專(zhuān)利名稱(chēng)：迅速釋放和掩蔽味覺(jué)的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及迅速釋放和掩蔽味覺(jué)的藥物劑型，及其制備方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種藥物劑型，它能口服給藥而沒(méi)有苦味，且具有改善的在胃腸道中的藥物釋放性能。
背景技術(shù)：
許多口服藥物的苦味存在多方面的不利影響。例如，藥物令人不快的味道會(huì)使得難以下咽，或使病人回避藥物治療，由此導(dǎo)致病人的低配合性。因此，味覺(jué)掩蔽技術(shù)被認(rèn)為非常重要，且許多研究者正在進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。味覺(jué)掩蔽通常是通過(guò)在具有活性成分的顆粒上形成掩味層而實(shí)現(xiàn)的。然而，掩味層會(huì)導(dǎo)致藥物釋放不佳。因此，制劑設(shè)計(jì)難以提供具有良好味覺(jué)掩蔽性能和良好藥物釋放性能的口服劑型。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0409254公開(kāi)了掩蔽另人不快味道的迅速釋放的口服顆粒藥劑。該口服顆粒藥劑包含一個(gè)核芯和一個(gè)包覆該核芯的膜層，該核芯至少含有具有另人不快味道的藥物和水膨脹劑，而該膜層至少含有乙基纖維素和水溶性物質(zhì)。不過(guò)，此技術(shù)通常需要加熱終產(chǎn)物(例如，在60-75℃下加熱10-20小時(shí))，以獲得良好的藥物釋放性能。該加熱處理對(duì)于熱敏感性藥物是不可取的，它們?cè)谶@樣高的溫度下會(huì)分解或熔化。另外，在該技術(shù)中，有效掩味時(shí)間被說(shuō)成是超過(guò)20秒。對(duì)于有些病人，諸如有假牙的那些，這樣的時(shí)間不足以提供完全的掩味效果。并且，以前的技術(shù)不能避免使用對(duì)人體有害的丙酮和氯溶劑(例如，二氯甲烷)來(lái)提供足夠的掩味效果。
日本公開(kāi)特許公報(bào)第S63-258809號(hào)公開(kāi)了一種細(xì)顆粒，它是通過(guò)在有苦味的活性成分的核芯顆粒上形成一個(gè)1-10wt.％的外層，并在該外層上形成一個(gè)3-10wt.％的唾液不溶性層而制備的。但是，該技術(shù)不能提供在中性和堿性pH介質(zhì)中具有迅速釋放性能的細(xì)顆粒。這是因?yàn)榻M成外層的聚合物的溶解性受到介質(zhì)pH值的強(qiáng)烈影響，并且不能在中性和堿性pH介質(zhì)中溶解和分裂。
因此，人們期望能提供具有改善的藥物釋放性能和掩味性能的口服劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種迅速釋放和掩蔽味覺(jué)的藥物劑型(或藥物制劑)，它包含一個(gè)核芯，該核芯含有藥物活性成分、低取代的羥丙基纖維素和微晶纖維素，微晶纖維素的量至少為該核芯總重量的26.0重量％；在該核芯上形成的內(nèi)包衣層，它含有水溶性聚合物；和在該內(nèi)包衣層上形成的外包衣層，它含有唾液不溶性聚合物。在本發(fā)明的劑型中，核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層的含量分別優(yōu)選為該劑型總重量的49.9-95.1、0.1-45.3和4.8-50.0重量％。該劑型還可包含形成于外包衣層上的糖包衣層。核芯優(yōu)選為球形，并且平均顆粒直徑為80-400微米，更優(yōu)選為100-300微米。
合適的內(nèi)包衣層包含70.0-100重量％的水溶性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素，和不超過(guò)30.0重量％的水不溶性聚合物，如(1)丙烯酸乙酯/甲基丙稀酸甲酯共聚物，(2)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲氨乙酯共聚物。合適的外包衣層包含70.0-100重量％的唾液不溶性聚合物，如(3)甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和不超過(guò)30.0重量％的水溶性或水不溶性共聚物。
按照本發(fā)明，可以提供具有改善的藥物釋放性能和掩蔽味覺(jué)性能(例如，50秒以上)的口服劑型。
