專利名稱：治療皮膚疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一種新的α,ω-羧酸(6-14C原子)酯作為活性成分的美容或藥物組合物，所述羧酸與角質(zhì)層分離活性醇共價(jià)連接。本發(fā)明還涉及這類組合物在治療皮膚疾病時(shí)的給藥方法。
背景技術(shù)：
大量的皮膚病可導(dǎo)致角質(zhì)層肥大，這種情況也被描述成角化過度。表皮的增厚表層會(huì)在皮膚表面導(dǎo)致鱗片狀斑塊。由于與魚鱗相似，所以這些鱗片斑塊是一類名為鱗癬的疾病的表觀。斑塊可能是皮膚病的癥狀，由此可妨礙源自皮膚內(nèi)層的疾病的治療。肥大皮膚層本身內(nèi)部也會(huì)聚集著感染。
至今還未知其病原學(xué)的鱗癬的典型實(shí)例包括牛皮癬、糠疹、紅斑痤瘡和皮脂溢性皮炎。這些疾病可利用角質(zhì)層分離劑進(jìn)行癥狀性治療，去除斑塊；或利用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行癥狀性治療，減輕炎癥。皮膚疾病是由真菌感染引起的鱗癬。菌絲和孢子禁閉在組織中不能存活的部分，因此在皮膚、頭發(fā)和指甲的角化過度組織中增生。皮膚疾病的典型實(shí)例包括頭癬(乳痂)、皮真菌病(腳癬)和甲癬。這些疾病可利用抗真菌劑進(jìn)行治療，典型地利用角質(zhì)層分離劑，除去禁閉和感染的皮膚層。
皮膚病也可由激素分泌失調(diào)引起。這種失調(diào)可引起睪酮水平增加，特別是在青春期開始之時(shí)。睪酮在靶向組織中被還原成二氫睪酮(DHT)，所述靶向組織包括皮脂腺。在一般的粉刺皮膚病中，DHT在毛囊皮脂腺中與受體結(jié)合，激發(fā)過量的皮脂分泌。皮脂可作為細(xì)菌的營養(yǎng)物質(zhì)，所述細(xì)菌包括瘡皰丙酸桿菌，這就感染了皮脂腺，引起皮膚炎癥和異常角化。粉刺可典型地利用抗菌劑和消毒劑進(jìn)行治療，也可利用角質(zhì)層分離劑進(jìn)行治療，如水楊酸或視黃酸，除去角化過度組織。
如上所述的皮膚病困擾著美容學(xué)，經(jīng)常被認(rèn)為包括美容方法。它們可通過利用公知的藥物進(jìn)行治療，然而，人們一般已知道美容制品，如皂類、洗液和香波也可用來緩解一些疾病，如粉刺、頭皮屑、皮脂溢和雄激素脫發(fā)。
壬二酸(AZA)是一種天然存在的具有兩個(gè)羧基端基的九碳直鏈分子。AZA是一種抗角化劑，對(duì)角質(zhì)層分離細(xì)胞具有抗增生作用，且可調(diào)制表皮分化的早期和末期階段(Passi等人，G.Ital.Dermatol.Venerol.1989,124(10):455-463)。AZA是睪酮還原成二氫睪酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，同樣也可降低皮脂腺中皮脂的生成。進(jìn)一步地，最新研究表明，AZA和癸二酸也具有抗細(xì)菌和抗真菌性能。結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明，當(dāng)α,ω-二羧酸具有大約6至14個(gè)碳原子骨架時(shí)，它們均可保持這種作用。
由此可見，壬二酸及其它α,ω-二羧酸可在皮膚病的治療中用作治療劑，然而上述疾病的治療受到這類治療劑生物藥效率低的影響。由于存在兩個(gè)羧基，由此如壬二酸類的二羧酸的極性很大；由于存在該極性，因此皮膚滲透性很低。另外，酸官能團(tuán)的存在降低了pH值，從而會(huì)刺激皮膚。在局部用制劑(20％)中，只有高濃度的壬二酸才會(huì)在治療粉刺中起作用。為了說明AZA洗液的治療作用如何弱，對(duì)于每天給藥兩次，20％的制劑只有在局部應(yīng)用3-6個(gè)月之后才會(huì)具有作用。參見A.Fitton和K.L.Goa,Drugs41:780-798(1991)。進(jìn)一步地，在另外的研究中，局部應(yīng)用AZA不能在皮脂組成、皮脂分泌速率和皮脂腺尺寸中引起特別的變化(參見如Mayer-da-Silva等人，1989,Acta Derm.Venereol.Suppl.(Stockholm)143:20-23)。其它皮膚病治療劑也包含極性官能團(tuán)，如羧基或羥基，使得它們的皮膚滲透性相對(duì)較低。由此需要提高這些藥物在治療皮膚病中的效力，藥物通過局部給藥的生物藥效率應(yīng)當(dāng)提高。
α,ω-二羧酸及其巰基、酯和鹽衍生物已被用于治療各種皮膚疾病。對(duì)其使用的相關(guān)討論可參見如下參考文獻(xiàn)。
Hill等人的美國專利4,034,077使用包含癸二酸的組合物治療皮膚刺激和預(yù)防尿布疹，其中二羧酸用作尿和皮膚之間的屏障，也可中和氨。該專利沒有將癸二酸用于治療任何內(nèi)在疾病，包括任何形式的鱗癬，也沒有將其用于治療任何激素分泌失調(diào)。
Nazzaro-Porro(美國專利4,292,326)公開了利用二羧酸，如壬二酸治療色素沉著過多皮膚病的方法。這些酸及其一-和二巰基衍生物能夠通過抑制黑素生成，而使皮膚顏色趨于正常。Nazzaro-Porro(美國專利4,386,104)使用相同的化合物治療粉刺，還公開了可向組合物中加入少量的角質(zhì)層分離劑。Nazzaro-Porro(美國專利5,385,943)也公開了使用局部應(yīng)用制劑治療老化皮膚的老年性皮膚病，所述制劑包含可通過皮膚酶裂解的二羧酸酯，特別是甘油酯。然而該專利意識(shí)到，一般地，任何酯均可通過皮膚非特異酶裂解，所述酶包括現(xiàn)有技術(shù)中公開的那些酶。
