脛游镏尽酚涊d，鼠科類的幼鼠可入藥，有清熱解毒，活血、止血和祛瘀等功效。Bradly TR研究組(Aust Exp Biol Med Sci 44:287,1966)和遲永春等(衛(wèi)生部工業(yè)衛(wèi)生實驗所1979年年會資料匯編，91頁)報道，小鼠肺組織或胎鼠的浸泡液內(nèi)含有骨髓造血細(xì)胞的生長刺激因子，可用于體外骨髓細(xì)胞的培養(yǎng)。國內(nèi)外大量的研究表明，在胚胎或新生后一定時間內(nèi)，人和動物的臟器常常具有多種功能，除執(zhí)行自身的功能外，它們還產(chǎn)生較多的細(xì)胞因子，這些因子抑制腫瘤生長的效應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫的作用已引起極大的關(guān)注。近年來，臨床上不斷有將胚胎組織，特別是將人胎兒臟器用于腫瘤治療的嘗試，如中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)所曾將胎兒臟器用于臨床腫瘤和白血病患者的治療，在抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體的反應(yīng)性和減輕化療毒副反應(yīng)方面表現(xiàn)出一定的有益效果，但將鼠類胚胎或新生小鼠入藥治療腫瘤或防治放化療所致的毒副作用未見報道。本專利發(fā)明人認(rèn)為，化療可引起患者體內(nèi)熱毒蘊積、氣滯血瘀，表現(xiàn)為血象改變、白細(xì)胞下降、胃腸反應(yīng)等各種毒副反應(yīng)，屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)幼鼠可治療的病證范圍。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療的毒副反應(yīng)主要為機體正常組織細(xì)胞受損所致的各種反應(yīng)，特別是骨髓、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等增生活躍的組織和器官容易引起損傷，治療應(yīng)以促進(jìn)損傷組織修復(fù)和再生為主。鼠類有繁殖快，生長快和生命力強等特點。胚胎或新生動物體內(nèi)不僅含有高濃度的抗腫瘤和調(diào)節(jié)機體免疫功能的物質(zhì)，而且含有大量的修復(fù)和促進(jìn)組織再生的物質(zhì)，是促進(jìn)修復(fù)和再生較為理想的生物制劑。本專利以小鼠胚胎或新生乳鼠為原料，含有的生物活性物質(zhì)比例高，質(zhì)量穩(wěn)定，具有較強的促進(jìn)造血和改善機體狀態(tài)的作用。
目前化療仍然是臨床上治療各種腫瘤的重要手段，但血象改變，特別是外周血中白細(xì)胞降低是接受化療病人常見的毒副作用，也是限制化療效果的重要因素。臨床上胎兒臟器制劑具有一定的效果，但不宜推廣。其它動物胚胎組織療效不確切，治療過程復(fù)雜，價格較高，而且存在著一定的副作用。國內(nèi)現(xiàn)有的各類升高白細(xì)胞的藥物效果均不理想，進(jìn)口的各種集落刺激因子，如“升白能”雖然近期效果較好，但價格較高，長期使用，很多患者在經(jīng)濟(jì)上難以承受。尋找療效肯定，無毒副作用，價格偏低的防治化療病人外周血中白細(xì)胞下降的藥物，對提高腫瘤患者治療效果具有重要的意義。
本發(fā)明旨在提供一種作用和療效確切，無毒副作用，工藝簡單，成本較低，原料來源較豐富的促進(jìn)造血功能，升高外周循環(huán)白細(xì)胞數(shù)，防治化療所致的血象改變的口服生物制劑。
為實現(xiàn)上述治療目標(biāo)，本發(fā)明取嚴(yán)格檢疫的清潔級活小鼠胚胎或新生乳鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→勻漿→分離→干燥→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品。
我們的實驗研究表明，用臨床上常用的廣譜化療藥環(huán)磷酰銨(CTX)腹腔間斷注射，模擬臨床腫瘤患者的化療過程，在小鼠體內(nèi)復(fù)制外周血象改變，白細(xì)胞下降的動物模型，分別于注射前和注射后，設(shè)不同實驗組經(jīng)灌胃給予升白調(diào)理素，結(jié)果表明升白調(diào)理素對小鼠化療后所致的血中白細(xì)胞下降有顯著的恢復(fù)作用。小鼠急性毒性實驗研究表明，每公斤體重給予10克升白調(diào)理素，連續(xù)觀察7天，未見任何異常。