本發(fā)明還提供了上述劑型的制備方法，它包含將含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的核芯材料混合，并將該混合后的核芯材料進(jìn)行濕法攪拌制粒，干燥并篩分處理，以得到核芯顆粒；通過(guò)噴灑含有水溶性聚合物的水溶液而在該核芯顆粒上形成內(nèi)包衣層，然后，通過(guò)噴灑含有唾液不溶性聚合物的水溶液而在該內(nèi)包衣層上形成外包衣層。此方法可以在不存在對(duì)人體有害溶劑(例如，丙酮和諸如二氯甲烷、氯仿和氯甲烷等氯溶劑)的條件下進(jìn)行。因此，從安全和生態(tài)學(xué)方面考慮，此方法是有益的。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明中，該口服劑型至少包含三層，即含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的核芯(也稱(chēng)作核芯顆粒)，含有水溶性聚合物的內(nèi)包衣層，和含有唾液不溶性聚合物的外包衣層。
常用于本發(fā)明的活性成分具有苦味，盡管也可使用沒(méi)有苦味的那些。例如，用于本發(fā)明的活性成分包括諸如氟康唑的抗真菌劑，諸如對(duì)乙酰氨基酚和乙酰水楊酸的鎮(zhèn)痛劑，諸如苯海拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和美克洛嗪的抗組胺藥，諸如鹽酸假麻黃堿的減充血?jiǎng)T如西頓那非(sildenafil)的抗陽(yáng)痿藥，諸如阿齊紅霉素、紅霉素和頭孢菌素的抗生素，諸如舒他西林甲苯磺酸鹽和三水羥氨芐的青霉素類(lèi)藥，諸如舒巴坦鈉的酶抑制劑，諸如硝苯地平、多沙唑嗪甲磺酸鹽和阿羅地平磺酸鹽的抗高血壓藥，諸如格列吡嗪的抗糖尿病劑，諸如鹽酸吡布特羅和茶堿的支氣管擴(kuò)張藥，諸如吡羅昔康和替尼達(dá)帕的抗炎劑，諸如鹽酸舍曲林的抗抑郁藥，諸如碳酸鈣和氧化鎂的抗酸劑，以及諸如西替利嗪的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，諸如洋地黃毒甙和地高辛的強(qiáng)心劑。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“微晶纖維素”是指通過(guò)處理α纖維素而制得的純的、部分解聚的纖維素。該微晶纖維素的實(shí)例是以商品名AvicelTM(由Asahi化學(xué)工業(yè)公司制造)、CeolusTM(由Asahi化學(xué)工業(yè)公司制造)、VivacelTM(由J Rettenmaier & Sohne GmbH制造)、和EmcocelTM(由Edward Mendell公司制造)出售的那些。合適的微晶纖維素包括以商品名AvicelTMPH-101，PH-102，PH-301和PH-302(由Asahi化學(xué)工業(yè)公司制造)出售的那些，以及這些纖維素中的兩個(gè)或多個(gè)的混合物。最優(yōu)選AvicelTMPH-101。
本文中所用的“低取代羥丙基纖維素”是指低取代的纖維素的聚(羥丙基)醚，在其干燥狀態(tài)下含有不少于5.0％而不超過(guò)16.0％的羥基丙氧基。低取代羥丙基纖維素的實(shí)例包括一種以商品名LH-31出售的(由Shin-Etsu有限公司制造)產(chǎn)品。
如果需要，上述核芯材料中還可加入其他添加劑。這樣的添加劑包括粘合劑如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，掩蔽劑如葡萄糖酸鈣、氧化鎂，和潤(rùn)滑劑，如滑石和硬脂酸鎂。
用于本發(fā)明的核芯顆粒優(yōu)選為球形，且平均顆粒直徑為80-400微米，更優(yōu)選為100-300微米。優(yōu)選的是，該核芯具有0.85-1.0的圓球度，更優(yōu)選為0.9-1.0。本發(fā)明中所用的球形核芯顆粒的優(yōu)點(diǎn)在于，可以提高隨后的內(nèi)層和外層包衣過(guò)程中的包覆效率。
用于本發(fā)明的合適的核芯(也稱(chēng)作核芯顆粒)包含0.1-73.5重量％、更優(yōu)選20.0-40.0重量％的活性成分，26.0-99.4重量％、更優(yōu)選28.0-80.0重量％、最優(yōu)選30.0-60.0重量％的微晶纖維素，和0.5-34.0重量％、更優(yōu)選3.0-30.0重量％的低取代羥丙基纖維素，這些重量％是以該核芯材料的總重為基礎(chǔ)的。使用具有如此成分的核芯可以獲得良好的藥物釋放曲線(xiàn)。當(dāng)微晶纖維素的量超出上述界限時(shí)，所得核芯顆粒的圓球度會(huì)下降，從而導(dǎo)致包覆效率下降。
