專利名稱：1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷(I)在制備用于治療和/或預(yù)防大腦和神經(jīng)元疾病的藥物中的應(yīng)用。
EP0458696描述了1-[2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶在制備用于治療神經(jīng)變性的藥物中的應(yīng)用。
EP0458697描述了化合物(I)、其鹽和它們的制備。在所述專利申請(qǐng)中還描述了式(I)化合物和其藥物可接受的鹽的輕瀉活性。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)在EP0458697中的描述的產(chǎn)物中，式(I)化合物和其藥物可接受的鹽以及溶劑化物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生被證實(shí)類似于神經(jīng)生長因子(NGF)作用的神經(jīng)營養(yǎng)作用。
式(I)化合物和其藥物可接受的鹽進(jìn)一步具有提高神經(jīng)元存活性的能力。
因此，本發(fā)明涉及式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其藥物可接受的鹽以及溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防與神經(jīng)元變性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用
在式(I)化合物的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機(jī)酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機(jī)酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
該發(fā)現(xiàn)尤其出人意外，因?yàn)槭?I)化合物看來是在EP0458697描述的那類中的唯一具有這種神經(jīng)營養(yǎng)活性的化合物。
式(I)化合物和其藥物可接受的鹽對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的活性通過使用從大鼠胚胎隔區(qū)的解剖物分離的神經(jīng)元進(jìn)行的試驗(yàn)而得以證實(shí)。
更具體地，在無菌條件下，在解剖顯微鏡下取出17-18天齡的大鼠胚胎的隔區(qū)，接著在胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)培養(yǎng)基中解離。將細(xì)胞懸液放置的含有5％牛血清和5％馬血清的DME/Ham’s F12(v∶v)培養(yǎng)基(Dulbecco改進(jìn)的Eagle氏培養(yǎng)基/Ham氏F12營養(yǎng)混合物-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，53，288)的培養(yǎng)瓶中，37℃下放置90分鐘。這種處理能除去非神經(jīng)元細(xì)胞。
以17×104細(xì)胞/cm2的量將成神經(jīng)細(xì)胞接種至滴定平板各孔的由含有硒(30nM)和運(yùn)鐵蛋白(1.25uM)的DME/Ham氏F12培養(yǎng)基組成的無血清培養(yǎng)基中。預(yù)先將各孔用聚-L-賴氨酸處理。將接種的平板放置在溫箱中的培養(yǎng)箱中(37℃；5％CO2)。
將試驗(yàn)化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中，并按需用培養(yǎng)基稀釋。
將成神經(jīng)細(xì)胞在含有試驗(yàn)化合物或相應(yīng)溶劑的平板中不更換培養(yǎng)基培養(yǎng)4天。
4天后，將培養(yǎng)基用溶解在培養(yǎng)基中的四氮唑鹽(0.15mg/ml)替換。接著將細(xì)胞放置在37℃溫箱中達(dá)4天?；罴?xì)胞的線粒體琥珀酸脫氫酶將四氮唑鹽還原為甲蘭，溶解在DMSO中后，在540nm下測(cè)定其光密度。光密度與活細(xì)胞的數(shù)目具有線性關(guān)系(Manthorpe等，Dev.Brain Res.，1988，25，191-198)。
通過使用雙尾Dunnett t試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)含有試驗(yàn)化合物的組與對(duì)照組之間的差異。
在該試驗(yàn)中，式(I)化合物被發(fā)現(xiàn)比EP0458696中描述的化合物活性更大，在從2.5nM開始的極低的濃度下可見顯著的活性。
而且，因?yàn)榧籽趸拇嬖?，?I)化合物和其藥物可接受的鹽和溶劑化物具有優(yōu)于EP0458696中描述的化合物的優(yōu)點(diǎn)。這種取代實(shí)際上防止了由于萘基的氧化而形成代謝物。