臨床上對中日友好醫(yī)院腫瘤科已經(jīng)病理學(xué)證實為惡性腫瘤的42例住院患者應(yīng)用表明，所有患者無嚴(yán)重的心、肝和腎功能損害，化療期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，外周血中白細(xì)胞濃度低于4.0×109/L，其中包括長期血象低不能進(jìn)行放化療的患者8例；白細(xì)胞處于正常低值水平，化療開始便服用升白調(diào)理素的病人5例。42例服用升白調(diào)理素的腫瘤患者中，28例在四周內(nèi)回升至4.0×109/L，總有效率為78.57％。其中顯效45％，有效32％。其中化療開始便服用升白調(diào)理素的患者，白細(xì)胞未出現(xiàn)下降。
療效判定方法如下1有效服藥4周以內(nèi)，患者外周血中白細(xì)胞上升至4.0×109/L，其中兩周以內(nèi)回升至4.0×109/L者為顯效。兩周以上四周以內(nèi)恢復(fù)止?；蛘吲c化療同時使用，白細(xì)胞始終維持在4.0×109/L以上者為有效。
2無效服藥4周后白細(xì)胞仍低于4.0×109/L，或者與化療同時服用，白細(xì)胞仍降至4.0×109/L以下者。
觀察方法服藥前及服藥后每周測血常規(guī)一次，觀測白細(xì)胞回升所需要的時間及回升幅度；紅細(xì)胞及血小板變化情況；服藥前后測肝腎功能，同時注意觀測有無不良反應(yīng)。
該制劑還可促進(jìn)腫瘤患者化療后血色素和血小板的增加，外周血象的恢復(fù)。在臨床應(yīng)用和實驗研究表明，升白調(diào)理素其療效明顯好于鯊肝醇等國內(nèi)其它種類的升白藥。
實施例說明實施例一，取檢疫待產(chǎn)的清潔級母鼠，處死并剖取胎鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→4度下勻漿→低溫冷凍干燥→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品。用NIH小鼠連續(xù)腹腔注射環(huán)磷酰銨120mg/kg/日，連續(xù)三天，外周血中白細(xì)胞下降至1000/mm3后連續(xù)7天灌服升白調(diào)理素500mg/kg/日，和對照組比較，可顯著升高外周血中白細(xì)胞的濃度。實施例二，取檢疫新生小鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→4度下勻漿→低溫冷凍干燥→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品，4度貯存?zhèn)溆?。取體重為20～22克的昆明種小鼠，隨機分為四組，每組10～11只，給藥前分別稱重，并測定外周血中白細(xì)胞和血紅蛋白的濃度，按藥理學(xué)記載的常規(guī)方法，連續(xù)三天腹腔注射環(huán)磷酰銨120mg/kg/日，使外周血中白細(xì)胞下降至1000/mm3，七日后重復(fù)化療一次。治療組于化療三天后連續(xù)7天灌服升白調(diào)理素660mg/kg/日，預(yù)防組于化療的同時連續(xù)灌服升白調(diào)理素660mg/kg/日，治療組和預(yù)防組和對照組比較，可顯著升高外周血中白細(xì)胞的濃度。病例一，王××，女，28歲，乳腺癌，化療為ADM,PDD,VP-16,MTX,CTX為主的方案，化療前開始服用升白調(diào)理素，每日三次，每次5粒，每粒0.3克。外周血白細(xì)胞、血色素和血小板未見降低。未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，肝腎功能未見異常，無口苦、咽干、口腔潰瘍、發(fā)燒和皮膚異常反應(yīng)等常見化療后癥狀。病例二，李××，男，48歲，肺癌，化療以PDD，VP-16,ADM,CDU為主的方案，化療后外周血中白細(xì)胞降到4.0×109/L以下，開始服用升白調(diào)理素，每日三次，每次5粒，每粒0.3克。連續(xù)服藥14天，外周血白細(xì)胞升高到4.0×109/L以上，血色素和血小板也見明顯升高。患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常、口苦、咽干、口腔潰瘍、發(fā)燒和皮膚異常反應(yīng)等化療后癥狀。實施例三，取檢疫新生小鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→生理鹽水與乳鼠1∶1重量比下勻漿→離心分離上清液→低溫冷凍干燥→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品，4度貯存?zhèn)溆?。取體重為20～22克的昆明種小鼠，隨機分組，每組10～11只，給藥前分別稱重，并測定外周血中白細(xì)胞和血紅蛋白的濃度，按藥理學(xué)記載的常規(guī)方法，連續(xù)三天腹腔注射環(huán)磷酰銨120mg/kg/日，使外周血中白細(xì)胞下降至1000/mm3，七日后重復(fù)化療一次。