Thornfeldt(美國專利4,885,282)公開了通過利用一-或二-羧酸(4-18C)及其巰基衍生物、鹽和酯，治療皮膚的水解過度、鱗癬和皺紋；公開了使用一-或二-羧酸的烷基、多元醇、低聚糖和多糖酯，特別是一-或二-羧酸的甘油、聚乙二醇、聚丙二醇和蔗糖酯。英國專利申請(qǐng)GB2,285,805使用含維他命A、E和D的二羧酸酯作為抗腫瘤劑。Chanmess(美國專利5,547,989)公開了包含二羧酸(7-13C，特別是AZA)及其鹽和酯，它們可用于治療雞眼和骨痂；但沒有要求保護(hù)特殊酯或通過實(shí)施例說明。
Sugibayashi等人(Chem.Pharm.Bull.,36(4):1519-1528(1988))在典型化合物消炎痛中使用滲透增強(qiáng)劑。由于水楊酸鹽可軟化和溶解角質(zhì)層，所以該文獻(xiàn)使用水楊酸鹽作為增強(qiáng)劑。他們使用水楊酸鹽作為角質(zhì)層分離劑，從而除去細(xì)胞的外層，然后可允許較容易地滲透所需化合物。
Luedders(美國專利4,299,826)公開了紅霉素抗菌劑與癸二酸二異丙基酯滲透增強(qiáng)劑的物理混合物。Luedders指出這種添加劑可增強(qiáng)紅霉素的滲透性。
已知文獻(xiàn)公開了直鏈二羧酸的復(fù)合酯。在美國專利5,494,924中，Cavazza等人公開了利用α,ω-二羧酸和卡尼汀的復(fù)合酯治療鱗癬。Bilibin等人(USSR專利711,452)公開了通過與對(duì)羥基苯甲酸鹽進(jìn)行酯化反應(yīng)合成直碳鏈α,ω-二羧酸的方法，然后將該直碳鏈α,ω-二羧酸用作制備液態(tài)晶體聚合物的單體。在美國專利3,660,467中，Gould公開了用作合成潤滑劑和熱交換流體的α,ω-二羧酸苯氧基苯基酯。Portnory等人(Chemical Eningerring Data Series,1958,3:287-293)公開了在研制非噴霧型潤滑油中使用α,ω-二羧酸苯基酯。盡管該文獻(xiàn)中描述了包含酯化α,ω-二羧酸的化合物，但并沒有討論在治療皮膚病中使用這些化合物。
由此，需要提供一種治療皮膚病的治療劑，與現(xiàn)有技術(shù)中的治療劑相比，該治療劑的效力應(yīng)當(dāng)提高且刺激性降低。
發(fā)明概要本發(fā)明目的在于提供一種包含α,ω -二羧酸酯衍生物的新化合物，該化合物可有效地用于治療皮膚病和改善皮膚外觀。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供美容或藥物組合物，該組合物包含新的酯衍生物，可用于治療皮膚病和改善皮膚外觀。
本發(fā)明目的在于提供一種提高皮膚滲透性的新組合物。
本發(fā)明目的在于提供能夠治療各種皮膚病的新組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供能夠向患者的皮膚位置傳遞各種治療活性劑的新的雙重作用的藥物前體。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種治療方法，該方法能夠有效地緩解角化過度、過多皮脂分泌、微生物感染、皮膚疾病和睪酮過多地轉(zhuǎn)變成二氫睪酮的癥狀。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種治療方法，該方法能夠有效地緩解粉刺、牛皮癬、皮脂溢性皮膚病、鱗癬、紅斑痤瘡、頭皮屑、毛過多、多毛癥和雄激素性脫發(fā)的癥狀。
這些及其它目的可通過這里所描述的本發(fā)明實(shí)例達(dá)到。
本發(fā)明一方面提供了α,ω-二羧酸的新酯衍生物。該化合物包括與至少一個(gè)角質(zhì)層分離活性醇部分共價(jià)相連的α,ω-二羧酸部分。所述化合物可具有下式結(jié)構(gòu)
其中n為6至12；m為0至8；R′選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基、OH、NHR″、COOR″和CONHR″；R"選自H、烷基、芳基、鏈烯基或芐基；以及Y選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基或X。
本發(fā)明化合物可用于緩解角化過度、過多皮脂分泌、微生物感染、皮膚疾病和睪酮過多地轉(zhuǎn)變成二睪酮的癥狀，以及用于緩解粉刺、牛皮癬、皮脂溢性皮膚病、鱗癬、紅斑痤瘡、頭皮屑、多毛癥、毛過多和雄激素性脫發(fā)的癥狀。
本發(fā)明化合物還可用于由非醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行的美容方法，即調(diào)理人的一些情況，如粉刺、頭皮屑、皮脂溢和雄激素性脫發(fā)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于有效治療皮膚病的新化合物。這類化合物既可摻入到藥物制品中，由醫(yī)生開出處方；又可用于美容制劑中，直接提供給用戶自用。
根據(jù)本發(fā)明，化合物包含α,ω－二羧酸部分，該α,ω－二羧酸部分通過酯鍵與角質(zhì)層分離活性醇共價(jià)連接?；衔锟砂环N或兩種醇，從而提供相應(yīng)的一－或二酯。同樣，化合物包含兩個(gè)部分，即α,ω－二羧酸部分和角質(zhì)層分離劑，各自能夠治療各種皮膚病或改善皮膚外觀。該化合物另外具有能夠提供兩部分的優(yōu)點(diǎn)，能夠迅速透過皮膚。
