專利名稱：延長釋放米那普侖的蓋倫制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定抗抑郁藥米那普侖(Milnacipran)的控釋微粒型多顆粒制劑，該制劑可每日單劑量經(jīng)口服途徑給藥。
本發(fā)明的新穎性在于設(shè)計(jì)了上述微?；蛭⑶虻男问?，而這是通過合理結(jié)合了-各微粒的米那普侖濃度-包衣膜的物理化學(xué)特性-以及所述膜的厚度從而令人驚奇地使水溶解度接近800g/l的分子在體內(nèi)的釋放被控制在數(shù)小時(shí)內(nèi)，因此這種制劑能以單劑量給藥。
米那普侖及其順式對映體是以約800g/l的水中溶解度的鹽酸鹽形式存在。通常，這些極其易溶的分子與磷酸二鈣、羧甲基纖維素鈣和聚乙烯吡咯烷酮一起被配制并儲(chǔ)存在明膠膠囊內(nèi)，但此時(shí)卻無法取得上述效果，這歸因于50mg這種形式的米那普侖在體外只需30分鐘即全部釋放，因此需在晨間和晚間分別給予一粒明膠膠囊。
與此相反并令人驚奇的是，本發(fā)明涉及一種可每日單劑量給予60至240mg米那普侖的口服緩釋蓋倫制劑，這種制劑是許多微粒相結(jié)合的多顆粒形式，各微粒含有活性微球，所述微球包含粒度在200至2000μm間的蔗糖和/或淀粉核，并含有150至1000μg米那普侖以及粘合劑，各微粒被基于至少一種不溶于水但可滲透過生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有20至100μm的厚度，該蓋倫制劑以下列模式進(jìn)行體外釋放*在2小時(shí)內(nèi)釋放10-55％的劑量，*在4小時(shí)內(nèi)釋放40-75％的劑量，*在8小時(shí)內(nèi)釋放70-90％的劑量，*在12小時(shí)內(nèi)釋放80-100％的劑量，
這種微粒形式含有60mg至240mg，優(yōu)選120mg劑量的米那普侖的外消旋體或其治療等效劑量的右旋順式衍生物，該微粒在使血藥濃度值平穩(wěn)的同時(shí)可維持一晝夜的治療活性。
首先，作為新的抗抑郁藥的米那普侖(FR專利2,508,035-EP200,638和FR2,640,972)，因其能夠同時(shí)抑制對去甲腎上腺素和5-羥色胺的捕獲但不對多巴胺造成影響而顯示出新型藥理學(xué)活性。
米那普侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)表明，它帶有兩個(gè)賦予該分子順式和反式異構(gòu)現(xiàn)象的手性碳，業(yè)已證實(shí)其兩種順式對映體為活性形式，優(yōu)選通過合成方法來制得。
另外發(fā)現(xiàn)，這些順式衍生物的右旋形式比左旋形式顯示出更高的活性。
因此，本發(fā)明所述制劑既可以采用外消旋的米那普侖分子，也可以采用其兩種順式對映體，這歸因于它們擴(kuò)散出制劑的過程具有相同的理化性質(zhì)。
米那普侖及其順式對映體具有高于85％的絕對生物利用度和7至9小時(shí)的生物半衰期，從藥代動(dòng)力學(xué)立場看，上述性質(zhì)完全適合每天一個(gè)劑量的緩釋劑型的設(shè)想。
通常，在緩釋微粒生產(chǎn)工藝中需考慮兩個(gè)不同的步驟，即-活性微球的生產(chǎn)階段；-活性微球的膜包衣階段；生產(chǎn)活性微球時(shí)可以采用數(shù)種技術(shù)*渦輪鍋內(nèi)配制其中包括，在粘合劑的幫助下，將活性組分撒到蔗糖或蔗糖與淀粉的芯核上，所述芯核也稱為糖核(nonpareil)；*流化空氣床內(nèi)配制其中包括，在粘合劑的幫助下，活性組分的溶液或分散體被噴在糖核床上。這種噴撒可以從上向下噴涂，也可以從下向上(Würster法)或切線方向(轉(zhuǎn)輪法)噴撒。在后一情況中，可以用加料斗將活性組分以固體形式與濕潤液一起噴撒；*旋轉(zhuǎn)制粒在活性劑-賦形劑混合物表面噴涂粘合溶液來制得球形顆粒。此工藝中旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)可單獨(dú)采用或與流化空氣床合用；*擠出-球化該方法可以制得球狀顆粒。制備是從適當(dāng)?shù)幕钚詣?賦形劑混合物開始，在與粘合溶液混合后制得可塑性物塊。
進(jìn)而該可塑性物塊用不同的系統(tǒng)擠出，所用系統(tǒng)能夠發(fā)送或/和擠出所述物塊(桶型擠出機(jī)，齒輪、活塞、單螺旋或雙螺旋擠出機(jī)，它們以軸向或徑向進(jìn)行擠出)。
進(jìn)而在適當(dāng)?shù)那蚧瘷C(jī)中球化擠出物。
一般，制備包衣微粒需要采用兩種技術(shù)。-渦輪鍋無包衣的活性微球被引入到開孔的或未開孔的包內(nèi)，隨后將包衣溶液或分散體噴涂在渦輪鍋床的微球上，這種噴涂可借助于噴槍或噴嘴以及任何能夠產(chǎn)生連續(xù)、均勻和重現(xiàn)的薄膜的合適系統(tǒng)；-流化空氣床依據(jù)所選的噴涂方式，活性微球的薄膜包衣可通過“頂部噴涂”、“底部噴涂”或“切向噴涂”來完成。后兩種技術(shù)能夠制得較第一種技術(shù)更均勻、更連續(xù)和再現(xiàn)性更好的包衣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在研制常規(guī)緩釋劑型，特別是微粒型緩釋制劑時(shí)，所要面臨的主要問題是分子在水中的溶解度。
在這里，米那普侖及其活性對映體卻極其易溶于水(溶解度=800g/l)。應(yīng)該注意，出于穩(wěn)定性方面的原因，不能采用米那普侖的堿性形式。
事實(shí)上本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員都知道，對于這種分子，那些研制緩釋劑型的制劑師將面臨下列矛盾性難題*避免這種分子中常出現(xiàn)的快速排放現(xiàn)象，某些情況下，該現(xiàn)象就是副作用，*保證全部給藥劑量的精確控制釋放，以避免產(chǎn)品損失，有些配制師在解決上述問題時(shí)通過*在同一制劑中合用了數(shù)種微粒成分(DE-3,941,703)，一種是在最先的數(shù)分鐘內(nèi)釋放藥物的無包衣成分，以及一種在隨后若干小時(shí)內(nèi)控制擴(kuò)散的并具有大量聚合物的成分，*或在同一制劑中合用具有多層薄膜包衣的微粒(US-4,894,240-WO-9 3097 67)或不均一包衣聚合物的化學(xué)組合物(EP-508 653-EP-0 322 277)。
通過水溶解度等于800g/l的米那普侖的緩釋微粒設(shè)計(jì)，本發(fā)明提供了一種對開發(fā)者要求不太高的方案。
事實(shí)上，作為本發(fā)明目標(biāo)的所述制劑，每一配方只采用一種類型的微粒，通過其設(shè)計(jì)(各微粒中活性組分的含量、薄膜厚度和薄膜組成)成功地達(dá)到了與治療目標(biāo)相符的藥物的體外釋放。
沒有參考文獻(xiàn)難以描述出溶解度大于500g/l的分子通過流化空氣和/或渦輪鍋技術(shù)來制成微粒形式的概念。
