專利名稱：克拉霉素的o型結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療作用的化合物及其制備方法。具體地講，本發(fā)明涉及新的化合物O型6-O-甲基紅霉素A結(jié)晶溶劑化物，其制備方法，以及含有此化合物的組合物及其用作治療劑的方法。
背景技術(shù)：
6-O-甲基紅霉素A(克拉霉素)是下式的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

6-O-甲基紅霉素A已確定了6-O-甲基紅霉素A的兩個不同結(jié)晶形式，稱為“I型”和“II型”。結(jié)晶形式是通過它們的單一結(jié)晶或粉末的衍射圖確定。
6-O-甲基紅霉素A對革蘭氏陽性細(xì)菌、一些革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧細(xì)菌、衣原體和支原體具有優(yōu)異的抗菌活性。它在酸性條件下是穩(wěn)定的而且口服有效。它用于兒童和成人上呼吸道感染的治療。6-O-甲基紅霉素A以片劑和口服混懸劑的形式提供。市售的藥物一般使用熱力學(xué)更穩(wěn)定的II型6-O-甲基紅霉素A配制。
口服混懸劑特別適用于吞咽片劑困難的兒童和老年病人。但是，因?yàn)?-O-甲基紅霉素A特別苦，用掩蓋苦味的常規(guī)方法不能制備可口的混懸劑。最后，發(fā)現(xiàn)6-O-甲基紅霉素A-卡波姆(carbomer)(丙烯酸共聚物)復(fù)合物提供了足以適用于口服混懸劑的顆粒。見美國專利4,808,411。
以口服混懸劑形式使用的6-O-甲基紅霉素A-卡波姆復(fù)合物制備如下分別將6-O-甲基紅霉素A分散于有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇中，將卡波姆分散于乙醇中，將這兩種溶液混合來形成所需的反應(yīng)產(chǎn)物，將大部分溶劑蒸發(fā)并用水稀釋此混合物，沉淀O型卡波姆-6-O-甲基紅霉素A溶劑化物復(fù)合物。
發(fā)明概述6-O-甲基紅霉素A可存在第三種結(jié)晶形式，指定為“O型”。O、I和II型結(jié)晶具有相同的抗菌活性譜。在下面總結(jié)的專利文獻(xiàn)中描述了制備6-O-甲基紅霉素A的多種方法，其中通過在乙醇中對此化合物進(jìn)行重結(jié)晶純化導(dǎo)致O型結(jié)晶-乙醇化物初步形成。還可與四氫呋喃、異丙醇和乙酸異丙酯形成O型溶劑化物。通過在溫度為約0至約50℃干燥，將溶劑從晶格中除去，將O型溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨軇┗腎型。通過在溫度為約70至110℃真空加熱將O型轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨軇┗腎I型結(jié)晶。
用II型6-O-甲基紅霉素A制備上述6-O-甲基紅霉素A-卡波姆復(fù)合物。通過用O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物形成卡波姆復(fù)合物可實(shí)現(xiàn)能量的大量節(jié)約及原料處理，于是省略了制備II型結(jié)晶需要的真空干燥步驟。O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物還是制備非溶劑化的AI和II型6-O-甲基紅霉素的有用的中間體。
因此，本發(fā)明的主要實(shí)施方案中提供了指定為O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的新結(jié)晶抗生素，其結(jié)構(gòu)如下

其中S是溶劑分子，選自乙醇、乙酸異丙酯、異丙醇和四氫呋喃。
O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的特征在于粉末X射線衍射圖的2-θ角位置為4.581°±0.2，6.498°±0.2，7.615°±0.2，9.169°±0.2，10.154°±0.2，11.009°±0.2，11.618°±0.2，12.495°±0.2，13.772°±0.2，14.820°±0.2.
16.984°±0.2，18.221°±0.2，18.914°±0.2和19.495°±0.2.