這里所使用的“α,ω－二羧酸部分”是指具有兩個(gè)羧酸官能團(tuán)末端的直碳鏈。α,ω－二羧酸部分的長度大約為6至14個(gè)碳原子。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，α,ω－二羧酸部分包含8至10個(gè)碳原子。碳鏈骨架可以飽和或不飽和。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，不飽和骨架含有1－3個(gè)雙鍵。直碳鏈也可以被取代，例如，在碳原子骨架上可與烴基相連。適當(dāng)?shù)摩?ω-二羧酸部分包括但不局限于己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,11-十一烷二酸、1,12-十二烷二酸、1,13-十三烷二酸和1,14-十四烷二酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，α,ω-二羧酸為壬二酸。碳鏈骨架上的適當(dāng)取代基包括但不局限于烷基、芳基、鏈烯基和芐基。僅作為實(shí)施例，適當(dāng)?shù)臒N基取代基(如芳基和烷基)包括甲基、乙基、丙基、苯基、芐基等。
這里所使用的“角質(zhì)層分解活性醇部分”是指能夠松動(dòng)和去除皮膚角質(zhì)層或通過調(diào)節(jié)角化細(xì)胞分化和生長而具有抗角化作用的化合物。適當(dāng)?shù)慕琴|(zhì)層分離劑部分包括酚和取代酚化合物。適當(dāng)?shù)娜〈ǖ痪窒抻诹u基、-(CH2)m-COOH和-(CH2)m-COOR′，其中m=0-8和R′為芳基、烷基、鏈烯基和芐基。僅作為實(shí)施例，適當(dāng)?shù)姆蓟屯榛〈谆?、乙基、丙基、苯基、芐基等。R′和R"一般選擇成能夠給予化合物疏水性，或者為了改進(jìn)皮膚滲透性，應(yīng)當(dāng)提高化合物對(duì)作用位置的靶向。另外，苯環(huán)上的取代基能夠給予角質(zhì)層分離酚治療性能。例如，另外的羥基可增強(qiáng)角質(zhì)層分離性能，而且羧酸和羧酸烷基酯取代基的存在可給予抗炎性能。其余取代基可增加部分疏水性。角質(zhì)層分離劑包括但不局限于羥基苯甲酸及其酯、酸酐和胺衍生物，烷基羥基苯甲酸酯，二羥基苯及其酯、酸酐和酰胺衍生物，甲酚及其酯、酸酐和酰胺衍生物或維他命A的醇衍生物。
許多適當(dāng)?shù)慕琴|(zhì)層分離劑對(duì)于治療各種皮膚病是有效的。水楊酸(鄰－羥基苯甲酸)及其酯衍生物具有抗炎性能及角質(zhì)層分離活性。人們公知其能夠溶解和松動(dòng)角化過度組織的細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)。同樣，他們被用于治療皮膚病。二羥基苯及其衍生物被認(rèn)為是有效的角質(zhì)層分離劑。間苯二酚(間-二羥基苯)及其衍生物被用作抗粉刺制劑。
氫醌(對(duì)-二羥基苯)除了具有抗色素沉著性能之外還具有角質(zhì)層分離作用。這些化合物也具有抗菌性能。甲酚也具有抗菌和角質(zhì)層分離性能。當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，由于這些化合物皮膚滲透性差且效力相對(duì)較弱，因此所有這些化合物均局限于藥物用途。然而，當(dāng)與本發(fā)明α,ω－二羧酸部分共價(jià)連接時(shí)，這些化合物的滲透性增強(qiáng)和/或向作用區(qū)域的傳遞性能增強(qiáng)。由此可見，與現(xiàn)有技術(shù)相比，這些化合物的效力顯著增加。
特別優(yōu)選的角質(zhì)層分離劑為鄰－羥基苯甲酸。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，需要使用鄰－羥基苯甲酸烷基酯或鄰-羥基苯甲酸芳基酯作為角質(zhì)層分離醇。僅作為實(shí)施例，適當(dāng)?shù)姆蓟屯榛〈谆?、乙基、丙基、苯基、芐基等。與酸配對(duì)物相比，羥基苯甲酸烷基和芳基酯具有另外的增加疏水性優(yōu)點(diǎn)，這就增加了皮膚滲透性。進(jìn)一步地，α,ω－二羧酸的芳基和烷基酯衍生物形成了低熔點(diǎn)固體，該固體在生理溫度下為液體。該性能在增強(qiáng)皮膚滲透性方面非常有用。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物具有下列通式
其中n為6－12；R為OH、COOH和COOR′；R′為烷基、芳基、鏈烯基或芐基。Y為H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基或X。最優(yōu)選其中n=7、R為鄰-COOR′且R′為烷基的化合物。僅作為實(shí)施例，適當(dāng)?shù)姆蓟屯榛〈谆?、乙基、丙基、苯基、芐基等。
α,ω－二羧酸與上述醇化學(xué)結(jié)合可得到治療作用增強(qiáng)的化合物，該化合物可用于治療皮膚病。有些實(shí)例性化合物具有大約30-40℃熔點(diǎn)。這些化合物在生理溫度時(shí)為液體，與生理溫度時(shí)為固體的化合物相比，本發(fā)明化合物增加了皮膚滲透的容易性。
皮膚滲透性與疏水性直接相關(guān)。在本發(fā)明中，羧酸和羥基官能團(tuán)的極性被與另一官能團(tuán)反應(yīng)形成復(fù)合一酯或二酯所掩飾。作為復(fù)合酯，本發(fā)明新衍生物比其相應(yīng)的游離α,ω－二羧酸和游離醇具有更大的疏水性，這就允許增加皮膚滲透性。隨著滲透性增加，化合物隨后在皮膚內(nèi)層具有治療作用。這些作用包括但不局限于α,ω－二羧酸部分的上述性能，特定醇的角質(zhì)層分離性能和抗炎作用。