為比較而言，可以參考的公開出版物有“馬來那敏的控釋球，I-乙基纖維素和癸二酸二丁酯用量的作用”，Ar.R.OritzLABRADOR,E.S.CHALY(#1146),Proseed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,20,1993，該文獻(xiàn)的作者將30％乙基纖維素與癸二酸二丁酯結(jié)合使用，從而獲得緩釋特性。
在歐洲專利EP-350 246中，用有機(jī)基質(zhì)作為釋放調(diào)節(jié)劑。
在國際專利申請WO-953 491中，以無機(jī)基質(zhì)用作控釋載體。
在文獻(xiàn)WO-9 201 446中，與丙烯酸型薄膜合用的疏水物質(zhì)(石蠟、蠟、硬脂醇)被用來控制可溶性活性劑的釋放，例如沙丁胺醇、馬來那敏。
顯然本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以看出，此類制劑在流化空氣床中生產(chǎn)以及轉(zhuǎn)移都很困難。
歐洲專利EP-249 949中，制劑者將可溶性分子與非離子型聚合物以及無機(jī)填充劑制成預(yù)混物，隨后將它們噴在糖核上，進(jìn)而在其表面涂敷不溶性薄膜。在此實(shí)例中，實(shí)際上存在一個(gè)限制活性組分向包衣膜外擴(kuò)散的中間層。
本發(fā)明所建議的方案要簡單得多且更易于工業(yè)化，尤其在下列實(shí)施例13、14和15中顯示了這一點(diǎn)；其原因在于，所述微粒形式是由單一類型的球狀物組成-它的無薄膜核芯的尺寸最好為710至850μm，-它的活性組分在每個(gè)微粒中的含量優(yōu)選約510μg，-并且，它的基于乙基纖維素乙醇溶液的薄膜包衣優(yōu)選在4％至12.5％的范圍內(nèi)，換言之，各微粒的薄膜包衣具有20μm至80μm的低厚度。
本發(fā)明的其他特征和優(yōu)越性可參見本申請下文的詳細(xì)描述，尤其是多個(gè)特定的實(shí)施例。
用于米那普侖的渦輪鍋內(nèi)配制的組分是*微球，它由蔗糖和/或淀粉組成，也稱為糖核。這些糖核是通過在蔗糖結(jié)晶上連續(xù)沉積蔗糖和/或淀粉而制得。所用糖核優(yōu)選由75％蔗糖和25％淀粉組成。
糖核具有介于200微米至2毫米范圍內(nèi)的不同尺寸。
所用糖核的優(yōu)選尺寸為500至1000微米，更優(yōu)選710至850微米之間。*粘合劑，它以溶液形式被噴涂在微球床上，該粘合劑可以是纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，也可以是明膠、蔗糖溶液，還可以是樹膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠和藻酸鹽。粘合劑可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
在潤濕溶液中，這些粘合劑的含量可達(dá)到3至50％，而在終產(chǎn)物中為0.5至30％。
所用粘合劑優(yōu)選是分子量約為50,000Da(K30型)的聚乙烯吡咯烷酮，它在潤濕溶液中占20％，在活性微球中占2至4％。*溶劑，用作粘合劑的載體，它可以是有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷，丙酮，醇，如異丙醇或乙醇；純化水，或上述不同溶劑的相容混合物。所用溶劑優(yōu)選是乙醇。*防止微粒彼此間附聚的試劑，該試劑被有利地撒在核芯床上。
可以使用二氧化硅的衍生物；金屬氧化物，例如二氧化鈦；硅酸鹽，例如滑石；它們的用量為活性微球重量的0.5至20％。優(yōu)選采用含量為3至4％的滑石。
米那普侖被噴灑在核芯床上，并且其含量為微球的5至90％。該用量優(yōu)選在45至55％之間，并優(yōu)選為51％。也就是說，各微粒中米那普侖的用量在450μg和550μg之間，優(yōu)選為約510μg，這是由于活性微球的優(yōu)選重量為1mg。
在流化空氣床中，用于配制米那普侖的組分是*微球，它由蔗糖和/或淀粉組成，也稱為糖核。這些糖核是通過在蔗糖結(jié)晶上連續(xù)沉積蔗糖和/或淀粉而制得。所用糖核優(yōu)選由75％蔗糖和25％淀粉組成。
糖核具有介于200微米至2毫米范圍內(nèi)的不同尺寸。
所用糖核的優(yōu)選尺寸為500至1000微米，更優(yōu)選710至850微米之間。*粘合劑，它以溶液形式被噴涂在微球床上，該粘合劑可以是纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，也可以是明膠、蔗糖溶液，還可以是樹膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠和藻酸鹽。粘合劑可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
在潤濕溶液中，這些粘合劑的含量可達(dá)3至50％，而在終產(chǎn)物中為0.5至30％。
所用粘合劑優(yōu)選是分子量約為50,000Da(K30型)的聚乙烯吡咯烷酮，它在濕潤溶液中占0至20％，更優(yōu)選6.7％，在活性微球中占5至25％，更優(yōu)選占活性微球的15.4％。*溶劑，用作粘合劑的載體，它可以是異丙醇和/或丙酮，乙醇和/或丙酮，并且優(yōu)選異丙醇。*米那普侖，以分散體形式噴涂；它在溶劑中的含量為10至40％。在溶劑中的優(yōu)選含量為20％。
米那普侖可以占活性微球的5至90％。優(yōu)選米那普侖處于40至50％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選46％。
換言之，當(dāng)糖核大小在500至600μm之間時(shí)，各微粒中的米那普侖濃度在150至185μg的范圍內(nèi)，優(yōu)選約170μg。
當(dāng)糖核大小在710至850μm之間時(shí)，各微粒中的米那普侖濃度在440至555μg范圍內(nèi)，優(yōu)選約510μg。
而糖核大小在850至1000μm之間時(shí)，各微粒中的米那普侖濃度在680至850μg范圍內(nèi)，優(yōu)選約780μg。
在擠出-球化法中用于制備活性微球的組分是*親水性或疏水性的稀釋劑。
親水性稀釋劑組分可以是纖維素類物質(zhì)，例如微晶纖維素、纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素。也可以采用乳糖和淀粉。
親脂性稀釋劑可以是甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。
這些稀釋劑占活性微球的5至90％。優(yōu)選使用的稀釋劑為微晶纖維素并且其用量為25至75％，優(yōu)選50％。*粘合劑，該粘合劑可以是纖維素類衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，也可以是明膠、蔗糖溶液，還可以是樹膠，例如阿拉伯膠、黃耆膠、瓜爾膠、果膠或藻酸鹽。粘合劑還可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
這些粘合劑在潤濕溶液中的含量可達(dá)0至50％。
活性微球中的粘合劑是在0至20％的范圍內(nèi)變化。
當(dāng)稀釋劑為微晶纖維素時(shí)，無需再使用粘合劑。*溶劑，用于濕潤不同組分組成的混合物并制備可擠出物塊。