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物與藥用載體混合的組合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了為需要此治療的哺乳動物宿主治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給該哺乳動物使用治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的方法，該方法包括(a)將紅霉素A轉(zhuǎn)變?yōu)?-O-甲基紅霉素A；(b)用選自如下的溶劑處理6-O-甲基紅霉素A(i)乙醇，(ii)乙酸異丙酯，(iii)異丙醇和(iv)四氫呋喃；并(c)分離O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·四氫呋喃化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A·異丙醇化物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含約25％至約95％的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物和約5％至約75％卡波姆的組合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了為需要此治療的哺乳動物宿主治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給該哺乳動物使用治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了口服給藥的、在藥用液體基質(zhì)中含有O型6-O-甲基紅霉素溶劑化物-卡波姆復(fù)合物的混懸劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由約25％至約95％的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物和約5％至約75％卡波姆制備O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物的方法，該方法包括(a)將卡波姆分散于有機(jī)溶劑中；并(b)將步驟(a)的分散液與O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物混合以形成反應(yīng)產(chǎn)物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了按照上述方法制備的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備I型6-O-甲基紅霉素A的方法，該方法包括通過在溫度為約0至約50℃干燥O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備II型6-O-甲基紅霉素A的方法，該方法包括在溫度為約70至110℃真空加熱O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
發(fā)明詳述6-O-甲基紅霉素A通過將紅霉素A的6-羥基基團(tuán)甲基化制備。但是，除了6位外，紅霉素A的11、12、2′和4′位含有羥基，3′位具有氮，它們對烷基化試劑都有強(qiáng)反應(yīng)性。因此，在對6位羥基基團(tuán)進(jìn)行烷基化前必需對各種反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。代表性6-O-甲基紅霉素A制備方法描述于美國專利4,331,803、4,670,549、4,672,109和4,990,602以及歐洲專利260938 B1，在此將它們引為參考。最后除去保護(hù)基后，6-O-甲基紅霉素A可以是固體、半固體或含殘余的脫保護(hù)反應(yīng)所用的溶劑、無機(jī)鹽及其它不純物的糖漿。O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物可直接由此糖漿或半固體用上述溶劑結(jié)晶得到?；蛘?，如果粗反應(yīng)產(chǎn)物已固化，該固體可用任何上述溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。還可通過將II型或I型和II型的混合物從上述任何溶劑中重結(jié)晶得到純O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。在本文中，術(shù)語“6-O-甲基紅霉素A”包括任何結(jié)晶形式的6-O-甲基紅霉素A或其混合物，以及任何純度的含6-O-甲基紅霉素A的無定型固體、糖漿或半固體。
術(shù)語“處理”指將上述定義的6-O-甲基紅霉素A從上述任何溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。
通過多種合成途徑由紅霉素A制備6-O-甲基紅霉素A。在其中一種方法中，將紅霉素A轉(zhuǎn)變?yōu)?′-O-3′-N-二(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A(I)。所述6-羥基再通過與烷基化試劑如溴代甲烷或碘代甲烷和堿反應(yīng)進(jìn)行甲基化。通過催化氫化除去苯甲?；鶊F(tuán)并將3′N還原甲基化得到6-O-甲基紅霉素A。見美國專利4,331,803。