本發(fā)明化合物可用作雙重作用的“藥物前體”，即一旦傳遞至靶向位置的化合物經(jīng)歷著化學(xué)或酶解過程，生成了兩種對(duì)應(yīng)活性劑的化學(xué)形式，即藥物化學(xué)形式的α,ω－二羧酸和醇部分。皮膚自然地包含非特異酯酶，該酯酶可影響必要的裂解，參見Montagna,W.The Structure andFunction of Skin,1962，第二版；及Stevens,C.S.和C-Villez,R.L.Int.J.Dermatol,19:295(1980)。特別地，高濃度非特異酯酶位于靶向皮脂腺的內(nèi)部，參見Holt,R.J.Br.,J.Dermatol.85:18(197)。在穿透皮膚外層之后，本發(fā)明化合物與這些酯酶相互作用。由于該酶為非特異酶，它們可水解與α,ω-二羧酸部分和醇相連的酯鍵，因此可釋放其藥物活性形式的兩種治療有效劑。
藥物前體允許穿透自然存在的皮膚外層，而且可穿透角化過度細(xì)胞的異常斑塊。這些斑塊常常是靶向疾病和影響區(qū)屏障的癥狀。由此這些水解反應(yīng)發(fā)生在皮膚的內(nèi)層。能夠治療兩種或多種獨(dú)立癥狀的兩種藥物活性劑可通過這些屏障而到達(dá)靶向組織，藥物活性劑在此具有各自的治療性能。由此可見，利用本發(fā)明新化合物，可將兩種治療劑傳遞到靶向位置。
本發(fā)明化合物的滲透性增加，從而改進(jìn)藥物活性劑向靶向組織的傳遞，得到了比現(xiàn)有技術(shù)更有效的皮膚病治療效果。由于傳遞效力提高，因此只需要比現(xiàn)有技術(shù)中公開更少量的活性成分即可減輕皮膚病癥狀。另外，由于酯化反應(yīng)使得試劑的酸性降低，因而降低了應(yīng)用區(qū)域的炎癥和刺激。
本發(fā)明另一方面涉及能夠解決皮膚病兩方面問題的藥物或美容組合物。α,ω-二羧酸可對(duì)皮脂分泌、皮膚角化、角質(zhì)層分離所伴隨的細(xì)菌和真菌感染和/或抗炎作用具有治療作用，其中所述抗炎作用由酚部分給予。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包含10％(重量)(200mmol/ml)二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的組合物在兔耳模型中對(duì)降低黑頭粉刺具有有效的作用。二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的粉刺分解作用與0.025％Retin A乳膏相當(dāng)。該粉刺溶解作用優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中公開的20％(1,060mmol/ml)壬二酸制劑。參見Lee等人，Kor.J.Dermatol.28(5):543-549(1990)。
另外，與利用0.025％RetinA治療所觀察到的炎癥性作用不同，利用該組合物治療不會(huì)在治療區(qū)域引起任何炎癥性響應(yīng)。在自愿者中的比較皮膚刺激試驗(yàn)表明，二(水楊酸乙酯)壬二酸酯(20％,400mmol/ml)不會(huì)刺激皮膚。相反地，其成分的等摩爾混合物(7.5％,400mmol/ml壬二酸和11％,800mmol/ml水楊酸)引起了炎癥性反應(yīng)，包括中度紅斑、輕微水腫和局部瘙癢癥。兔的體內(nèi)皮膚刺激試驗(yàn)也表明在應(yīng)用二(水楊酸乙酯)壬二酸酯(10％和20％)24小時(shí)之后沒有任何刺激跡象。這些結(jié)果著重說明了二(水楊酸乙酯)壬二酸酯比其母體成分具有明顯的差距。
在人試驗(yàn)中也證明了二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的皮脂溶解作用。利用光度儀進(jìn)行測(cè)試，在局部治療14天之后，自愿者的前額皮膚油脂由223單位(與“油性皮膚”相似)降至205單位(正常皮膚值)。這一發(fā)現(xiàn)說明本發(fā)明化合物優(yōu)于壬二酸，根據(jù)公開出版的文獻(xiàn)，壬二酸不能改變皮膚油脂。
通過在體外利用角質(zhì)層細(xì)胞系，可測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)人的角質(zhì)層細(xì)胞增生的直接作用。結(jié)果表明本發(fā)明化合物是角質(zhì)層細(xì)胞增生的強(qiáng)抑制劑。在濃度為0.3mM時(shí)，二(水楊酸乙酯)壬二酸酯可抑制細(xì)胞增生；而壬二酸視黃基酯則在15μM濃度下具有抑制作用。相同試劑的各自細(xì)胞毒性濃度為3mM和100μM，基本治療安全系數(shù)為6.6-10。相反地，壬二酸的抑制濃度可高達(dá)1mM，其細(xì)胞毒性濃度僅為2.6倍多。因此，利用本發(fā)明化合物治療涉及角化過度的皮膚疾病優(yōu)于使用游離壬二酸。
優(yōu)選的實(shí)施方案涉及藥物或美容組合物，該組合物包含治療有效量的本發(fā)明新化合物和藥物或美容可接受載體。這里所使用的“藥物可接受載體”是指適用于與哺乳動(dòng)物活組織接觸的任何液體、凝膠、乳液、乳膏、油膏、液態(tài)油基、溶劑、稀料等，所述載體必須能夠溶解本發(fā)明治療活性劑且不與組合物任何其它成分以有害方式相互作用。醇是特別優(yōu)選的載體。這類組合物的添加劑可包括但不局限于保存劑、增濕劑、石油、增稠劑、α-羥基羧酸、礦物油、顏料及美容成分CTFA手冊(cè)中描述的其它組分。對(duì)于皮膚學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來講非常明顯，所得組合物可以以許多形式存在，它們可包括但不局限于溶液、洗液、乳膏、糊劑、乳液、凝膠、皂?xiàng)l、噴霧劑或氣溶膠。這些組合物可通過人工應(yīng)用或通過各種裝置應(yīng)用。