醇類，例如乙醇或異丙醇，可以與純化水結(jié)合或單獨(dú)使用。優(yōu)選用純化水來濕潤上述顆粒。*活性組分，在此操作中，該活性組分的引入量是活性微球重量的5至90％，優(yōu)選25至75％，更優(yōu)選接近50％。也就是說，每個(gè)微粒中米那普侖的濃度優(yōu)選為250至750μm，更優(yōu)選500μg。
在旋轉(zhuǎn)制粒中，用于生產(chǎn)活性微球的組分是*稀釋劑，它可以是親水性或疏水性的稀釋劑。
親水性稀釋劑組分可以是纖維素類物質(zhì)，例如微晶纖維素、纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素。也可以采用乳糖和淀粉。
親脂性稀釋劑可以是甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。
這些稀釋劑占活性微球的5至90％。使用的稀釋劑優(yōu)選為微晶纖維素并且其用量為40至60％，優(yōu)選50％。*粘合劑，該粘合劑可以是纖維素類衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，也可以是明膠、蔗糖溶液，還可以是樹膠，例如阿拉伯膠、黃耆膠、瓜爾膠、果膠或藻酸鹽。粘合劑還可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
這些粘合劑在潤濕溶液中的含量可達(dá)到0至50％。
活性微球中的粘合劑是在0至20％的范圍內(nèi)變化。
當(dāng)稀釋劑為微晶纖維素時(shí)，無需再使用粘合劑。*溶劑，用于濕潤不同組分組成的混合物并制備可擠出物塊。
醇類，例如乙醇或異丙醇，可以與純化水結(jié)合或單獨(dú)使用。優(yōu)選用純化水來濕潤上述顆粒。*活性組分，在此操作中，該活性組分的引入量是活性微球重量的5至90％，優(yōu)選40至60％，更優(yōu)選接近50％。也就是說，每個(gè)微粒中米那普侖的濃度優(yōu)選為500至750μm，更優(yōu)選625μg。
微球的包衣是由不溶于水但可滲透過生理液的成膜聚合物組成，并且該包衣允許溶液中的米那普侖以擴(kuò)散方式通過。*傳統(tǒng)包衣劑，可以是丙烯酸共聚物的衍生物、烷基纖維素、乙基纖維素和天然原料(例如紫膠)的涂層。
本發(fā)明可以采用以Eudragit NE30D商品名市售的處于水性分散體中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)型甲基丙烯酸共聚物，或者存在于有機(jī)溶劑(RS100或RL100)或水性分散體(RS30D/RL30D)中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物)型甲基丙烯酸共聚物，上述存在于水性分散體中的甲基丙烯酸共聚物RS30D/RL30D的滲透性取決于其銨基的量(RI＞RS)。
以干燥聚合物相對于活性微球的重量計(jì)，所述聚合物的用量為5至50％。
稱為Eudragit RL100或RL30D的市售聚合物不以上述的量使用，但可分別與稱作Eudragit RS100或RS30D的市售聚合物一起使用，其量為包衣聚合物總量的1至20％。*其他包衣劑，例如采用不同級(jí)別的乙基纖維素。本發(fā)明中，可以采用處于溶液中的乙基纖維素，所用溶劑的例子有二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙醇以及這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。
以聚合物干重計(jì)的乙基纖維素占活性微球重量的2.5至50％，優(yōu)選3至15％，更優(yōu)選4至12.5％。
乙基纖維素還可以是備用的水性分散體形式，例如AquacoatECD30或Surelease,Surelease與其他Aquacoat ECD30不同之處在于分散體中引入了增塑劑。*乙基纖維素的水性分散體，其固體物質(zhì)的用量為活性微球重量的5至30％。優(yōu)選其用量為所述微球的12.5至17.5％。*可以與上述分散體合用的有低分子量的水溶性羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子量的聚乙二醇或其他任何可促進(jìn)膜內(nèi)開孔生成的可溶性物質(zhì)，其用量是包衣膜的1至20％。
本發(fā)明條件下，配方中沒有引入可溶性聚合物。*本研究中所用包衣聚合物與增塑劑合用，以改善膜的形成和質(zhì)量。
可以被采用的增塑劑是鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油酯(例如乙?；母视蛦熙?、分餾的椰油和蓖麻油。
增塑劑的用量為聚合物干重的0至50％。
優(yōu)選的增塑劑用量為聚合物干重的15至25％。
優(yōu)選采用的增塑劑是含量占干燥聚合物重量20％的檸檬酸三乙酯。*填充劑，例如金屬氧化物、二氧化硅、硅酸鹽，尤其是硅酸鎂，填充劑的量為干燥聚合物重量的10至100％。
滑石與丙烯酸衍生物合用時(shí)的量優(yōu)選是50至100％，而它與乙基纖維素的乙醇溶液合用時(shí)的量是20至70％，優(yōu)選等于50％。*消泡劑，在不同的制劑中可以引入消泡劑，例如聚硅氧烷衍生物，消泡劑的用量為活性微球的0至0.5％。
借助于下列非限定性實(shí)施例，人們可更清楚地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例涉及了不同方法的具體實(shí)施方式
和不同制劑的不同組分。
實(shí)施例1至5描述了用于生產(chǎn)活性微粒的方法和成分。
實(shí)施例6至16描述了用于生產(chǎn)活性微粒包衣的方法和成分。
用于定性分析這些制劑體外受控?cái)U(kuò)散的技術(shù)援引自專著USPⅩⅩⅢ DISSOLUTION(溶解)，分析時(shí)使用槳式裝置(2型)，漿葉的轉(zhuǎn)速設(shè)定在120RPM，溶解介質(zhì)是pH=7.2的磷酸鹽緩沖液(0.066M)或純化水。實(shí)施例1實(shí)施例1描述了在渦輪鍋內(nèi)將活性組分固定化來制備含有給藥劑量米那普侖的微粒。
將710至850微米大小的1千克糖核引入實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的平底渦輪鍋內(nèi)。噴入20％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，以便濕潤上述糖核并使它們有輕度粘性。
在用600微米目孔的篩過篩后，用鏟子將米那普侖加料至核芯床上。若發(fā)生粘連則向核芯床中加入滑石。在短暫的干燥后，中止該循環(huán)，以使米那普侖完全附著在核芯上。
此后，連續(xù)反復(fù)地進(jìn)行上述循環(huán)，直至米那普侖加料完畢。
固定化完畢后，借助于PVPK30的溶液，將部分滑石沉積到微粒的表面，致使米那普侖與外界的水分隔離。
渦輪鍋內(nèi)的最后干燥進(jìn)行4小時(shí)，這不包括每次循環(huán)結(jié)束時(shí)的中間干燥。