在本發(fā)明中，在上述核芯顆粒上形成內(nèi)包衣層。形成內(nèi)包衣層的目的是使核芯表面光滑并使外包衣層易于與活性成分如sildenafil檸檬酸鹽(約pH3.85)的酸性溶液分離。合適的內(nèi)包衣層包含70.0-100重量％的水溶性聚合物，和不超過(guò)30.0重量％的水不溶性聚合物。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“水溶性聚合物”是指水中溶解度在10mg/ml以上的常規(guī)藥用聚合物。例如，合適的水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrolidore)和聚乙烯醇。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“水不溶性聚合物”是指水中溶解度不超過(guò)10mg/ml的常規(guī)藥用聚合物。例如，合適的水不溶性聚合物包括乙基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物和氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲氨乙酯共聚物。也可使用可從商業(yè)上獲得的水不溶性聚合物。這樣的水不溶性聚合物是以商品名Aquacoat(由Asahi化學(xué)工業(yè)公司制造)、Eudragit NE和Eudragit RS(由Rohm Pharma公司制造)出售的那些。
如果需要，該內(nèi)包衣材料中還可加入其他添加劑。這樣的添加劑包括，例如，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或滑石。
然后，在上述內(nèi)層上形成外包衣層。該外包衣層主要具有掩蔽味覺(jué)的作用，以防止包衣的藥物在病人的口中時(shí)活性成分被釋放。合適的外包衣層包含70.0-100重量％的唾液不溶性聚合物，和不超過(guò)30.0重量％的水溶性或水不溶性聚合物，這些重量％是基于該外包衣層的總重。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“唾液不溶性聚合物”是指在中性pH(6.0-7.5)條件下溶解度小于10mg/ml，而在酸性pH(1.2-5.0)條件下溶解度大于10mg/ml的常規(guī)藥用合成聚合物。例如，合適的唾液不溶性聚合物包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，如甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙烯縮醛二乙氨基乙酸酯。也可使用商業(yè)上可獲得的聚合物。這樣的聚合物是以商品名Eudragit E(由Rohm Pharma制造)和商品名AEA(Sankyo)(由Sankyo制造)出售的那些。用作外包衣材料的合適的水溶性聚合物包括，例如，羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。用作內(nèi)包衣材料的合適的水不溶性聚合物包括，例如，乙基纖維素和Eudragit RS。
在本發(fā)明的口服劑型中，核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層的含量分別為該劑型總重量的49.9-95.1(更優(yōu)選60.0-87.0)、0.1-45.3(更優(yōu)選為4.0-31.0，最優(yōu)選為4.0-10.0)和4.8-50.0(更優(yōu)選為9.0-36.0)重量％。各組分的比例可以根據(jù)所用的活性成分的種類(lèi)、所用的聚合物的種類(lèi)、預(yù)期的藥物釋放曲線(xiàn)等等來(lái)確定。一般說(shuō)來(lái)，具有上述組分配比的所得包衣藥物可以獲得良好的藥物釋放曲線(xiàn)和掩蔽味覺(jué)效果。
下面將說(shuō)明上述口服劑型的制備方法。
首先，將含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的核芯材料混合，并將該混合后的核芯材料進(jìn)行溫法攪拌制粒、干燥并過(guò)篩，依此順序制得核芯或核芯顆粒。在公開(kāi)公報(bào)H06-56700中詳細(xì)描述了可用于本發(fā)明的核芯顆粒的制備方法。例如，在制粒機(jī)的容器中，將活性成分如sildenafil檸檬酸鹽的粉末與微晶纖維素、L-HPC和其他諸如掩蔽劑(例如葡萄糖酸鈣)、粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如滑石)等添加劑混合。然后，該混合物在室溫下加入水后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的濕法攪拌制粒法制粒10-60分鐘。該粒化核芯顆粒用流化床干燥器干燥并篩分，得到基本上是球形的核芯顆粒。優(yōu)選的是，將該核芯顆粒分級(jí)，以得到平均顆粒大小為80-400、優(yōu)選為100-300微米的細(xì)顆粒。