由于這種強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)活性和其與作為藥物的用途相容的低毒性，式(I)化合物和其藥物可接受的加成鹽和其溶劑化物可被用于制備用于治療和/或預(yù)防所有涉及神經(jīng)元變性的疾病的藥物組合物。更具體地說，可使用本發(fā)明的化合物本身或與其它CNS活性組分共同或聯(lián)合施用，例如選擇性的M1膽堿模擬物、NMDA拮抗劑和親精神藥如吡拉西坦，尤其是用于下列適應(yīng)癥中記憶障礙、血管性癡呆、腦炎后疾病、卒中后疾病、由于顱創(chuàng)傷導(dǎo)致的創(chuàng)傷后綜合癥、大腦缺氧導(dǎo)致的疾病、阿爾茨海默疾病、老年性癡呆、皮質(zhì)下癡呆如亨廷頓舞蹈病和帕金森病、由AIDS導(dǎo)致的癡呆、由于交感神經(jīng)或感覺神經(jīng)發(fā)病或損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病，和大腦疾病如大腦水腫、脊髓小腦變性和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性例如肌萎縮性側(cè)索硬化。
本發(fā)明化合物通常可經(jīng)口服、胃腸外、舌下或透皮給藥。在根據(jù)本發(fā)明方法治療大腦和神經(jīng)元疾病中給藥的活性成分的量取決于治療的疾病的特性和嚴(yán)重性以及病人的體重。不過優(yōu)選的單位劑量通常包含0.5-700mg，有利地為2-300mg，優(yōu)選5-150mg，例如5-50mg，即1，2，5，10，15，20，25，30，40或50mg產(chǎn)物。這些單位劑量通常每天給藥一或多次，例如每天2，3，4或5次，優(yōu)選每天1至3次，人的總劑量在0.5-1400mg/每天之間變化，有利地為1-1000mg/天，例如2-500mg/天，更通常為5-200mg/天。
在本發(fā)明用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮或直腸給藥的治療上述適應(yīng)癥的藥物組合物中，活性成分可以給藥單位形式施用于動(dòng)物和人，如為冷凍干燥形式或與常規(guī)的藥物載體混合。適宜的給藥單位形式包括口服形式，如口服的可分散片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑和溶液劑或懸浮劑、經(jīng)舌下和頰給藥的形式、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式、局部給藥形式和直腸給藥形式。
片劑形式的固體組合物通過將主要活性成分與藥物賦形劑混合，如與明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠等。片劑可被涂覆有蔗糖或其它適宜的物質(zhì)，或處理它們以具有持續(xù)和延遲的作用以及連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑混合并將產(chǎn)生的混合物裝入軟或硬的膠囊中來獲得膠囊形式的制劑。
糖漿或池劑形式的制劑可包含活性成分和最好不含卡路里的增甜劑、作為防腐劑的對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯以及增香劑和適宜的色料。
可用水分散的粉劑和顆粒劑可包含活性成分，并混有分散劑或濕潤劑，或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜劑或味道調(diào)節(jié)劑。
使用栓劑進(jìn)行直腸給藥，其中栓劑用在直腸溫度下熔化的粘合劑制成，例如可可油或聚乙二醇。
使用包含藥物可接受分散劑和/或濕潤劑例如丙二醇或丁二醇的含水懸浮液、鹽溶液或可注射無菌溶液進(jìn)行胃腸外給藥。
活性成分還可被任選與一種或多種載體或添加劑一起配制成微膠囊。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分還可為環(huán)糊精、其醚或其酯的包含復(fù)合物形式。
權(quán)利要求
1.式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其藥物可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防與神經(jīng)元變性相關(guān)的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中藥物用于治療記憶障礙、血管性癡呆、腦炎后疾病、卒中后疾病、由于顱創(chuàng)傷導(dǎo)致的創(chuàng)傷后綜合癥、大腦缺氧導(dǎo)致的疾病、阿爾茨海默疾病、老年性癡呆、皮質(zhì)下癡呆如亨廷頓舞蹈病和帕金森病、由AIDS導(dǎo)致的癡呆、由于交感神經(jīng)或感覺神經(jīng)發(fā)病或損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病、和大腦疾病如大腦水腫、脊髓小腦變性和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性如肌萎縮性側(cè)索硬化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中藥物用于治療血管性癡呆、老年性癡呆和阿爾茨海默疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2－基)乙烷在制備用于治療和/或預(yù)防大腦和神經(jīng)元疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1245427SQ9718165
公開日2000年2月23日 申請(qǐng)日期1997年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月3日
發(fā)明者T·克羅西, J·福尼爾, U·古茲, C·帕爾米里 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室