上述固定化操作是在中試規(guī)模的或半工業(yè)化規(guī)模的渦輪鍋內(nèi)進(jìn)行。除了原料的量可乘以8至56的倍數(shù)外，所用過程都相同。
在配制操作中，為使含有約195個(gè)微粒的組合物提供100mg的給藥劑量，米那普侖在各包衣微粒中的濃度接近510μg。實(shí)施例2本實(shí)施例所用方法采用了流化空氣床法，該流化空氣床裝有Wurster型底部噴涂系統(tǒng)。該裝置是商標(biāo)名為GLATT的GPCG1型設(shè)備。
制備含有6.7％PVP K30的異丙醇濃溶液。將米那普侖加入到該溶液中并用Ultra Turrax分散器將其分散10分鐘。米那普侖占分散體的20.2％。
制備過程中始終輕微攪拌該分散體(旋槳式攪拌器)。
將大小為500至600μm、710至850μm或850至1000μm的1千克糖核引入Wurster型原料池內(nèi)。
空氣入口處的平均溫度為65℃，平均噴涂速率為20g/分鐘，空氣流速為85m3/小時(shí)，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為1mm。
米那普侖分散體耗完后，立刻將所得微粒在65℃的流化床上干燥5分鐘，進(jìn)而在45℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)保持24小時(shí)。
將上述操作方法移植到商標(biāo)名為GLATT的GPCG5型中試設(shè)備中。
在與上述相同的條件下，從數(shù)量乘以8.4倍的米那普侖，制得存在于PVP K30異丙醇溶液中的米那普侖分散體。
將具有710至850微米大小的8.4千克糖核引入到Würster型原料池內(nèi)。
空氣入口處的平均溫度為55℃，平均噴涂速率為150g/分鐘，空氣流速為260m3/小時(shí)，噴涂壓為3.5巴，噴嘴直徑為1.2mm。
米那普侖分散體耗完后，立刻將所得微粒在55℃的流化床上干燥5分鐘，進(jìn)而在45℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)保持24小時(shí)。
配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普侖的量近似為510μg，依據(jù)明膠膠囊大小(No.1至No.00號(hào)大小的膠囊)而定，它可提供60至240mg的給藥劑量。實(shí)施例3將等份(各150g)的米那普侖和賦形劑，即商品名稱為AvicelPH101的微晶纖維素，在Turbula T2混合器中一起混合10分鐘。
所得混合物在Kenwood Major型行星式混合器內(nèi)潤濕。
所用液體為純化水，并且純化水的用量被調(diào)整至可以獲得可塑性物塊為宜。濕潤持續(xù)5分鐘并拌合3分鐘。
所得可塑性物塊在GABLER PHARMEX35T型擠出機(jī)內(nèi)借助于長450mm、直徑45mm的且轉(zhuǎn)速為50RPM的螺桿擠出。
擠出柵板具有1mm的網(wǎng)眼，并且其取向?yàn)闊o端螺桿的軸向。
擠出是在室溫下進(jìn)行。
隨后，用GABLER SPHAEROMAT SPH250球化機(jī)，將所得擠出物先以1000RPM的速率球化1分鐘，進(jìn)而在120RPM下球化9分鐘。
在40℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)干燥，直至殘余水分量低于3％為止。
所得微粒具有1mm至1.4mm的粒度，延伸比為0.86。
配方如下<
在上述配制操作中，各微粒中米那普侖的量近似為500μg，依據(jù)明膠膠囊大小(No.1至No.00號(hào)大小的膠囊)而定，它可以提供60至240mg的給藥劑量。實(shí)施例4本實(shí)施例中所用的操作方法也是擠出-球化方法。然而與實(shí)施例3不同的是，擠出是與螺桿呈徑向進(jìn)行。
不同組分以所述兩種配方中不同的質(zhì)量和數(shù)量在LODIGE制粒機(jī)中恒速混合5分鐘。
濕潤液為純化水，隨配方而定的純化水用量占物塊的15至18％。
可塑性物塊被徑向擠出，從直徑為1mm的柵板被恒速擠出。
所得擠出物以500g的批量在Colette Marumerizer球化機(jī)中球化5至10分鐘，球化時(shí)間的長短應(yīng)取決于具體的配方。
所得微粒在40℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)。配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普侖的量為400μg或1160μg，依據(jù)明膠膠囊大小(No.1至No.00號(hào)大小的膠囊)而定，它可以提供60至240mg的給藥劑量。實(shí)施例5在實(shí)施例5中，通過流化空氣床型球化制粒制備含有給藥劑量的米那普侖的微粒。
所用裝置的特點(diǎn)在于裝有旋轉(zhuǎn)盤，該轉(zhuǎn)盤與原料池壁之間的距離可以調(diào)節(jié)空氣的通入。
在轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)和空氣流上行的聯(lián)合作用下，顆粒呈螺旋式運(yùn)動(dòng)。同時(shí)，濕潤液在混合物切線方向上噴涂。這些操作的結(jié)合生產(chǎn)出了球形顆粒。
250g米那普侖和250g Avicel PH101的這種復(fù)式混合在原料池中進(jìn)行3分鐘?？諝饬魉贋?00m3/小時(shí)，并且轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)速為180RPM。
在相同裝置內(nèi)，通過切向噴涂純化水，從而使物塊被濕潤。
噴速為20g/分鐘，同時(shí)，通過將轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)速每分鐘提高180RPM，而最終將其從180RPM增至1080RPM。
空氣入口處的平均溫度為50℃，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為12mm。
在濕潤混合物的過程中，細(xì)粒通過在圓筒形的光滑池壁上的滾動(dòng)而發(fā)生附聚，密集化而成為具有球形外觀的顆粒。
一旦微粒形成，在60℃下將它們在旋轉(zhuǎn)池內(nèi)干燥10分鐘，進(jìn)而在40℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)保持12小時(shí)。
這些微粒的特征在于，它們具有700至1400微米間的粒度分布，其延伸系數(shù)為0.86。
配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普侖的量為625μg，依據(jù)明膠膠囊大小(No.1至No.00號(hào)大小的膠囊)而定，它可以提供60至240mg的給藥劑量。
實(shí)施例6至16描述了用于微粒包衣的方法和組分。實(shí)施例6由實(shí)施例2制得的微粒用同樣的技術(shù)方法包衣。