然后，通過(guò)噴灑含有水溶性聚合物的水溶液而在如此制得的核芯顆粒上包覆一內(nèi)包衣層，之后，再通過(guò)噴灑含有唾液不溶性聚合物的水溶液而在該內(nèi)包衣層上包覆一外包衣層。
該核芯顆?？梢栽陔x心式流化制粒機(jī)(例如，由Freund公司制造的、商品名為CF-360的CF-制粒機(jī))中，通過(guò)噴灑由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、水和其他諸如滑石等添加劑組成的水溶液而進(jìn)行包衣。進(jìn)行包衣的條件可以根據(jù)所用制粒機(jī)的種類(lèi)、成分的種類(lèi)、組分配比等情況而定。合適的條件是，當(dāng)使用上述CF-制粒機(jī)時(shí)，狹縫空氣溫度為30-70℃，狹縫空氣速率為200-350l/min；旋轉(zhuǎn)速度為100-200rpm；噴霧速度為2-7g/min；而噴霧空氣壓力為2-4kg/cm2。例如，噴霧操作后，該顆?？梢杂昧骰哺稍锲骰虮P(pán)式干燥器干燥。
進(jìn)一步，該核芯顆?？梢栽陔x心式流化制粒機(jī)(例如，由Freund公司制造的、商品名為CF-360的CF-制粒機(jī))中，通過(guò)噴灑由唾液不溶性聚合物、乙醇、水和其他諸如滑石的添加劑組成的乙醇水溶液(如80％乙醇)而進(jìn)行包衣。進(jìn)行包衣的條件可以根據(jù)所用制粒機(jī)的種類(lèi)、成分的種類(lèi)、組分配比等情況而定?？梢允褂门c上面所提到的類(lèi)似的條件。噴霧操作后，例如，該顆?？梢杂昧骰哺稍锲鞲稍?，然后烘箱固化(oven-cured)，得到本發(fā)明的三層核芯顆粒。
另外，為了獲得良好的味道和口感，可以在如此制得的三層顆粒的外包衣層上形成一個(gè)糖包衣層?？梢杂靡阎陌路椒▉?lái)制得這樣的糖包衣層。例如，在適當(dāng)條件下，向該三層顆粒噴灑由溶于水中的蔗糖和D-甘露糖醇組成的溶液?？梢约尤朦S原膠(產(chǎn)自天然來(lái)源的一種多糖)以獲得良好的口感。該糖包衣層的量可以為由核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層組成的包衣顆?？傊氐?5.0-270.0重量％。本發(fā)明的藥物劑型可以細(xì)顆粒、片劑、POS(口服懸浮液粉末)、膠囊或類(lèi)似形式使用。
實(shí)施例及時(shí)比例根據(jù)以下實(shí)施例及對(duì)比例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。(所使用的材料)以下材料用于這些實(shí)施例及對(duì)比例。核芯材料活性成分Sildenafil檸檬酸鹽L-HPC低取代羥丙基纖維素(LH-31，Shin-Etsu)MCC微晶纖維素(Avicel PH101，Asahi Chemical Industry)HPMC羥丙基甲基纖維素2910作為粘合劑(TC-5E，Shin-Etsu)葡萄糖酸鈣(Tomita Pharmaceuticals)內(nèi)包衣層水溶性聚合物HPMC羥丙基甲基纖維素2910(TC-5E，Shin-Etsu)水不溶性聚合物甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit NE30D，RohmPharma)外包衣層
唾液不溶性聚合物商品名為Eudragit E100的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(Rohm Pharma)。
當(dāng)需要時(shí)，也可加入其他賦形劑，如滑石和硬脂酸鎂，羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素。
實(shí)施例1(1)制備核芯顆粒在制粒機(jī)的容器中，將活性成分(sildenafil檸檬酸鹽，210.66g)與微晶纖維素(300g)、L-HPC(97.2g)、葡萄糖酸鈣(64.8g)和作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素2910(7.2g)混合。表1顯示了所用各組分的用量比。然后，在室溫下加入水(699.0g)后，該混合物利用濕法攪拌制粒法(立式制粒機(jī)，VG-05，Powrex)制粒30分鐘(葉片速率，200rpm；交叉旋轉(zhuǎn)速率，3600rpm)。該?；蟮暮诵居昧骰哺稍锲?FBD)(Multiplex，MP-01，Powrex，Japan)干燥，并篩分得到平均直徑為177-297微米的核芯顆粒。