本發(fā)明一方面涉及用于治療角化過度的藥物或美容組合物。本發(fā)明另一方面涉及治療由靶向組織中激素失調(diào)引起的皮膚疾病的有效組合物和方法。人們已經(jīng)知道α,ω-二羧酸可抑制睪酮還原成二氫睪酮(DHT)。通過抑制這種轉(zhuǎn)變，α,ω－二羧酸可用作治療由二氫睪酮量的增加引起的疾病的治療劑。DHT是發(fā)育男性第二特征的雄性激素。DHT水平增加可引起過多的毛發(fā)生長，即所謂的毛過多。男性和女性都可患有毛過多，其中在身體的任何部位毛發(fā)生長增加。另一種可能侵襲女性且由DHT水平增加引起的疾病是多毛癥。在這種疾病中，雄性激素水平增加會(huì)導(dǎo)致男性特征的毛發(fā)生長。由于上述疾病是由發(fā)囊中DHT水平增加所引起的，因此它們可伴隨發(fā)生粉刺的可能性增加。本發(fā)明化合物所增加的滲透性可提供一種將α,ω－二羧酸傳遞至皮膚內(nèi)層的方法。所以本發(fā)明組合物可用于治療激素失調(diào)的繼發(fā)作用。
雄性激素禿頭癥也稱為男性脫發(fā)，它主要是遺傳性疾病，遺傳性疾病是男性脫發(fā)的最常見原因。發(fā)囊對(duì)DHT及其分解產(chǎn)物非常敏感，它們被認(rèn)為可抑制頭皮中的頭發(fā)生長。由此，發(fā)囊中DHT量增加務(wù)必使抑制作用增加，從而導(dǎo)致脫發(fā)。女性也可患有雄性激素禿頭癥。女性中循環(huán)雄性激素水平增加可由內(nèi)分泌疾病所致，所述內(nèi)分泌疾病包括卵巢或腎上腺機(jī)能障礙。在這些女性中，靶向組織特別是發(fā)囊中的過量雄性激素抑制頭發(fā)生長，最終導(dǎo)致脫發(fā)。本發(fā)明組合物可有效地降低發(fā)囊中的DHT量，這種降低可使所述抑制下降，從而促進(jìn)頭發(fā)的生長。
本發(fā)明另一方面涉及治療特殊皮膚疾病的方法，該方法包括在感染區(qū)域應(yīng)用包含與藥物或美容可接受載體混合的有效量化合物。組合物包含本發(fā)明治療有效量的新一-或二酯。實(shí)際有效量可根據(jù)所治療的特殊皮膚疾病而改變，但本發(fā)明一般使用濃度為0.1％-30％(重量體積比)的組合物。組合物可局部應(yīng)用到感染區(qū)域。這里所使用的術(shù)語“局部”是指直接噴灑或放置到表皮組織。應(yīng)用可通過擦、使用醫(yī)用墊或任何其它方便的手段進(jìn)行。由于本發(fā)明化合物的低毒性，所以可使用經(jīng)口、鼻或非腸道方式給藥。
本發(fā)明新化合物可通過本領(lǐng)域公知的方法制各。由羧酸及其衍生物合成酯的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。在存在酸催化劑條件下，將羧酸和醇結(jié)合可獲得酯和水。酰鹵或羧酸的其它適當(dāng)衍生物(如甲苯磺酰基、2,4,6-三甲苯基等)也可有效地生成所需酯。對(duì)于綜述酯的合成，讀者可直接參見Vollhardt,Organic Chemistry,Chapter17。
下述實(shí)施例將在不限制本發(fā)明的條件下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。
實(shí)施例1，合成壬二酸，二-[(2′-乙氧基羰基)苯基]酯(也稱為“二(水楊酸乙酯)壬二酸酯”)。在安裝有氮?dú)膺M(jìn)口和出口的三頸燒瓶中，將80mmol水楊酸乙酯溶解在50ml吡啶中。將溶液冷卻至0℃，在1小時(shí)內(nèi)于磁性攪拌條件下，加入壬二酰氯(40mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后注入200ml 5％HCl。利用二氯甲烷萃取混合物3次，利用碳酸氫鈉和水后處理有機(jī)相，蒸發(fā)得到粘稠米色產(chǎn)物。在硅膠柱上純化產(chǎn)物，利用3∶5乙酸乙酯∶己烷洗脫。然后蒸發(fā)并與50ml己烷混合過夜，得到11.6g(24mmol，收率60％)白色粉末(mp=34-35℃,MW=485)。通過NMR和IR鑒定化合物特征。NMR:1.25-2.04,m,10H；2.63,t,4H；4.32,dd,4H；7.08,d,2H；7.30,t,2H；7.52,t,2H；7.99,d,2H；和IR:1769,1757,1713,1606,1365,1255,1198,1140,1088,770,715。元素分析C=67.25(計(jì)算66.94)；H=6.68(計(jì)算6.61)。
實(shí)施例2．合成o,o-二-(7-甲氧基羰基-1-辛?；?1,4-二羥基苯)。在5小時(shí)內(nèi)于40-50℃水浴上，將20g(100mmol)壬二酸一乙基酯滴加到24g(14.7mmol)SOCl2中。餾出SOCl2，在室溫下于磁性攪拌條件下將所得酰氯慢慢滴加到12g(110mmol)氫醌中。在室溫下進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后注入到5％HCl中。利用二氯甲烷萃取，利用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。由甲苯結(jié)晶得到17g(58mmol，收率=58％)淺棕色固體(mp=53-56℃)。通過NMR鑒定化合物特征。NMR:1.31-1.77,m,20H；2.3,t,4H；2.54,t,4H；3.67,s,6H；7.07,s,4H。