將180g商品名稱為Eudragit RS100的成膜聚合物溶于1500g有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑由80％異丙醇和20％丙酮組成。
在該溶液中加入27g作為增塑劑的鄰苯二甲酸二乙酯。
90g充當(dāng)抗粘劑的滑石被加入到750g的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑的組成如上所述。這部分滑石用一個(gè)ultra-turrax型的多分散裝置進(jìn)行分散。
該分散體被摻入到Eudragit RS100溶液中，并且噴灑期間應(yīng)持續(xù)攪拌(螺旋槳混合器)。噴涂過程中也始終攪拌(螺旋槳式混合器)該包衣制劑。
空氣入口處的平均溫度為45℃，平均噴涂速率為10g/分鐘，空氣流速為85m3/小時(shí)，噴涂壓為1.5巴，噴嘴直徑為0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是活性微粒重量的20％、25％或30％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
這些制劑中每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于112、141和168μm(表面質(zhì)量為4.74、5.93和7.12mg/cm2)，這些制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。實(shí)施例7本實(shí)施例與實(shí)施例6的主要區(qū)別在于，所用成膜聚合物是商品名為Eudragit RS30D的水性分散體形式，增塑劑為檸檬酸三乙酯，同時(shí)糖核的大小在850至1000微米的范圍內(nèi)。
輕微攪拌下，將19g檸檬酸三乙酯摻入到417g Eudragit RS30D的水性分散體中。經(jīng)ultra-turrax型多分散裝置分散，將50g滑石引入到400g純化水中。得到滑石的均一分散體后，立刻將其加入到第一種制劑中，并在噴涂的整個(gè)階段中持續(xù)輕微攪拌。
空氣入口處的平均溫度為50至55℃，平均噴涂速率為10g/分鐘，空氣流速為85m3/小時(shí)，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的20％或25％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>這些制劑中每個(gè)無包衣微粒含有780μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于151和188μm(表面質(zhì)量等于5.5和6.85mg/cm2)，但這些制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。實(shí)施例8本實(shí)施例與實(shí)施例7的區(qū)別在于，所用成膜聚合物為EudragitNE30D而不是Eudragit RS30D，并且不再使用增塑劑，原因是該聚合物的玻璃化溫度較低；同時(shí)，所用滑石是聚合物干重的75％，其中糖核的大小是在710至850μm范圍內(nèi)。
利用ultra-turrax型多分散裝置，將65.6g滑石分散到323.2g純化水中。
當(dāng)獲得均一分散體后，立刻在輕微攪拌(螺旋槳式混合器)下將其摻入到291.7g Eudragit NE30D中。在噴涂期間持續(xù)攪拌所得分散體。
空氣入口處的平均溫度為35℃，平均噴涂速率為10g/分鐘，空氣流速為110m3/小時(shí)，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的10、12.5、15、17.5％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>在含有10和17.5％聚合物的制劑中，雖然其每個(gè)無包衣微粒中含有510μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于51和89μm(表面質(zhì)量等于2.15和3.94mg/cm2)，但是這些制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
另一方面，令人驚奇的是，那些含有12.5和15％聚合物并且每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度等于63和76μm(表面質(zhì)量等于2.81和3.37mg/cm2)的制劑能夠達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
這些含有60至240mg，優(yōu)選100mg至150mg米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.1或No.0+的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例9實(shí)施例9與上述實(shí)施例的不同之處在于，用乙基纖維素代替甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸乙酯的共聚物作為包衣聚合物，并且乙基纖維素是以含量為24.5和29.5％的水性分散體形式提供。該分散體以Aquacoat ECD30的商品名稱出售，分散體還含有0.9至1.7％的表面活性劑，即十二烷基硫酸鈉，和1.7至3.3％的穩(wěn)定劑，即十六烷醇(cethyl alcohol)。
輕微攪拌(螺旋槳式攪拌器)下，將334g Aquacoat ECD摻入到246g純化水中，隨后，將20g增塑劑，即檸檬酸三乙酯，加入到分散體中。為使增塑劑較好地分布，應(yīng)持續(xù)攪拌30分鐘，進(jìn)而再開始噴涂，并且噴涂期間也同時(shí)攪拌。
空氣入口處的平均溫度為52.5℃，平均噴涂速率為10g/分鐘，空氣流速為85m3/小時(shí)，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為0.8mm。
干包衣聚合物的量是無包衣微粒重量的10、15或20％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
在噴涂結(jié)束時(shí)，在40℃的流化空氣床中干燥5分鐘。隨后取出微粒并在40℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微球重量的10、15或20％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>這些每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度等于75、113和150μm(表面質(zhì)量等于2.74、4.11和5.48mg/cm2)的制劑無法到上述體外釋放的目標(biāo)。實(shí)施例10本實(shí)施例與上述實(shí)施例的區(qū)別在于，所用乙基纖維素的水性分散體是稱為Surelease的市售產(chǎn)品，它的組成與Aquacoat ECD30不同。