分級(jí)后的核芯細(xì)顆粒(177-297mm)利用離心式流化制粒機(jī)(CF-制粒機(jī)，CF-360，F(xiàn)reund)包覆三層材料(內(nèi)層、外層、糖層)。(2)包覆內(nèi)層在上述步驟(1)中制得的核芯顆粒(360.0g)，通過(guò)在離心式流化制粒機(jī)(CF-制粒機(jī)，CF-360，F(xiàn)reund)中噴灑由TC-5E(30.2g)、Eudragit NE30D(20.1g)和378.2g水組成的涂層溶液而進(jìn)行包衣。加入滑石和硬脂酸鎂，以防止各顆粒靜電聚集。表1中顯示了所用各組分的用量比。所用條件如下狹縫空氣溫度，70℃；狹縫空氣速率，250l/min；旋轉(zhuǎn)速率，150rpm；噴霧速率，3.4g/min；噴霧空氣壓力，3.0kg/cm2。噴霧操作后，這些顆粒用流化床干燥器(Multiplex，MP-01，Powrex)干燥25分鐘(入口，80℃；出口，50℃)。(3)包覆外層用CF-制粒機(jī)將溶于950.2g乙醇水溶液(80％EtOH)的Eudragit E100(66.5g)涂覆在已包覆了內(nèi)層的顆粒(190.0g)上(狹縫空氣溫度，34℃；狹縫空氣速率，300l/min；旋轉(zhuǎn)速率，140rpm；噴霧速率，5.0g/min)。按照表1所示調(diào)節(jié)外層的包衣濃度。噴霧操作后，將這些顆粒轉(zhuǎn)移到FBD中，并在上述相同條件下使之爐內(nèi)硬化，以提高保護(hù)效果，從而得到三層產(chǎn)品。(4)包覆糖層在一些實(shí)施例和對(duì)比例中，在上述步驟(3)中制得的三層產(chǎn)品上再形成另外的糖層包衣。更具體地說(shuō)，通過(guò)向CF-制粒機(jī)中噴灑由溶于水(138.0g)的蔗糖(170.5g)和D-甘露糖醇(55.0g)組成的溶液而在這些包衣顆粒(137.8g)上形成糖層，用來(lái)調(diào)節(jié)味道。所用的條件與進(jìn)行保護(hù)性包衣時(shí)的條件相同，只是狹縫空氣溫度為50℃。加入阿斯巴甜(11.5g)以使細(xì)顆粒產(chǎn)生甜味。產(chǎn)自天然的多糖黃原膠用于提供良好的口感。在噴霧過(guò)程中，二氧化鈦(7.7g)和調(diào)味劑(0.4g)以粉末狀態(tài)使用。在FBD中干燥(出口空氣67℃)并篩分后(＜500mm)，得到包覆了糖層的產(chǎn)品。表1(a)中顯示了所用各成分的量。
實(shí)施例2-5及對(duì)比例用實(shí)施例1中所述相同的方式制備口服劑型，只是各成分的量發(fā)生了變化，如表1(a)-1(c)所示。
表1(a)實(shí)施例1 實(shí)施例2成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品 成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品(mg/g) ％ ％ (mg/g) ％％核芯材料sildenafil 70.2230.99 19.53170.22033.40328.575滑石 -- -5.500 2.616 2.238L-HPC 32.4014.30 9.012 6.500 3.092 2.645MCC 100.00 44.13 27.81388.00041.86135.811HPMC 2.40 1.06 0.668 - - -葡糖酸鈣21.609.53 6.008 40.00019.02816.277總量 226.62 100.0063.032210.220 100.000 85.546內(nèi)層HPMC 19.00 5.284 3.770 1.534NE-30D 3.80 1.057 7.819 3.182Mg-St - - - -滑石 3.80 1.057 - -總量 26.60 7.398 11.589 4.716外層E100 88.62 24.64822.730 9.25TC-5E - - - -滑石 17.70 4.923 - -Mg-St - -1.200 0.488總量 106.32 29.57123.930 9.738小計(jì) 359.54 100.00245.739 100.000糖層蔗糖 444.96 123.758-D-甘露糖醇 143.50 39.91227.000 10.987Primojel 3.800 1.546黃原膠 1.00 