專利名稱：醫(yī)藥治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降低人體中尿酸水平的方法。
按照本發(fā)明，提供的是一種降低人體中尿酸水平的方法，其中包括向有這種需要的人給藥治療有效量的通式Ⅰ化合物，
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基，并配合藥物上可接受的稀釋劑或載體。
抑郁癥治療中通式Ⅰ化合物例如〔N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺〕(或者N-{1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺)及其鹽的制備與使用詳見英國專利說明書2098602。通式Ⅰ化合物例如〔N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺〕及其鹽在帕金森病治療中的用途詳見歐洲專利No.282206。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺及其鹽在大腦功能失調(diào)治療中的用途詳見美國專利No.4939175。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽在肥胖治療中的用途詳見歐洲專利No.397831。這種化合物的一種特別好的形式是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物(西布曲明(sibutramine)鹽酸鹽一水合物)，詳見歐洲專利No.230742。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺及其鹽用于改善有受損葡萄糖耐量或非胰島素依賴型糖尿病的人的葡萄糖耐量的用途，詳見PCT申請公報WO95/20949。
熟悉本門技術(shù)的人員也許知道，通式Ⅰ化合物可以作為與藥物上可接受的酸的鹽存在。此類鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽〔例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物〕、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及其與谷氨酸等氨基酸的鹽。通式Ⅰ化合物及其鹽可以呈溶劑合物(例如水合物)形式存在。
熟悉本門技術(shù)的人員將會知道，通式Ⅰ化合物包含一個手性中心。當一種通式Ⅰ化合物包含一個單一手性中心時，它可能以兩種對映體形式存在。本發(fā)明包括個體對映體和對映體混合物的用途。這些對映體可以用熟悉本門技術(shù)的有人員已知的方法解析，例如，通過生成可以諸如用結(jié)晶法分離的非對映體鹽或配合物；通過生成可以諸如用結(jié)晶法、氣-液或液相色譜法分離的非對映體衍生物；一種對映體與一種對映體專性試劑的選擇性反應，例如酶促氧化或還原，隨后分離改性和未改性的對映體；或者手性環(huán)境中的氣-液或液相色譜法，例如，在一種手性支撐體例如有結(jié)合手性配體的二氧化硅上或在一種手性溶劑的存在下。要知道的是，在所希望的對映體用以上所述分離程序之一轉(zhuǎn)化成另一種化學實體的情況下，需要一個進一步的步驟來釋放出所希望的對映體形式。替而代之的是，可以通過用旋光性試驗、基質(zhì)、催化劑或溶劑進行的不對稱合成，或通過利用不對稱轉(zhuǎn)化而使一種對映體轉(zhuǎn)化成另一種對映體，來合成特定的對映體。
令人驚訝的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ化合物有使人體中尿酸水平降低的能力，因而有作為尿酸降低劑的效用。這種活性的存在表明，通式Ⅰ化合物可用于治療和預防尿酸水平偏高的癥狀，例如高尿酸血和痛風。這些化合物也可能可用于降低有冠狀心臟病或有發(fā)展冠狀心臟病危險的人體內(nèi)的尿酸水平。
較好的是，本發(fā)明提供一種治療和/或預防痛風或高尿酸血的方法，包括向有此需要的人給藥一種與藥物上可接受的稀釋劑或載體配合的、治療有效量的通式Ⅰ化合物。
本發(fā)明進一步包括通式Ⅰ化合物
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基，用于制造一種能使人體中例如患有痛風、高尿酸血或冠狀心臟病或有發(fā)展這些疾病的較大風險的人體內(nèi)的尿酸水平的藥物的用途。較好的是，這種藥物用于治療和/或預防尿酸水平偏高的病癥，例如高尿酸血或痛風。這些化合物也可以用于降低患有冠狀心臟病或有發(fā)展冠狀心臟病風險的人體內(nèi)的尿酸水平。
通式Ⅰ的特定化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺、N-{1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁基}-N-甲基胺、和1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺，包括外消旋體、各種對映體及其混合物，及其藥物上可接受的鹽。較好的通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。這種鹽酸鹽的一種較好形式是其一水合物。