該分散體由乙基纖維素、增塑劑、作為助增塑劑穩(wěn)定劑油酸和氫氧化銨水基質(zhì)組成，所述增塑劑可以是癸二酸二丁酯或分餾椰子油(也稱作miglyol)。在此特定實(shí)施例中，增塑劑是癸二酸二丁酯。
在輕微的攪拌(螺旋槳式混合器)下，將400g Surelease E-7-7050引入到915g純化水中，制得包衣分散體。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的10、15或20％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
微粒的包衣和干燥過程都與實(shí)施例10的方式相同。
配方
溶解百分比如下
<p>在含有10和20％聚合物的制劑中，雖然其每個(gè)無包衣微粒中含有510μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于52和103μm(表面質(zhì)量等于2.27和4.54mg/cm2)，但是這些制劑無法達(dá)到體外釋放的目標(biāo)。
另一方面，令人驚奇的是，那種含有15％聚合物并且每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度等于77.5μm(表面質(zhì)量等于3.41mg/cm2)的制劑能夠達(dá)到體外釋放的上述目標(biāo)。
這些含有60至240mg，優(yōu)選110mg至220mg的米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.1或No.00的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例11本實(shí)施例與實(shí)施例9和10的區(qū)別在于，包衣聚合物，即乙基纖維素不再以分散體形式使用，而是以成膜聚合物乙醇溶液的形式提供。
在劇烈攪拌(螺旋槳式混合器)下，在900g乙醇中逐步摻入50g乙基纖維素。將該混合物攪拌1小時(shí)。
借助于ultra-turrax型多分散裝置，將25g滑石分散到300g乙醇中，持續(xù)時(shí)間以得到均一分散體為準(zhǔn)。
輕微攪拌(螺旋槳式混合器)下，向乙基纖維素的乙醇溶液中加入10g增塑劑癸二酸二丁酯和滑石分散體。噴涂期間持續(xù)攪拌。
在包衣過程中，空氣入口處的平均溫度為40℃，平均噴涂速率為11g/分鐘，空氣流速為85m3/小時(shí)，噴涂壓為2巴，噴嘴直徑為0.8mm。
在噴涂結(jié)束時(shí)，在35℃的流化空氣床中干燥5分鐘。另外的干燥則是在40℃的通風(fēng)烘箱內(nèi)進(jìn)行24小時(shí)。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的5、7.5或10％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>在含有10％聚合物的制劑中，雖然其每個(gè)無包衣微粒中含有510μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于54μm(表面質(zhì)量等于2.32mg/cm2)，但是該制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
另一方面，令人驚奇的是，那種含有5和7.5％聚合物并且每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度等于27和40μm(表面質(zhì)量等于1.16和1.74mg/cm2)的制劑能夠達(dá)到體外釋放的上述目標(biāo)。
這些含有60至240mg，優(yōu)選110mg至220mg的米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.3或No.1的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例12本實(shí)施例與實(shí)施例11的區(qū)別在于，流化空氣床中用于固定F2207的糖核具有500至600微米，而不是710至850微米的大小，并且，其中的增塑劑是癸二酸二丁酯，而不是檸檬酸三乙酯。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的5、7.5或10％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
>溶解百分比如下<
<p>在含有5％聚合物的制劑中，雖然其每個(gè)無包衣微粒中含有175μg米那普侖，并且其薄膜厚度等于12μm(表面質(zhì)量等于0.77mg/cm2)，但是該制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
另一方面，令人驚奇的是，那種含有7.5和10％聚合物并且每個(gè)無包衣微粒含有175μg米那普侖且薄膜厚度等于18和28μm(表面質(zhì)量等于1.15和1.54mg/cm2)的制劑能夠達(dá)到體外釋放的上述目標(biāo)。
這些含有60至240mg，優(yōu)選120mg的米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.1或No.0+的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例13本實(shí)施例與上述實(shí)施例的區(qū)別在于，按照實(shí)施例1而不是實(shí)施例2的方法來固定米那普侖。另外，包衣組合物與實(shí)施例11所述的相同。
操作的條件也需調(diào)節(jié)，即空氣入口處的平均溫度被設(shè)定在50℃。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的5、7.5或10％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
令人驚奇的是，含有5、7.5和10％乙基纖維素并且每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度分別等于28、43和57μm(表面質(zhì)量等于1.19、1.79和2.38mg/cm2)的制劑FEW73能夠達(dá)到體外釋放的上述目標(biāo)。在附

圖1中描繪了它們在磷酸鹽緩沖液中溶解的平均動(dòng)力學(xué)曲線。
這些含有60至240mg，優(yōu)選60mg和240mg米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.3或No.00的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例14本實(shí)施例與實(shí)施例13的區(qū)別在于，微粒的包衣操作是在GLATTGPCG5型中試裝置中進(jìn)行。
各種組分的比例都乘以系數(shù)15。