實(shí)施例3．合成o-(7-甲氧基羰基-1-辛?；?1,4-二氫苯)。在5小時(shí)內(nèi)于40-50℃水浴上，將20g(100mmol)壬二酸一乙基酯滴加到24g(14.7mmol)SOCl2中。餾出SOCl2，在室溫下于磁性攪拌條件下將所得酰氯慢慢滴加到5.5g(50mmol)氫醌中。在室溫下進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后注入到5％HCl中。利用二氯甲烷萃取，利用水洗滌，干燥，蒸發(fā)并與50ml己烷混合過夜，得到9.5g(20mmol，收率=40％)白色粉末。通過NMR和IR鑒定化合物特征。NMR:1.31-1.77,m,10H；2.32,t,2H；2.53,t,2H；3.67,s,3H；5.60，寬s,1H；6.82,dd,4H；IR:3458,2943,1740,1510,1444,1267,1223,1149。
實(shí)施例4．合成壬二酸視黃基酯。在安裝有氯化鈣出口的25ml燒瓶中，將維他命A(視黃醇，0.86g,3mmol)溶解在2ml吡啶和7.5ml二氯甲烷中。在冰浴上冷卻溶液。在磁性攪拌條件下加入壬二酰氯(0.3ml,0.345g,1.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后注入到10ml 5％HCl/冰中。利用二氯甲烷萃取混合物3次，利用碳酸氫鈉和水后處理有機(jī)相，利用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在硅膠柱上純化產(chǎn)物，得到0.5g(0.7mmol，收率=46％)。通過NMR鑒定化合物特征。NMR:1.0,s,12H；1.3-1.6,m,18H；1.70,s,6H；1.88,s,6H；1.95,s,6H；2.0,t,4H；2.30,t,4H；4.72,d,4H；5.6,t,2H,6.0-6.2,m,6H；6.27,d,2H；6.63,t,2H。
實(shí)施例5．制備抗粉刺/抗皮脂溢洗液。將10g二(水楊酸乙酯)壬二酸酯溶解在10ml乙醇和90ml PEG400中，得到清亮、無色溶液，其粘度＜100cps。
實(shí)施例6．二(水楊酸乙酯)壬二酸酯(10％)在兔耳粉刺模型中的效力。根據(jù)下述方法治療三只患有白花病的成熟雄性兔。利用于親水油膏USP中的1％原煤焦油處理雙耳的外耳道五個(gè)工作日，每日一次，共3周。然后利用實(shí)施例4的抗粉刺洗液處理其中一只兔耳五個(gè)工作日，每日一次，共3周；而另一只作為未處理的對(duì)照組。將其固定在福爾馬林中，切成半系列(semi-serial)并染成H和E形。未處理耳顯示了皮脂粉塵的緊密角化過度。這些被認(rèn)為是中等粉刺的實(shí)例，所述粉刺具有通過密集角化所表示的囊狀動(dòng)脈圓錐的畸形。所有處理過的三只耳中的粉刺顯著降低。一些小囊中只殘留少量的角化，而且這些角化已經(jīng)松動(dòng)且不緊密。二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的粉刺分離作用與0.025％Retin A乳膏相當(dāng)。通過該處理沒有引起炎癥性反應(yīng)。
實(shí)施例7．人皮膚刺激試驗(yàn)。利用標(biāo)準(zhǔn)皮膚刺激試驗(yàn)腔室(0.64sq.cm.)，將下述洗液(0.1ml)應(yīng)用于人皮膚上48小時(shí)(1)20％二(水楊酸乙酯)壬二酸酯(400mmol/ml)，溶解在PEG-400/乙醇1∶1中；(2)7.5％壬二酸(400mmol/ml)和11％水楊酸(800mmol/ml)混合物，溶解在PEG-400/乙醇1∶1中；和(3)PEG-400/乙醇1∶1(對(duì)照劑)。
除去腔室，在1、24和48小時(shí)之后，應(yīng)用對(duì)照劑或二(水楊酸乙酯)壬二酸酯均沒有顯示任何皮膚反應(yīng)信號(hào)。等摩爾藥物前體-成分(2)的混合物引起了炎癥性響應(yīng)，包括中等紅斑、輕微水腫和局部瘙癢癥。
實(shí)施例8．急性表皮毒性/刺激試驗(yàn)。本研究的目的在于評(píng)價(jià)在兔的皮膚上局部應(yīng)用二(水楊酸乙酯)壬二酸酯后的急性潛在表皮刺激作用。正如OECD指南中所描述，本試驗(yàn)是原始Draise方法的改進(jìn)變形。將0.5ml二(水楊酸乙酯)壬二酸酯(10％或20％，溶解在PEG-400/乙醇1∶1中)和單獨(dú)的載體應(yīng)用到三只兔上24小時(shí)。在除去試驗(yàn)溶液1、24和72小時(shí)之后，利用兔來測(cè)試皮膚刺激信號(hào)。通過該研究，沒有觀察到皮膚刺激信號(hào)?；谀壳暗脑囼?yàn)記錄，可得到二(水楊酸乙酯)壬二酸酯為非刺激性試劑的結(jié)論。
實(shí)施例9．急性皮下毒性界限試驗(yàn)。五只雌性和五只雄性ICR小鼠經(jīng)皮下給用2000mg/kg二(水楊酸乙酯)壬二酸酯，然后等待14天。在整個(gè)治療和觀察期內(nèi)沒有任何毒性作用，這就表明二(水楊酸乙酯)壬二酸酯可被認(rèn)為是無毒的。
實(shí)施例10．二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的皮脂溶解作用。在治療之前向具有油性皮膚的婦女的前額局部給用實(shí)施例5的抗粉刺/抗皮脂溢洗液，每天兩次。在治療之前和14天之后，利用“STC20型皮膚測(cè)試儀”(IMS Ltd.,Haifa,Israel)測(cè)定皮膚油性。在治療之前，皮脂值為223單位，是典型的油性皮膚。治療兩周后的皮脂值為205單位，相對(duì)于正常皮膚。
實(shí)施例11．抗牛皮癬凝膠。將20g二(水楊酸乙酯)壬二酸酯溶解在50ml乙醇和50ml水中。在攪拌條件下，將溶液溫?zé)嶂?0℃，加入1g PEG-4000。冷卻混合物至室溫，慢慢地磁性攪拌2小時(shí)。