治療組于化療三天后連續(xù)7天灌服升白調(diào)理素，預(yù)防組于化療的同時連續(xù)灌服升白調(diào)理素，治療組和預(yù)防組和對照組比較，可顯著升高外周血中白細(xì)胞的濃度，骨髓造血干細(xì)胞的克隆數(shù)明顯增多，其效果強于鯊肝醇。實施例四，取檢疫新生小鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→生理鹽水與乳鼠1∶1重量比下勻漿→離心去除上清液→低溫冷凍干燥→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品，4度貯存?zhèn)溆?。取體重為20～22克的昆明種小鼠，隨機分組，每組10～11只，給藥前分別稱重，并測定外周血中白細(xì)胞和血紅蛋白的濃度，按藥理學(xué)記載的常規(guī)方法，連續(xù)三天腹腔注射環(huán)磷酰銨120mg/kg/日，使外周血中白細(xì)胞下降至1000/mm3，七日后重復(fù)化療一次。治療組于化療三天后連續(xù)7天灌服升白調(diào)理素，預(yù)防組于化療的同時連續(xù)灌服升白調(diào)理素，治療組和預(yù)防組和對照組比較，可升高外周血中白細(xì)胞和血小板的濃度，明顯升高外周血色素的含量。實施例五，取檢疫新生小鼠→去離子水清洗→用75％的醫(yī)用酒精浸泡消毒→去離子水與乳鼠4∶1重量比下勻漿→熱水提醇沉提取粗多糖→磨粉→制成升白調(diào)理素口服成品備用。取體重為20～22克的昆明種小鼠，隨機分組，每組10～11只，給藥前分別稱重，并測定外周血中白細(xì)胞和血紅蛋白的濃度，按藥理學(xué)記載的常規(guī)方法，連續(xù)三天腹腔注射環(huán)磷酰銨120mg/kg/日，使外周血中白細(xì)胞下降至1000/mm3，七日后重復(fù)化療一次。治療組于化療三天后連續(xù)7天灌服升白調(diào)理素，預(yù)防組于化療的同時連續(xù)灌服升白調(diào)理素，治療組和預(yù)防組和對照組比較，可極顯著升高外周血中白細(xì)胞的濃度，明顯升高外周血色素和血小板的含量。病例一，秦××，女，內(nèi)蒙清水河縣文化館干部，31歲，乳腺癌全身移，門診病例，化療為ADM,PDD,VP-16,MTX,CTX為主的方案，化療后開始服用升白調(diào)理素，每日三次，每次2粒，每粒0.3克。每周化驗血常規(guī)，外周血白細(xì)胞、血色素和血小板未見降低。未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，肝腎功能未見異常，無口苦、咽干、口腔潰瘍、發(fā)燒和皮膚異常反應(yīng)等常見化療后癥狀。病例二，王××，男，小細(xì)胞肺癌，化療以PDD,VP-16,ADM,CDU為主的方案，化療后外周血中白細(xì)胞降到4.0×109/L以下，開始服用升白調(diào)理素，連續(xù)服藥7天，外周血白細(xì)胞升高到4.0×109/L以上，血色素和血小板也見明顯升高。患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常、口苦、咽干、口腔潰瘍、發(fā)燒和皮膚異常反應(yīng)等化療后癥狀。
權(quán)利要求
1．一種促進(jìn)腫瘤患者造血、防治化療白細(xì)胞下降的生物制劑，特征在于以胎鼠或新生乳鼠為原料來制作。
2．如權(quán)利要求1所述的生物制劑，其特征在于所述生物制劑適用于各種物理和化學(xué)因素引起的造血能力下降，血液中有形成分破壞增加所致的外周血中白細(xì)胞數(shù)下降。
3．如權(quán)利要求1所述的生物制劑，其特征在于所述生物制劑用如下方法制作胎鼠/乳鼠→清洗→消毒→勻漿→干燥→磨粉→加工成膠囊等口服制劑
4．如權(quán)利要求1所述的生物制劑，其特征在于所述生物制劑還有如下方法制作A．胎鼠/乳鼠→清洗→消毒→與生理鹽水混合勻漿→分離上清液→低溫冷凍干燥→加工成注射劑或膠囊等口服制劑B．胎鼠/乳鼠→清洗→勻漿→去離子熱水提取→醇沉→收集沉淀的粗多糖干燥→加工成注射劑或膠囊等口服制劑
全文摘要
放化療是目前臨床上治療腫瘤的重要手段,但是放化療引起的造血能力下降,血液中有形成分破壞增加所致的外周血象改變,特別是血中白細(xì)胞數(shù)個降常常是限制放化療發(fā)揮作用的限制因素。本發(fā)明本著清熱解毒,活血、止血和祛瘀的治療原則,采用胎鼠或乳鼠制成口服成藥,治療化療造成的外周血中白細(xì)胞下降,總有效率為78.57%。其中顯效45%,有效32%。并有預(yù)防化療導(dǎo)致白細(xì)胞下降的作用。該制劑見效快,無毒副作用。
文檔編號A61K35/48GK1207899SQ9711664
公開日1999年2月17日 申請日期1997年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月12日
發(fā)明者周舒, 高錦 申請人:北京星月新技術(shù)開發(fā)公司