0.278 0.040 0.016阿斯巴甜30.00 8.344 10.700 4.355調(diào)味劑 1.00 0.278 - -TiO220.00 5.563 - -總量 640.46 178.133 41.540 16.904總計(jì) 1000.00278.134 287.279 116.904表1(b)實(shí)施例3 實(shí)施例4成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品 成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品(mg/g) ％％ (mg/g) ％％核芯材料sildenafil 70.22 32.356 25.54871.84 30.53118.857滑石 4.40 2.0281.601 - - -L-HPC 9.40 4.3313.420 57.97 24.63715.216MCC 110.4050.871 40.16776.57 32.54120.099HPMC 1.00 0.4610.364 6.82 2.898 1.790葡糖酸鈣21.60 9.9537.859 22.10 9.393 5.801總量 217.02100.000 78.959235.30100.000 61.763內(nèi)層HPMC 18.10 6.584 18.91 4.964NE-30D 3.62 1.317 3.790.995Mg-St- -0.160.042滑石 - -3.790.995總量 21.72 7.901 26.65 6.996外層E100 35.81 13.03091.68 24.065TC-5E- - - -滑石 - -26.20 6.877Mg-St 0.30 0.110 1.140.299總量 36.11 13.140119.02 31.241小計(jì) 274.85 100.000 380.97 100.000糖層蔗糖 533.15 193.979 427.03 112.090D-甘露糖醇 140.00 50.937140.00 36.748Primojel - - - -黃原膠 1.00 0.364 1.000.263阿斯巴甜30.00 10.91530.00 7.875調(diào)味劑 1.00 0.364 1.000.263TiO220.00 7.277 20.00 5.250總量 725.15 263.836 619.03 162.49總計(jì) 1000.00363.836 1000.00 262.489表1(c)實(shí)施例5 對(duì)比例1成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品 成分用量 核芯成分 包衣產(chǎn)品(mg/g) ％％ (mg/g) ％％核芯材料sildenafil 71.84 30.531 19.58970.22 30.80115.865滑石 - -- - - -L-HPC 57.97 24.637 15.80721.60 9.475 4.880MCC 76.57 32.541 20.879110.4048.42524.944HPMC 6.82 2.8981.860 1.30 0.570 0.294葡糖酸鈣22.10 9.3936.025 21.60 9.475 4.880吐溫80 - --0.76 0.333 0.172檸檬酸 - --2.10 0.921 0.474總量 235.30100.000 64.160227.98100.000 51.509內(nèi)層HPMC 18.91 5.156 18.91 4.272NE-30D 3.79 1.033 3.790.856Mg-St 0.16 0.044 - -滑石 3.79 1.033 1.370.310總量 26.65 7.266 24.07 5.438外層E100 73.35 20.001189.05 42.714TC-5E 18.34 5.001 - -滑石 13.10 3.572 - -Mg-St- -1.500.339總量 104.79 28.574190.55 43.053小計(jì) 366.74 100.000 442.60 100.000糖層蔗糖 441.26 120.320 365.40 82.558D-甘露糖醇 140.00 38.174140.00 31.631Primojel - - - -黃原膠 1.00 0.273 1.000.226阿斯巴甜30.00 8.180 30.00 6.778調(diào)味劑 1.00 0.273 1.000.226TiO220.00 5.453 20.00 4.519總量 633.26 172.673 557.40 125.94總計(jì) 1000.00272.673 1000.00 225.938實(shí)驗(yàn)(1)苦味測(cè)試請(qǐng)五(5)位專(zhuān)門(mén)成員將1g用上述過(guò)程制得的三層或四層產(chǎn)品置于他們的口中保持1分鐘，并測(cè)量他們感覺(jué)到苦味時(shí)的時(shí)間。