空氣入口處的平均溫度為52℃，平均噴涂速率為110g/分鐘，空氣流速為300m3/小時(shí)，噴涂壓為3巴，噴嘴直徑為1.2mm。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的5、7.5或10％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>令人驚奇的是，含有5、7.5和10％乙基纖維素并且每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖且薄膜厚度分別等于28、43和57μm(表面質(zhì)量等于1.19、1.79和2.38mg/cm2)的制劑9584能夠達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。附圖2中描繪了它們在pH=7.2的磷酸鹽緩沖液中溶解的平均動(dòng)力學(xué)曲線。
這些含有60至240mg，優(yōu)選100mg和180mg米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.1或No.0+的明膠膠囊內(nèi)。
此外，儲(chǔ)存在發(fā)泡包裝PVC(250μm)/PVDC(40g/m2)、鋁箔(20μm)中的上述制劑可在30℃/70％RH下至少在6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。實(shí)施例15本實(shí)施例與實(shí)施例14的區(qū)別在于，微粒的包衣操作是在GLATTGPCG120型半工業(yè)化裝置中進(jìn)行。
各種組分的比例與實(shí)施例14相比乘以了系數(shù)3.6，與實(shí)施例13相比都乘了系數(shù)54。
多種操作參數(shù)也隨即調(diào)整。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的7.5或10％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下
<p>令人驚奇的是，其中每個(gè)無包衣微粒含有510μg米那普侖的9659/E1和9673/E1批次的制劑能夠達(dá)到體外釋放的上述目標(biāo)。在附圖3中描繪出其相應(yīng)的平均溶解動(dòng)力學(xué)曲線。
這些含有60至240mg，優(yōu)選60、120mg和240mg米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.3、No.1或No.00的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例16實(shí)施例16與上述所有實(shí)施例的區(qū)別在于，按照實(shí)施例3的方法制備活性微粒，換言之，是通過軸向擠出并隨后球化的方法制備。包衣溶液的制備以及包衣過程與實(shí)施例15的相同。
配方
溶解百分比如下
<p>令人驚奇的是，含有7.5和10％聚合物并且每個(gè)無包衣微粒含有500μg米那普侖且薄膜厚度分別等于21和28μm(表面質(zhì)量等于1.25和1.67mg/cm2)的制劑能夠達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
這些含有60至240mg，優(yōu)選60至180mg米那普侖單位劑量的制劑可以被裝在No.3和No.0+的明膠膠囊內(nèi)。實(shí)施例17本實(shí)施例與上述實(shí)施例的區(qū)別在于，按照實(shí)施例5的方法制備活性微粒，換言之，通過流化空氣床中的旋轉(zhuǎn)制粒。
包衣分散體的制備以及包衣操作都按照實(shí)施例10所述的進(jìn)行，在這種情況下，Surelease E-7-7060的增塑劑是Miglyol而不是癸二酸二丁酯。
干包衣聚合物的量可以是無包衣微粒重量的15或20％，這取決于沉積在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>含有15和20％聚合物并且其每個(gè)無包衣微粒含有500μg米那普侖且薄膜厚度分別等于65和87.5μm(表面質(zhì)量等于3.13和4.2mg/cm2)的這些制劑無法達(dá)到上述體外釋放的目標(biāo)。
權(quán)利要求
1．一種以多顆粒形式提供的緩釋蓋侖制劑，該制劑用于每日單劑量經(jīng)口服給予60至240mg的米那普侖，所述制劑中結(jié)合有多個(gè)微粒，每個(gè)微粒中含有一個(gè)活性微球，所述微球包含粒度在200至2000μm間的蔗糖和/或淀粉核并含有150至1000μg米那普侖以及粘合劑，各微粒被基于至少一種不溶于水并可滲透過生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有20至100μm的厚度，該蓋侖制劑能夠以下列方式在體外釋放*在2小時(shí)內(nèi)釋放10-55％的劑量；*在4小時(shí)內(nèi)釋放40-75％的劑量；*在8小時(shí)內(nèi)釋放70-90％的劑量；*在12小時(shí)內(nèi)釋放80-100％的劑量。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的蓋侖制劑，其特征在于所施用的米那普侖單位劑量優(yōu)選在60至240mg的范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選120mg。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的蓋侖制劑，其特征在于所用米那普侖是其治療等效劑量的順式-D對映體形式。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于，在渦輪鍋內(nèi)或流化空氣床中制造的無包衣活性微球是從大小在200至2000μm，更準(zhǔn)確地在500至1000μm之間的糖核制得。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的蓋侖制劑，其特征在于所述糖核是由蔗糖和/或淀粉，優(yōu)選約75％蔗糖和約25％淀粉的混合物組成。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于通過擠出-球化法制備無包衣活性微粒。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的蓋侖制劑，其特征在于，在擠出-球化操作中使用了粘合劑，所用粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、乳糖、淀粉、甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、瓜耳膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、藻酸鹽和其混合物。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的蓋侖制劑，其特征在于，所用粘合劑是微晶纖維素，并且微晶纖維素的質(zhì)量比例為25至75％，更優(yōu)選等于50％。