另一種合成途徑包括將6-O-甲基紅霉素A-9-肟甲基化。通過本領(lǐng)域已知的方法制備6-O-甲基紅霉素A-9-肟，如紅霉素A在堿的存在下與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，或按照美國專利5,274,085所述在酸的存在下與羥胺反應(yīng)。該肟與RX反應(yīng)，其中R是烯丙基或芐基而X是鹵素，導(dǎo)致形成2′-O，3′-N-二烯丙基或二芐基紅霉素A-9-O-烯丙基或芐基肟鹵代物。將此季胺鹽按照上述方法甲基化，然而消除R基團(tuán)并去肟化得到6-O-甲基紅霉素A。見美國專利4,670,549。
對式II的6-O-甲基紅霉素A肟衍生物甲基化，

其中R是烷基、鏈烯基、取代或未取代的芐基、氧烷基或取代的苯硫基烷基，R2是苯甲?；鳵3是甲基或苯甲?；?，然后脫保護(hù)、脫肟化并當(dāng)R3是苯甲?；鶗r(shí)進(jìn)行還原甲基化，得到6-O-甲基紅霉素A。見美國專利4,672,109。
6-O-甲基紅霉素A的特別可利用的制備方法包括將肟衍生物III甲基化，

其中R1是鏈烯基、取代或未取代的芐基、或烷氧基烷基，R2是取代的甲硅烷基，而R3是R2或H。然后用酸處理一步完成除去保護(hù)基和去肟化，得到6-O-甲基紅霉素A。參見歐洲專利260938 B1和美國專利4,990,602。
方案1中概括了合成6-O-甲基紅霉素A的優(yōu)選途徑。將由紅霉素鏈霉菌發(fā)酵制備的紅霉素A肟化得到肟4，其中R1是烷氧基烷基。通過紅霉素A與取代的羥胺R1ONH2反應(yīng)，或通過紅霉素A與羥胺鹽酸鹽在堿的存在下或在酸的存在下反應(yīng)，然后與R1X反應(yīng)引入R1基團(tuán)。然后，同時(shí)保護(hù)這兩個羥基，其中R2和R3相同，或依次保護(hù)這兩個羥基，其中R2和R3不同。特別有用的保護(hù)基為取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。然后除去這些保護(hù)基并將此化合物去肟化得到6-O-甲基紅霉素A。脫保護(hù)/去肟化的順序并不嚴(yán)格。當(dāng)保護(hù)基是取代的甲硅烷基時(shí)，通過用酸如甲酸或亞硫酸氫鈉處理可一步完成脫保護(hù)和去肟化。見美國專利4,990,602。

在本發(fā)明的方法中，將通過上述任何方法制備的6-O-甲基紅霉素A懸浮于所需溶劑中并加熱至大約該溶劑的回流溫度。繼續(xù)加熱并將此懸浮液攪拌足夠的時(shí)間以便使大部分固體溶解，一般約10分鐘至2小時(shí)。然后，將此懸浮液進(jìn)行熱過濾。如果需要，可將此濾液在該溶劑的回流溫度或該溫度左右加熱以形成清澈的溶液。然后，慢慢將此濾液冷卻至室溫，任選地在冰浴中進(jìn)一步冷卻。在此說明書中，室溫是約20至約25℃。然后，分離O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物，優(yōu)選通過過濾，并將此濕結(jié)晶轉(zhuǎn)移至密封的容器中。
分離O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的最優(yōu)選的溶劑是乙醇。
O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物制備如下將約5％至約75％(重量)的卡波姆分散于有機(jī)溶劑中并將此分散液與約95％至約5％的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物混合。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是丙酮。然后將此混合物攪拌足夠的時(shí)間以便形成抗生素-卡波姆復(fù)合物，一般為約0.5小時(shí)至約12小時(shí)。然后，分離此固體復(fù)合物，優(yōu)選通過過濾。如果需要，可向此混合物中加入水以促進(jìn)此復(fù)合物的沉淀。將收集的此沉淀干燥并通過常規(guī)方法研磨至需要的粒度。
或者，此卡波姆復(fù)合物制備如下將O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物與干燥的卡波姆在限定量的有機(jī)溶劑中混合。然后通過蒸發(fā)除去該溶劑，于是省略了過濾步驟。
上述方法中所用的卡波姆是具有高度交聯(lián)和增稠能力的支鏈丙烯酸聚合物。它們的通式為

其中n是約10000至約60000。平均當(dāng)量為76，而分子量約3百萬。優(yōu)選的物質(zhì)是美國藥典規(guī)定的Carbomer 934P。此卡波姆是一類水溶性樹脂并由于其增稠和助懸特性已用于其它藥物組合物中。其溶劑化前，卡波姆是緊密螺旋式分子而其增稠性質(zhì)是有限的。但是，由于其分子量較大而且高度交聯(lián)，卡波姆可產(chǎn)生高粘度的膠。起初相信此凝膠化是水合作用和部分螺旋打開的結(jié)果。為了進(jìn)一步打開該分子的螺旋并產(chǎn)生高粘度的溶液，需要用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿中和卡波姆的酸性基團(tuán)。
術(shù)語“O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物或顆?！敝干鲜龇椒ǖ玫降漠a(chǎn)物。不打算局限于任何理論的同時(shí)，據(jù)信O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的氨基與卡波姆的羧基之間通過離子相互吸引，以及卡波姆的凝膠性質(zhì)將此顆粒連在一起。
本發(fā)明的抗生素-卡波姆復(fù)合物可以以干燥形式，優(yōu)選顆粒形式使用。這些顆?？膳c食物或飲料混合，可用于制備供口服給藥的液體混懸劑，或者可制成常規(guī)口服吞咽或咀嚼片。