通式Ⅰ化合物可以用已知的任何一種藥物劑型給藥。該化合物的給藥量取決于許多因素，包括患者的年齡、病癥的嚴重性和患者的既往病史，而且總是要在給藥醫(yī)師的醫(yī)囑范圍內(nèi)，但一般的設(shè)想是，該化合物的給藥劑量范圍為0.1～50mg、較好為1～30mg/日，以一個或多個劑量給藥。
經(jīng)口劑型是本發(fā)明中使用的較好組合物，而且這些是這樣的給藥的已知藥物形式，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑和水懸浮液劑或油懸浮液劑。這些組合物制備中使用的賦形劑是藥劑師技術(shù)上已知的賦形劑。片劑可以從活性化合物與填料例如磷酸鈣、崩解劑例如玉米淀粉料、潤滑劑例如硬脂酸鎂、粘結(jié)劑例如微晶纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮和技術(shù)上已知的其它任選成分的混合物，用已知方法對該混合物壓片來制備。這些片劑，如果希望，還可以用已知方法和賦形劑包衣，該賦形劑可以包括使用了諸如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的腸溶性包衣劑。這些片劑可以熟悉本門技術(shù)的人員已知的方式配制，從而給出本發(fā)明化合物的緩釋劑型。這樣的片劑，如果希望，可以用已知方法，例如使用乙酸·鄰苯二甲酸纖維素酯，來提供腸溶性包衣。類似地，含有活性化合物而有或無添加賦形劑的膠囊劑，例如硬的和軟的明膠膠囊劑，可以用已知方法制備，且如果希望，還可以用已知方式提供腸溶性包衣。膠囊劑的內(nèi)容物可以用已知方法配制，從而給出活性化合物的緩釋劑型。這些片劑和膠囊劑可以方便地每個含有1～50mg活性化合物。
其它經(jīng)口給藥劑型包括諸如在一種無毒懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉的存在下在一種水介質(zhì)中含有活性化合物的水懸浮液，和在一種適用植物油例如花生油中含有本發(fā)明化合物的油懸浮液。這種活性化合物可以配制成有或無附加賦形劑的顆粒劑。這些顆粒劑可以由患者直接攝入，也可以先將它們添加到適用液體載體(例如水)中然后再攝入。這些顆粒劑可以含有崩解劑，例如由一種酸和一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的一種泡騰偶合，以利于在液體介質(zhì)中分散。
有治療活性的通式Ⅰ化合物可以配制成一種可以讓患者含在嘴里的組合物，從而使該活性化合物能通過嘴粘膜給藥。
適用于經(jīng)直腸給藥的劑型是此類給藥用的已知藥物形式，例如，有可可脂或聚乙二醇基劑的栓劑。
適用于非經(jīng)腸給藥的劑型是此類給藥用的已知藥物形式，例如無菌懸浮液劑或適用溶劑中的無菌溶液劑。
局部給藥用的劑型可以包含一種用來分散本發(fā)明的藥理學活性化合物的基體，使得這些化合物能保持與皮膚的接觸，以期經(jīng)皮給藥這些化合物。適用的經(jīng)皮組合物可以這樣制備使該藥物活性化合物混合一種局部載體，例如礦物油、黃凡士林和/或一種蠟如石蠟或蜂蠟，以及一種潛在經(jīng)皮促進劑，例如二甲基亞砜或丙二醇。替而代之的是，可以將活性化合物分散在一種藥物上可接受的霜劑、凝膠或軟膏基劑中。局部配方中活性化合物的含量應當是使得在該局部配方預期要在皮膚上滯留的期間內(nèi)能輸送治療有效量的該化合物。
有治療活性的通式Ⅰ化合物可以配制成一種能以氣霧劑形式分散到患者口腔或鼻腔中的組合物。這樣的氣霧劑可以從一種泵包或一種含有揮發(fā)性推進劑的加壓包給藥。
本發(fā)明方法中使用的有治療活性的通式Ⅰ化合物也可以通過或者來自一個外源的連續(xù)輸注例如經(jīng)靜脈內(nèi)輸注或者來自一個置于體內(nèi)的該化合物來源的連續(xù)輸注給藥。內(nèi)源包括植入式貯藥器，其中含有可諸如通過滲透連續(xù)釋放的待輸注化合物，和如下植入物這可以是(a)液體，例如呈水溶性非常小的衍生物如十二烷酸鹽或親油酯等形式的待輸注化合物的油懸浮液，或者(b)固體，呈待輸注化合物的植入式支撐體例如合成樹脂或蠟狀材料等形式。該支撐體可以是一個含有該化合物全部的單一體，也可以是各含有待輸送化合物一部分的一系列若干個體。一個內(nèi)源中存在的活性化合物的數(shù)量應當是使得在一段長時期內(nèi)能輸送治療有效量的該化合物。
在一些配方中，可能有益的是使用呈粒徑非常小的微粒形式的本發(fā)明化合物，例如用流體能量研磨法得到的那種。
在本發(fā)明的組合物中，活性化合物，如果希望，也可以與其它可兼容的藥理學活性成分并用。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于降低人體中，例如患有痛風或高尿酸血或者有發(fā)展痛風或高尿酸血的較大風險的人體內(nèi)尿酸水平的藥物組合物，其中包含與藥物上可接受的稀釋劑或載體配合的通式Ⅰ化合物
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基。
通式Ⅰ化合物在降低血漿尿酸水平方面的藥效已經(jīng)在如下臨床試驗中得到證實。要知道的是，10mg劑量或15mg劑量呈鹽酸鹽一水合物形式的西布曲明分別等效于8.37mg或12.55mg游離堿形式的西布曲明。