實(shí)施例12．控制角蛋白細(xì)胞增生。利用人的角蛋白細(xì)胞培養(yǎng)體系，在體外進(jìn)行二(水楊酸乙酯)壬二酸酯和壬二酸二視黃基酯對(duì)細(xì)胞增生和細(xì)胞生存能力作用的測(cè)試。
細(xì)胞增生測(cè)定。將次培養(yǎng)物中的50,000個(gè)人的角蛋白細(xì)胞接種在24孔板上，于具有生長因子和10％胎牛血清的1ml DMEM-F12培養(yǎng)基(Green H.(1978)Cell15:801-805)中。細(xì)胞在CO2氣氛下于37℃下孵育，直至達(dá)到30-40％融合，然后將溶解在乙醇中的各種試驗(yàn)物質(zhì)以0.1-20μl體積加入，最終體積為0.5ml。向?qū)φ张囵B(yǎng)基中加入相同體積的乙醇，從而比較乙醇細(xì)胞毒性值。直至40μl/ml乙醇，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性。在加入試驗(yàn)物質(zhì)之前，利用新鮮培養(yǎng)基替代上述培養(yǎng)基。在37℃和5％CO2條件下繼續(xù)孵育3小時(shí)，然后利用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌。利用兩種方法測(cè)定細(xì)胞數(shù)量1)受胰蛋白酶作用，接著進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)；和2)利用于PBS中的2％p-甲醛結(jié)合培養(yǎng)基并利用亞甲藍(lán)染色，接著提取顏色并在650nm處測(cè)定光密度。兩種方法具有良好的相關(guān)性，1OD單位對(duì)應(yīng)于1,000,000細(xì)胞。IC50(即對(duì)于各種試驗(yàn)物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞增生50％抑制的濃度)示于表1。
細(xì)胞毒性試驗(yàn)。在沒有試驗(yàn)物質(zhì)條件下，將上述角質(zhì)層分離細(xì)胞在培養(yǎng)基中增生至100％融合，在生長過程中進(jìn)行一次培養(yǎng)基交換。在37℃和5％CO2條件下，孵育融合培養(yǎng)物3天，其中試驗(yàn)物質(zhì)的乙醇濃度增加。在孵育階段的最后，利用PBS洗滌培養(yǎng)物，利用上述方法測(cè)定殘留附著細(xì)胞。LC50(即導(dǎo)致50％細(xì)胞毒性的濃度)也示于表1。
表1表明；在抑制細(xì)胞增生方面，壬二酸二視黃基酯和二(水楊酸乙酯)壬二酸酯的效力顯著高于壬二酸和水楊酸；而且其細(xì)胞毒性濃度也比其抑制濃度高6.6-10倍，說明它們比游離壬二酸更安全。
權(quán)利要求
1．一種化合物，包含通過酯鍵與至少一個(gè)角質(zhì)層分離活性醇部分共價(jià)連接的α,ω-二羧酸，其通式為
其中n為6至12；m為0至8；R′選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基、OH、NHR″、CONHR″和COOR″；R″選自H、烷基、芳基、鏈烯基或芐基；以及Y選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基或X。
2．一種化合物，包含α,ω-二羧酸一-或二酯，其中二羧酸的酯部分包含角質(zhì)層分離活性醇。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中α,ω-二羧酸部分包含大約6至14個(gè)碳原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中α,ω-二羧酸部分包含8至10個(gè)碳原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中α,ω-二羧酸碳鏈骨架為不飽和。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中骨架包含大約1至3個(gè)雙鍵。
7．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中α,ω-二羧酸部分的碳鏈與烴基取代基連接。
8．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中α,ω-二羧酸部分的碳鏈被烷基、芳基、鏈烯基或芐基取代。
9．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述α,ω-二羧酸為己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,11-十一烷二酸、1,12-十二烷二酸、1,13-十三烷二酸和1,14-十四烷二酸。
10．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述α,ω-二羧酸為壬二酸。
11．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述角質(zhì)層分離活性醇包含水楊酸或其衍生物。
11a．根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物或美容組合物，其中所述角質(zhì)層分離醇選自鄰-、間-和對(duì)-羥基苯甲酸，鄰-、間-和對(duì)-羥基烷基苯甲酸酯，鄰-、間-和對(duì)-二羥基苯，鄰-、間-和對(duì)-羥基甲苯及其衍生物。