在這種固體劑型中，此抗生素-卡波姆復(fù)合物與至少一種惰性藥用賦形劑或載體如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解延遲試劑如石蠟，f)吸收加速劑如季胺化合物，g)濕潤劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和皂粘土，以及i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。該劑型中還可含有緩沖劑。
類似形式的固體組合物也可以在使用賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等時(shí)在軟和硬明膠膠囊中用作填充劑。
此固體劑型可用包衣或殼如腸溶包衣和其它藥物制劑領(lǐng)域中已知的其它包衣制備。它們可任選地含有不透明劑，并也可以是它們只在或優(yōu)選在腸道的某部分釋放活性成分(一種或多種)，該釋放可以任選地以延遲方式?？墒褂玫闹踩虢M合物的含有聚合物質(zhì)和蠟。
該活性化合物也可以是微囊形式，如果適當(dāng)，含有上述一種或多種賦形劑。
口服混懸劑除含抗生素-卡波姆復(fù)合物外，可含有本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是，棉花籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻籽和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可含有輔劑如濕潤劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除活性化合物外，混懸劑可含有助懸劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
優(yōu)選使用平均直徑小于40目(420微米)的細(xì)顆粒。對于兒科混懸劑要求平均顆粒直徑小于50目(297微米)。在一些產(chǎn)品中，顆粒會較大，平均直徑小于10目(2000微米)，或更優(yōu)選小于1000微米(約16目)。
為了進(jìn)一步降低活性藥物在口中的溶解，本發(fā)明的復(fù)合物可用聚合物包衣?？墒褂枚喾N聚合物物質(zhì)。此物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和蟲膠以及藥物領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的多種其它聚合物。商品名下通常已知的此類聚合物包括EudragitE-100、S-100和L-100聚合物，由Rohm and Haas Company提供。最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
除掩蓋了味道外，pH敏感性包衣的使用還提供了其它優(yōu)點(diǎn)。在中性pH不溶但是溶解于酸中的包衣(如EudragitE-100)可在pH為中性的口中完全掩蓋味道，而吞咽后在胃中的強(qiáng)酸中仍可快速溶解。相反，腸溶包衣可在酸或水中不溶而在pH為5或6以上的中性緩沖液中快速溶解。這給制備能保持完整的制劑形式而在腸中快速釋放抗生素的抗生素-卡波姆復(fù)合物混懸劑提供了機(jī)會。因此，此藥物在胃中的不利環(huán)境中保持被保護(hù)的形式，但是在pH較高的腸道快速溶解。
本發(fā)明藥物組合物中活性組分的實(shí)際劑量是可變的，以便使活性化合物(一種或多種)的量對特定患者、組合物和給藥方式可有效地達(dá)到所需的治療反應(yīng)。選擇的劑量依賴于特定化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴(yán)重程度、病癥種類及被治療患者的病史。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員能以比達(dá)到所需治療效果需要稍低的化合物劑量開始，并逐漸增加劑量直到達(dá)到需要的效果。
一般來說，給哺乳動物患者使用的每天劑量為每千克體重用約1至約1000，優(yōu)選約5至約200mg的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。如果需要，為了給藥目的，此有效日劑量可分為多個劑量，例如每天二至四個獨(dú)立的劑量。
提供的下列實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能實(shí)施本發(fā)明并僅僅舉例說明本發(fā)明。不能將其看作是限制如權(quán)利要求那樣限定的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1制備6-O-甲基紅霉素O型·乙醇化物按照美國專利4,990,602的方法，通過將C-9羰基肟化，將C-2′和C-4″羥基保護(hù)，將C-6羥基甲基化，去肟化并除去保護(hù)基，并用乙醇重結(jié)晶，由紅霉素A制備6-O-甲基紅霉素A。
將上述制備的6-O-甲基紅霉素A(20g)和乙醇(200ml)的混合物加熱至回流并濾出不溶物質(zhì)(11.2g)。將此濾液轉(zhuǎn)移至清潔的燒瓶中并加熱至回流。將此清澈的溶液冷卻至室溫，然后再在冰浴中冷卻。將此液體傾析，得到O型6-O-甲基紅霉素A乙醇化物，將其不經(jīng)進(jìn)一步干燥密封于容器中。O型6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物的單晶X射線衍射圖中2-θ角位置為4.72°±0.2，6.60°±0.2，7.72°±0.2，9.30°±0.2，10.40°±0.2，11.10°±0.2，11.86°±0.2，12.72°±0.2，13.90°±0.2，15.02°±0.2，17.18°±0.2，18.50°±0.2，19.08°±0.2，19.68°±0.2，23.14°±0.2和23.98°±0.2.