平均時(shí)間(以秒計(jì))用于進(jìn)行評(píng)估。預(yù)期掩蔽時(shí)間是50秒以上。所得結(jié)果見(jiàn)表2。(2)藥物釋放時(shí)間按照日本衛(wèi)生與福利部長(zhǎng)(MHW)發(fā)布的指南，各用三種介質(zhì)(pH1.2，4.0和6.5)進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。另外，還研究了在pH5.0，5.5，6.0介質(zhì)中的溶出實(shí)驗(yàn)情況，以預(yù)測(cè)在較低或沒(méi)有胃酸度的人體內(nèi)的溶出情況。從顆粒釋放的實(shí)驗(yàn)是按照日本藥典(JP)用攪拌法在900ml介質(zhì)中在37℃下進(jìn)行。用上述過(guò)程制得的三層或四層產(chǎn)品分散在介質(zhì)中，以100rpm恒定攪拌。在此研究中所用的介質(zhì)是第1流體(崩解測(cè)試流體，日本藥典13，pH1.2)、0.1M乙酸鹽緩沖液(pH4.0)和0.05M磷酸鹽緩沖液(pH5.5，6.0，6.5)。藥物釋放性能評(píng)定為藥物加入每種介質(zhì)中5、10和15分鐘后釋放的量。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2實(shí)施例 對(duì)比例 預(yù)期值1 2 3 4 5苦味測(cè)試(秒) ＞120 ＞55 ＞75 ＞120 ＞53 ＞120 ＞50秒(藥物釋放測(cè)試)RA(％，5分鐘后pH1.2) 103.1RA(％，10分鐘后pH1.2) 101.6RA(％，20分鐘后pH1.2) 102.2 ＞75％RA(％，5分鐘后pH4.0) 87.7 71.390.4RA(％，10分鐘后pH4.0) 98.8 86.7 83.5 98.7 90.4RA(％，20分鐘后pH4.0) 100.0 95.7 95.5 99.3 99.7 ＞75％RA(％，5分鐘后pH5.5)RA(％，10分鐘后pH5.5) 95.8RA(％，20分鐘后pH5.5) 95.6 90.5 86.6 90.5 93.9 74.3 ＞75％RA(％，5分鐘后pH6.0)RA(％，10分鐘后pH6.0) 87.0RA(％，20分鐘后pH6.0) 87.7 ＞75％RA(％，2.5分鐘后pH6.5) 2.02.118.2RA(％，5分鐘后pH6.5) 20.3 31.1 43.5 8.949.0RA(％，20分鐘后pH6.5) 44.9 33.1 45.6 37.5 60.3 5.4＞30％如表2所示，可以確認(rèn)本發(fā)明的口服劑型(實(shí)施例1-5)具有良好的掩蔽味覺(jué)性能和良好的藥物釋放曲線(xiàn)。
更具體地說(shuō)，對(duì)于所有的實(shí)施例，測(cè)試成員感覺(jué)到苦味的時(shí)間均在50秒鐘以上。此外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的口服劑型在pH1.2-pH5.5范圍內(nèi)的介質(zhì)(胃液)中，能快速開(kāi)始釋放。據(jù)報(bào)道30名受試者的排空胃的pH值在小于2至5.5變化。還可以確認(rèn)即使對(duì)較低或沒(méi)有胃酸度的人，本發(fā)明產(chǎn)品在pH1.2-5.5介質(zhì)中的釋放情況也是令人滿(mǎn)意的。
另外，正常人唾液的pH值約為6.5，因此在給予到pH6.5的介質(zhì)中攪拌2.5分鐘后，藥物釋放量少是優(yōu)選的。本發(fā)明的產(chǎn)品在pH6.5時(shí)的釋放曲線(xiàn)顯示為S形釋放模式，也就是說(shuō)，延遲幾分鐘后才開(kāi)始迅速釋放。由于有一些老年患者的胃液的pH約為6.5，因此這是很好的一種藥物釋放方式。在這種情況下，優(yōu)選的是，在攪拌20分鐘后藥物應(yīng)釋放30％以上。在20分鐘時(shí)預(yù)期的溶出值是30％(pH6.5)而不是75％(pH1.2，4.0，5.5，6.0)，因?yàn)閟ildenafil在pH6.5時(shí)的溶解度是低的。本發(fā)明的所有產(chǎn)品顯示，在pH6.5時(shí)，攪拌20分鐘后，藥物釋放百分?jǐn)?shù)大于30％，而在對(duì)比例中制得的產(chǎn)品顯示其藥物釋放百分?jǐn)?shù)僅為5.4。