試驗1在有臨床監(jiān)督的試驗中，485名輕度到中度肥胖患者隨機抽樣在12個月內(nèi)每天一次經(jīng)口接受安慰劑、西布曲明鹽酸鹽一水合物(10mg)或西布曲明鹽酸鹽一水合物(15mg)。尿酸水平的降低是在第6個月觀察的，并在第12個月被保持；西布曲明組的降低量大于安慰劑組。對于第6個月西布曲明鹽酸鹽一水合物10mg與安慰劑之間的差異以及第6個月、終點和最終評價的西布曲明鹽酸鹽一水合物15mg與安慰劑之間的差異來說，差異是統(tǒng)計上顯著的。最終評價時，西布曲明鹽酸鹽一水合物15mg與10mg之間的差異也是統(tǒng)計上顯著的(p＜0.05)。按照體重降低，對數(shù)據(jù)進行了回顧分析。
血漿尿酸-長期研究(LOCF)中從基線到終點的平均百分率變化總結(jié)
‘西布曲明’和‘西布’系指西布曲明鹽酸鹽一水合物?；€值(μmol/l)安慰劑312.8；西布10mg 310.7；西布15mg 307.4*p≤0.05相對于全體安慰劑而言**p≤0.01相對于全體安慰劑而言***p≤0.001相對于全體安慰劑而言試驗2在進一步臨床監(jiān)督試驗中，160名進食非常低熱值食譜的肥胖患者隨機抽樣，在12個月內(nèi)每天一次經(jīng)口接受安慰劑或西布曲明鹽酸鹽一水合物(10mg)。在第6個月和終點，與安慰劑比較而言，在西布由明組中觀察到統(tǒng)計上有意義的尿酸水平降低。按照體重降低，對數(shù)據(jù)進行了回顧分析。
血漿尿酸-長期研究(LOCF)中從基線到終點的平均百分率變化總結(jié)
‘西布曲明’系指西布曲明鹽酸鹽一水合物?；€值(μmol/l)安慰劑328.5；西布曲明10mg 335.4*p≤0.05相對于全體安慰劑而言**p≤0.01相對于全體安慰劑而言***p ≤ 0.001相對于全體安慰劑而言以上結(jié)果支持通式Ⅰ化合物有降低尿酸水平的效用。
權(quán)利要求
1．使人體中尿酸水平降低的方法，包括對有此需要的人給藥治療有效量的通式Ⅰ化合物
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基，和與其配合的藥物上可接受的稀釋劑或載體。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中，所述的人患有痛風或高尿酸血癥。
3．按照權(quán)利要求1或2的方法，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
4．按照權(quán)利要求1或2的方法，其中，通式Ⅰ化合物是呈其一水合物形式的N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
5．通式Ⅰ化合物
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基，在制造一種用于降低人體中尿酸水平的藥物方面的用途。
6．按照權(quán)利要求5的用途，其中，該藥物是用于治療痛風或高尿酸血的藥物。
7．按照權(quán)利要求5或6的用途，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
8．按照權(quán)利要求5或6的用途，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
9．用于降低人體中尿酸水平的藥物組合物，其中包含治療有效量的通式Ⅰ化合物
包括其對映體及其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2獨立地是H或甲基，和與其配合的藥物上可接受的稀釋劑或載體。
10．按照權(quán)利要求9的藥物組合物，用于降低患有痛風或高尿酸血的人體中的尿酸水平。
11．按照權(quán)利要求9或10的藥物組合物，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
12．按照權(quán)利要求9或10的藥物組合物，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
13．在發(fā)展痛風、高尿酸血或冠狀心臟病的風險增大的人體中預防這些病癥的方法，包括對有此需要的人給藥治療有效量的、權(quán)利要求1中定義的通式Ⅰ化合物，和與其配合的藥物上可接受的稀釋劑或載體。
14．權(quán)利要求5中定義的通式Ⅰ化合物的用途，用于制造在發(fā)展痛風、高尿酸血或冠狀心臟病的風險增大的人體中預防這些病癥的藥物。
15．用于在發(fā)展痛風、高尿酸血或冠狀心臟病的風險增大的人體中預防這些病癥的藥物組合物，包含權(quán)利要求9中定義的、治療有效量的通式Ⅰ化合物，和與其配合的藥物上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽,式中R
文檔編號A61K31/137GK1231604SQ97198232
公開日1999年10月13日 申請日期1997年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月25日
發(fā)明者P·F·克萊, S·P·瓊斯 申請人:克諾爾有限公司