實(shí)施例2制備O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯將實(shí)施例1制備的6-O-甲基紅霉素A(10g)和乙酸異丙酯(100ml)的混合物溫?zé)嶂?3℃。將此熱溶液過濾以除去微量的不溶物質(zhì)。然后，慢慢將此清澈溶液冷卻至室溫。將此液體傾析并將此濕固體不經(jīng)進(jìn)一步干燥密封于容器中。
O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯的單晶X射線衍射圖中2-θ角位置為
4.76°±0.2，6.70°±0.2，7.80°±0.2，9.128°±0.2，10.56°±0.2，11.96°±0.2，12.24°±0.2，12.36°±0.2，1 2.60°±0.2，12.84°±0.2，13.96°±0.2，15.16°±0.2，16.68°±0.2，17.28°±0.2，18.52°±0.2，19.18°±0.2，19.80°±0.2，20.56°±0.2，21.52°±0.2和23.96°±0.2.
實(shí)施例3制備O型6-O-甲基紅霉素A·四氫呋喃將實(shí)施例1制備的6-O-甲基紅霉素A(10g)與四氫呋喃(20ml)的混合物溫?zé)嶂?0℃。將此熱溶液過濾。然后，慢慢將此清澈溶液冷卻至室溫。將此液體傾析并將此濕固體不經(jīng)進(jìn)一步干燥密封于容器中。
實(shí)施例4制備O型6-O-甲基紅霉素A·異丙醇化物將實(shí)施例1制備的6-O-甲基紅霉素A(5g)與異丙醇(20ml)的混合物加熱至60℃。將此熱溶液過濾得到10ml清澈濾液，慢慢將此清澈溶液冷卻至室溫。將此液體傾析并將此濕固體不經(jīng)進(jìn)一步干燥密封于容器中。
實(shí)施例5將O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)镮型6-O-甲基紅霉素A將實(shí)施例1-4制備的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物在真空烤箱(40-45℃，4-8in.Hg)得到I型6-O-甲基紅霉素A。I型6-O-甲基紅霉素A的粉末X射線衍射圖中2-θ角位置為5.16°±0.2，6.68°±0.2，10.20°±0.2，12.28°±0.2，14.20°±0.2，15.40°±0.2，15.72°±0.2，和16.36°±0.2.
實(shí)施例6將O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型6-O-甲基紅霉素A
將實(shí)施例1-4制備的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物置于小瓶中，并在真空烤箱(4-9in.Hg，100-110℃)中加熱18小時(shí)得到II型6-O-甲基紅霉素A。II型6-O-甲基紅霉素A的粉末X射線衍射圖中2-θ角位置為8.52°±0.2，9.48°±0.2，10.84°±0.2，11.48°±0.2，11.88°±0.2，12.36°±0.2，13.72°±0.2，14.12°±0.2，15.16°±0.2，16.48°±0.2，16，92°±0.2，17.32°±0.2，18.08°±0.2，18.40°±0.2，19.04°±0.2，19.88°±0.2，和20.48°±0.2.
實(shí)施例7制備O型6-O-甲基紅霉素A-卡波姆復(fù)合物所需復(fù)合物制備如下攪拌約1.5重量份的6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物和1重量份的Carbomer 934P在丙酮中的混合物，直到此混合物均勻。然后在攪拌下加入水并將所得沉淀攪拌30分鐘。通過真空過濾分離此固體并用水洗滌。然后，將此潮濕的濾餅通過30目篩并在真空烤箱中在約40℃干燥。通過比色分析測定此復(fù)合物的效力。
權(quán)利要求
1.指定為O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的結(jié)晶抗生素，其結(jié)構(gòu)如下
其中S是溶劑分子，該分子選自乙醇、乙酸異丙酯、異丙醇和四氫呋喃。
2.權(quán)利要求1所述的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物，其特征是在粉末X射線衍射圖中的2-θ角位置為4.581°±0.2，6.498°±0.2，7.615°±0.2，9.169°±0.2，10.154°±0.2，11.009°±0.2，11.618°±0.2，12.495°±0.2，13.772°±0.2，14.820°±0.2，16.984°±0.2，18.221°±0.2，18.914°±0.2和19.495°±0.2.