12．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述角質(zhì)層分離活性醇包含水楊酸或其衍生物。
13．一種藥物或美容組合物，該組合物包含治療有效量化合物，該化合物包含α,ω-二羧酸一-或二酯，所述酯包含角質(zhì)層分離活性醇；和藥物可接受載體。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的藥物或美容組合物，其中所述α,ω-二羧酸選自己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,11-十一烷二酸、1,12-十二烷二酸、1,13-十三烷二酸和1,14-十四烷二酸。
15．根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物或美容組合物，其中所述α,ω-二羧酸為壬二酸。
16．根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物或美容組合物，其中所述角質(zhì)層分離醇選自鄰-、間-和對(duì)-羥基苯甲酸，鄰-、間-和對(duì)-羥基烷基苯甲酸酯，鄰-、間-和對(duì)-二羥基苯，鄰-、間-和對(duì)-羥基甲苯及其衍生物。
17．根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物或美容組合物，其中所述角質(zhì)層分離醇包含鄰-、間-和對(duì)-羥基苯甲酸酯的烷基衍生物。
18．根據(jù)權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述化合物包含兩個(gè)角質(zhì)層分離活性醇部分。
19．根據(jù)權(quán)利要求13或14的藥物或美容組合物，其中所述治療有效量所述化合物包含治療皮膚病有效的量，所述皮膚病包括角化過度、角質(zhì)層肥大、過多皮脂分泌、微生物感染、皮膚疾病和睪酮轉(zhuǎn)變成二氫睪酮增加。
20．一種治療皮膚疾病的方法，該方法包括經(jīng)鼻、口或非腸道向患有所述皮膚疾病的部位局部給用治療有效量的化合物，該化合物包含治療有效量的α,ω-二羧酸一-或二酯，其中所述酯的至少一種醇包含角質(zhì)層分離活性醇。
21．一種治療皮膚疾病的方法，該方法包括在感染區(qū)域局部應(yīng)用治療有效量的化合物，該化合物包含治療有效量的α,ω-二羧酸一-或二酯，其中所述酯的至少一種醇包含角質(zhì)層分離活性醇。
22．根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中所述皮膚疾病包括角化過度、角質(zhì)層肥大、過多皮脂分泌、微生物感染、皮膚疾病和睪酮轉(zhuǎn)變成二氫睪酮增加。
23．根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中所述皮膚疾病選自粉刺、皮脂溢性皮膚病、頭皮屑、牛皮癬、鱗癬、紅斑痤瘡、毛過多、多毛癥和雄激素性脫發(fā)。
24．一種增加α,ω-二羧酸穿透皮膚層的方法，該方法包括向皮膚層應(yīng)用α,ω-二羧酸一-或二酯衍生物，所述酯部分包含角質(zhì)層分離活性醇。
25．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中當(dāng)向皮膚靶向位置傳遞時(shí)，所述化合物可以釋放大量的皮膚病活性化合物。
26．根據(jù)權(quán)利要求13至19的組合物，其中當(dāng)向皮膚靶向位置傳遞時(shí)，所述組合物可以釋放大量的皮膚病活性化合物。
27．權(quán)利要求1至12任一的化合物用于治療皮膚疾病。
28．包含α,ω-二羧酸一-或二酯化合物的用途，其中所述二羧酸的酯部分包含角質(zhì)層分離活性醇，用于制備治療皮膚疾病的可局部、經(jīng)口或非腸道給藥的藥物組合物。
29．根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述皮膚疾病包括角化過度、角質(zhì)層肥大、過多皮脂分泌、微生物感染、皮膚疾病和睪酮轉(zhuǎn)變成二氫睪酮增加。
30．根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述疾病選自粉刺、皮脂溢性皮膚病、頭皮屑、牛皮癬、鱗癬、紅斑痤瘡、毛過多、多毛癥和雄激素性脫發(fā)。
31．包含α,ω-二羧酸一-或二酯衍生物的用途，其中所述二羧酸的酯部分包含角質(zhì)層分離活性醇，用于制備增加α,ω-二羧酸穿透皮膚層的組合物。
32．根據(jù)權(quán)利要求28至31任一的用途，其中化合物或衍生物為權(quán)利要求1至12任一的化合物。
全文摘要
有效治療皮膚疾病的化合物包含α,ω－二羧酸－或二酯,其中所述酯的醇部分包含角質(zhì)層分離活性醇。該化合物可具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu),其中n為6至12;m為0至8;R’選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基。OH、NHR”、CONHR”、和COOR”;R”選自H、烷基、芳基、鏈烯基和芐基;以及Y選自H、烷基、芳基、鏈烯基、芐基和X。
文檔編號(hào)A61K31/20GK1237151SQ97199643
公開日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月12日
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