總之，本發(fā)明的口服劑型確實(shí)具有良好的藥物釋放性能和良好的掩蔽味覺(jué)性能。
權(quán)利要求
1.一種迅速釋放和掩蔽味覺(jué)的藥物劑型，它包含一個(gè)核芯，該核芯含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素，該微晶纖維素的量至少為該核芯總重的26.0重量％；在該核芯上形成并含有水溶性聚合物的內(nèi)包衣層；和在該內(nèi)包衣層上形成并含有唾液不溶性聚合物的外包衣層。
2.按照權(quán)利要求1的劑型，其中核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層的含量分別為該劑型總重的49.9-95.1、0.1-45.3和4.8-50.0重量％。
3.按照權(quán)利要求1的劑型，其中核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層的含量分別為該劑型總重的60.0-87.0、4.0-31.0和9.0-36.0重量％。
4.按照權(quán)利要求1的劑型，它在外包衣層上還包覆了一個(gè)糖包衣層，其量為由核芯、內(nèi)包衣層和外包衣層組成的包衣顆?？傊氐?5.0-270.0重量％。
5.按照權(quán)利要求1的劑型，其中核芯是球形的，且平均顆粒直徑為80-400微米。
6.按照權(quán)利要求1的劑型，其中核芯包含0.1-73.5重量％活性成分、26.0-99.4重量％微晶纖維素和0.5-34.0重量％低取代羥丙基纖維素，這些重量％是基于該核芯材料的總重。
7.按照權(quán)利要求1的劑型，其中核芯包含20.0-40.0重量％活性成分、30.0-60.0重量％微晶纖維素和30-30.0重量％低取代羥丙基纖維素，這些重量％是基于該核芯材料的總重。
8.按照權(quán)利要求1的劑型，其中內(nèi)包衣層包含70.0-100重量％的水溶性聚合物，該水溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；和不超過(guò)30.0重量％的水不溶性聚合物，該水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，這些重量％是基于該內(nèi)包衣層的總重。
9.按照權(quán)利要求1的劑型，其中外包衣層包含70.0-100重量％的唾液不溶性聚合物，該唾液不溶性聚合物選自聚乙烯縮醛二乙氨基乙酸酯和甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物；和不超過(guò)30.0重量％的水溶性或水不溶性聚合物，該水溶性或水不溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲氨乙酯共聚物，這些重量％是以該外包衣層的總重為基礎(chǔ)的。
10.制備如權(quán)利要求1所述劑型的方法，它包括將含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的核芯材料混合，并將該混合后的核芯材料進(jìn)行濕法攪拌制粒、干燥并篩分，依此順序制得核芯顆粒；通過(guò)噴灑含有水溶性聚合物的水溶液而在該核芯顆粒上形成內(nèi)包衣層；然后，通過(guò)噴灑含有唾液不溶性聚合物的水溶液而在該內(nèi)包衣層上形成外包衣層。
11.按照權(quán)利要求10的方法，它是在不存在對(duì)人體有害溶劑的條件下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種迅速釋放和掩蔽味覺(jué)的藥物劑型,它包含一個(gè)核芯,該核芯含有藥物活性成分、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素,該微晶纖維素的量至少為該核芯總重的26.0重量%;在該核芯上形成并含有水溶性聚合物的內(nèi)包衣層;和在該內(nèi)包衣層上形成并含有唾液不溶性聚合物的外包衣層。還公開(kāi)了這種口服劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1244119SQ97181252
公開(kāi)日2000年2月9日 申請(qǐng)日期1997年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月6日
發(fā)明者伊藤明德, 丹羽敏幸 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