3.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶抗生素，其為O型6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物，其特征是在粉末X射線衍射圖中的2-θ角位置為4.72°±0.2，6.60°±0.2，7.72°±0.2，9.30°±0.2，10.40°±0.2，11.10°±0.2，11.86°±0.2，12.72°±0.2，13.90°±0.2，15.02°±0.2，17.18°±0.2，18.50°±0.2，19.08°±0.2，19.68°±0.2，23.14°±0.2和23.98°±0.2.
4.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶抗生素，其為O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯，其特征是在粉末X射線衍射圖中的2-θ角位置為4.76°±0.2，6.70°±0.2，7.80°±0.2，9.128°±0.2，10.56°±0.2，11.96°±0.2，12.24°±0.2，12.36°±0.2，12.60°±0.2，12.84°±0.2，13.96°±0.2，15.16°±0.2，16.68°±0.2，17.28°±0.2，18.52°±0.2，19.18°±0.2，19.80°±0.2，20.56°±0.2，21.52°±0.2和23.96°±0.2.
5.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶抗生素，其為O型6-O-甲基紅霉素A·四氫呋喃。
6.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶抗生素，其為O型6-O-甲基紅霉素A·異丙醇化物。
7.一種組合物，其中含有治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物和與其混合的藥用載體。
8.給需要治療細(xì)菌感染的哺乳動物宿主治療細(xì)菌感染的方法，包括給此哺乳動物使用治療有效量的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
9.制備O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物的方法，包括(a)將紅霉素A轉(zhuǎn)變?yōu)?-O-甲基紅霉素A；(b)用選自如下的溶劑處理6-O-甲基紅霉素A乙醇、乙酸異丙酯、異丙醇和四氫呋喃；并(c)分離O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物結(jié)晶。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(a)包括(i)將紅霉素A轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素A 9-肟衍生物；(ii)保護(hù)步驟a制備的紅霉素A 9-肟衍生物的2′和4″羥基；(iii)將步驟b的產(chǎn)物與甲基化試劑反應(yīng)；(iv)將步驟c的產(chǎn)物脫保護(hù)和去肟化形成6-O-甲基紅霉素A。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中溶劑是乙醇。
12.按照權(quán)利要求11制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙醇化物。
13.權(quán)利要求10所述的方法，其中溶劑是乙酸異丙酯。
14.按照權(quán)利要求13制備的O型6-O-甲基紅霉素A·乙酸異丙酯。
15.權(quán)利要求10所述的方法，其中溶劑是異丙醇。
16.按照權(quán)利要求15制備的O型6-O-甲基紅霉素A·異丙醇化物。
17.權(quán)利要求10所述的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
18.按照權(quán)利要求17制備的O型6-O-甲基紅霉素A·四氫呋喃。
19.一種復(fù)合物，其中含有約25％至約95％的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物和約5％至約75％的卡波姆。
20.給需要治療細(xì)菌感染的哺乳動物宿主治療細(xì)菌感染的方法，包括給該哺乳動物使用治療有效量的權(quán)利要求19的復(fù)合物。
21.一種口服混懸劑，其中含有權(quán)利要求19的復(fù)合物，該復(fù)合物懸浮于藥用惰性稀釋劑中。
22.制備其中含有約25％至約95％的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物和約5％至約75％的卡波姆的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物的方法，該方法包括(a)將卡波姆分散于有機(jī)溶劑中；并(b)將步驟(a)的分散液與O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物混合以形成反應(yīng)產(chǎn)物。
23.按照權(quán)利要求22所述制備的O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物-卡波姆復(fù)合物。
24.制備I型6-O-甲基紅霉素A的方法，包括在約0至約50℃溫度下干燥O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
25.制備II型6-O-甲基紅霉素A的方法，包括在約70至約110℃溫度下真空加熱O型6-O-甲基紅霉素A溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新的抗生素O型6－0－甲基紅霉素A溶劑化物,其制備方法,含有該化合物的藥物組合物以及其用作治療劑的方法。
文檔編號A61P31/04GK1244869SQ97181432
公開日2000年2月16日 申請日期1997年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月17日
發(fā)明者S·G·斯潘頓, R·F·亨賴, D·A·里萊, 劉日華 申請人:艾博特公司