9．根據(jù)權(quán)利要求6至8任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于，在擠出-球化操作中采用了濕潤溶劑，并且所述濕潤溶劑選自純化水、乙醇、異丙醇以及它們各自的混合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求4所述的蓋侖制劑，其特征在于，所用粘合劑是分子量接近50,000Da的PVP在乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇及其混合物中的溶液，并且PVP的質(zhì)量占濕潤溶液的3至50％，優(yōu)選約20％，占無包衣活性微球的2至4％。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的蓋侖制劑，其特征在于，微球另外還含有抗粘著劑，例如滑石，并且與無包衣活性微球的重量相比，所述抗粘著劑的量是0.5至20％，優(yōu)選3至4％。
12．根據(jù)權(quán)利要求4所述的蓋侖制劑，其特征在于所用粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜耳膠、果膠、藻酸鹽、蔗糖溶液以及它們的混合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至4和10至12任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于將處于異丙醇分散體內(nèi)的米那普侖以10至40％，優(yōu)選20％的質(zhì)量比噴涂在質(zhì)量比為40至50％，優(yōu)選46％的糖核上。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的蓋侖制劑，其特征在于通過采用具有710至850μm大小的糖核，制得含有440至555μg米那普侖的無包衣活性微球。
15．根據(jù)權(quán)利要求13所述的蓋侖制劑，其特征在于通過采用具有850至1000μm大小的糖核，制得含有680至850μg米那普侖的無包衣活性微球。
16．根據(jù)權(quán)利要求13所述的蓋侖制劑，其特征在于通過采用具有500至600μm大小的糖核，制得含有150至185μg，優(yōu)選170μg米那普侖的無包衣活性微球。
17．根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于微粒的包衣膜是借助于包衣劑制得的，所述包衣劑是由處于水性分散體中的一種或多種聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)型甲基丙烯酸共聚物，或者存在于有機(jī)溶劑或水性分散體中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基銨氯化物、甲基丙烯酸甲酯)型的甲基丙烯酸共聚物組成，并且干聚合物的質(zhì)量是微粒的5至50％。
18．根據(jù)權(quán)利要求16所述的蓋侖制劑，其特征在于所述包衣劑是由處于水性分散體中的烷基纖維素組成，并且干組分占微粒的5至30％。
19．根據(jù)權(quán)利要求16所述的蓋侖制劑，其特征在于所述包衣劑是由處于一種溶劑或有機(jī)溶劑混合物中的烷基纖維素溶液組成，該包衣劑中的干組分是所述微粒重量的2.5至50％。
20．根據(jù)權(quán)利要求17所述的蓋侖制劑，其特征在于所述包衣劑含有一種抗粘著劑，所述抗粘著劑選自滑石、金屬氧化物或二氧化硅。
21．根據(jù)權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于所述包衣劑含有增塑劑，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、分餾的椰子油和蓖麻油。
22．根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其中包衣操作是在流化空氣床中進(jìn)行，且該操作中采用了存在于乙醇溶液中的乙基纖維素型包衣劑，并且包衣劑中聚合物的千重是微球重量的3至15％，優(yōu)選4至12.5％，所得薄膜的厚度在20至80μm之間。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所述的蓋侖制劑，其特征在于基于乙基纖維素的包衣薄膜含有一種增塑劑，即檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯，并且相對聚合物干重而言，該增塑劑的量為15至25％，優(yōu)選等于約20％。
24．根據(jù)權(quán)利要求23所述的蓋侖制劑，其特征在于基于乙基纖維素的包衣薄膜含有一種填充劑，例如滑石，并且相對聚合物干重而言，該填充劑的量為20至70％，優(yōu)選等于約50％。
25．根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其中薄膜包衣的操作是在流化空氣床中進(jìn)行，并且該操作采用了存在于水性分散體中的乙基纖維素型包衣劑，并且包衣劑中聚合物的干重是微球重量的5至30％，優(yōu)選12.5至17.5％，所得薄膜的厚度在60至90μm之間。
26．根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其中薄膜包衣的操作是在流化空氣床中進(jìn)行，并且該操作采用了存在于水性分散體中的聚丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯型包衣劑，并且包衣劑中聚合物的干重是微球重量的10至20％，優(yōu)選12.5至15％，所得薄膜的厚度在60至80μm之間。
27．根據(jù)權(quán)利要求25和26任一項(xiàng)所述的蓋侖制劑，其特征在于包衣薄膜含有一種填充劑，優(yōu)選是滑石，并且相對聚合物包衣劑的干重而言，該填充劑的量為20至70％，優(yōu)選等于約50％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多顆粒形式的口服緩釋蓋侖制劑,該制劑用于每日單劑量提供60至140mg的米那普侖,它含有多個(gè)微粒,各微粒中含有一個(gè)活性微球,所述微球包含粒度為200至2000μm的蔗糖和/或淀粉核并含有15O至1000μg的米那普侖以及粘合劑,各微粒被基于至少一種不溶于水并可滲透過生理液的聚合物的膜包封,所述膜具有在20至100μm的厚度。該蓋侖制劑能夠以下列方式在體外釋放:在2小時(shí)內(nèi)釋放10—55%的劑量,在4小時(shí)內(nèi)釋放40—75%的劑量,在8小時(shí)內(nèi)釋放70—90%的劑量,在12小時(shí)內(nèi)釋放80—100%的劑量。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1232387SQ9719844
公開日1999年10月20日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月28日
發(fā)明者B·派拉德, E·古泰, J－L·埃文, J·伯加里特 申請人:皮埃爾法博赫藥品公司