專利名稱：糖類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種糖類衍生物、含有該糖類衍生物的藥物組合物以及所述糖類衍生物在藥物制備中的用途。
肝素是一種來自腸粘膜等生物來源的常用抗凝血劑。在肝素的存在下，大大促進(jìn)了抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)對凝血酶的滅活作用，該滅活作用涉及肝素與AT-Ⅲ的構(gòu)象在進(jìn)行配合作用時發(fā)生改變。凝血酶對血液凝結(jié)過程的最后一步具有調(diào)節(jié)作用。凝血酶的主要功能是分解纖維蛋白原生成纖維蛋白單體，后者通過交聯(lián)作用形成不溶性凝膠，即纖維蛋白凝血塊。
肝素的結(jié)構(gòu)特征是與AT-Ⅲ相互作用所需的，人們對此已開展了大量研究。肝素聚合物的一部分對AT-Ⅲ僅表現(xiàn)出較低的親和性，而其他部分被發(fā)現(xiàn)對與AT-Ⅲ結(jié)合更具重要意義。對肝素碎片所進(jìn)行的研究最終鑒定出一種五糖碎片是與AT-Ⅲ結(jié)合的最小高親和性結(jié)構(gòu)(例如參見《生理學(xué)評論》71(2),488/9,1991)。在這個高親和性碎片中，存在有八個硫酸根。發(fā)現(xiàn)有四個硫酸根對與AT-Ⅲ結(jié)合來說是必要的(《糖化學(xué)與生物化學(xué)進(jìn)展》43卷；R.S.Tipson,D.Horton編；Harcourt Brace Jovanovich出版；B.Casu(51-127頁)段6)，而其他硫酸根進(jìn)一步提高了親和性。該發(fā)現(xiàn)在五糖碎片的合成類似物中得到了證實(例如參見《應(yīng)用化學(xué)》32(12),1671-1818,1993)。
高親和性五糖碎片的鑒定促成了其合成類似物的制備。小的葡糖氨基聚糖型合成糖分子被發(fā)現(xiàn)是有效的和選擇性的抗Xa抑制劑。例如參見歐洲專利84999。后來提交的專利/專利申請顯示，許多這些分子的變型具有相似的、甚至是更高的活性，且進(jìn)一步提高了藥理學(xué)性質(zhì)，例如EP529715和EP454220中公開的與葡糖氨基聚糖有關(guān)的糖類衍生物。這些糖類衍生物缺乏葡糖氨基聚糖的特征性官能團(tuán)游離羥基、N-硫酸根和N-乙?；?。而且，所有這些后來的專利申請所公開的五糖都具有至少七個硫酸根。因此，在抗血栓形成的低聚糖衍生物領(lǐng)域，一般認(rèn)為為得到臨床上可接受的抗血栓形成活性水平，需要五糖化合物至少具有七個硫酸根。
不過出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類與葡糖氨基聚糖有關(guān)的糖類衍生物，盡管只有四至六個硫酸根，卻仍顯示出臨床有效的抗血栓形成活性。此外，本發(fā)明化合物幾乎不表現(xiàn)出副作用。例如減少了出血的危險，化合物的硫酸含量低也不會引起肝素誘發(fā)的血小板減少(HIT)(HIT是一種嚴(yán)重的副作用，可導(dǎo)致患者死亡)。而且，本發(fā)明化合物所具有的生物半衰期可允許每日一次治療?？梢哉J(rèn)為每日一次治療比例如每周一次治療更為有利，因為如果患者需要迅速適應(yīng)醫(yī)療方法時，每日一次治療可作到這一點。由于患者的治療不需要復(fù)雜的劑量方案，每日一次治療也使醫(yī)院后勤更感輕松。
因此，本發(fā)明化合物在藥理學(xué)的一個側(cè)面顯示出出人意料而又非常和諧的作用。
本發(fā)明因此涉及具有式Ⅰ的糖類衍生物，
其中R1為(1-4C)烷氧基；R2、R3和R4獨立為(1-4C)烷氧基或OSO3-；硫酸根的總數(shù)是4、5或6；曲線代表連接在六元環(huán)上的在該環(huán)平面以上或以下的鍵；或一種其藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防以凝血酶為媒介的和與凝血酶有關(guān)的疾病，包括大量凝血過程被激活的血栓形成與前血栓形成狀態(tài)，包括但不限于深靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性靜脈炎、由血栓形成或栓塞引起的動脈堵塞、血管成形術(shù)或血栓溶解過程中或之后的動脈再堵塞、動脈損傷或侵入型心臟病學(xué)手術(shù)后的再狹窄、術(shù)后靜脈血栓形成或栓塞、急性或慢性動脈硬化、中風(fēng)、心肌梗塞、癌與轉(zhuǎn)移和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的糖類衍生物也可用作平滑肌細(xì)胞增生的抑制劑，用于治療血管生成、癌和反向病毒感染，如HIV。
在血液透析和外科手術(shù)中的必要情況下，本發(fā)明化合物進(jìn)一步可用作體外血液回路中的抗凝血劑和抗凝血包衣。
按照本發(fā)明的優(yōu)選的糖類衍生物具有式Ⅰ，其中的D單元具有下式結(jié)構(gòu)
R1為甲氧基；R2、R3與R3獨立為甲氧基或OSO3-。
更優(yōu)選的糖類衍生物中R2為甲氧基。特別優(yōu)選的糖類衍生物中R3為甲氧基。最優(yōu)選的糖類衍生物中R4為甲氧基。
術(shù)語(1-4C)烷氧基中，(1-4C)烷基是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基及諸如此類。最優(yōu)選的烷基是甲基。
均衡帶電部分的反離子是藥學(xué)上可接受的反離子，如氫，或更優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬離子，如鈉、鈣或鎂。
按照本發(fā)明的糖類衍生物可按照如低聚糖的合成所述和所用的熟知方法進(jìn)行制備。關(guān)于這一點，特別要參考前文提到的歐洲專利EP529715。式Ⅰ糖類衍生物的適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ㄌ卣髟谟谶@樣一種方法，其中具有不同結(jié)構(gòu)的被保護(hù)的單糖偶合，得到被保護(hù)的二糖，其后(a)一種類型的被保護(hù)的二糖與另一種類型的被保護(hù)的二糖偶合，得到被保護(hù)的四糖，該四糖與被保護(hù)的單糖偶合，得到被保護(hù)的五糖；或者(b)被保護(hù)的單糖與被保護(hù)的二糖偶合，得到被保護(hù)的三糖，后者進(jìn)一步與被保護(hù)的二糖偶合，得到被保護(hù)的五糖；其后，保護(hù)基團(tuán)斷開，游離羥基硫酸化，其后，所得化合物可任選轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
單糖為D-葡萄糖、D-甘露糖、L-艾杜糖、D-葡萄糖醛酸或L-艾杜糖醛酸，用所需烷基或被臨時保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)官能化。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域所熟知的。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括保護(hù)羥基的芐基和乙酰基和保護(hù)糖醛酸羧酸根的芐基。用其他保護(hù)基團(tuán)，例如苯甲?；?、乙酰丙?；?levulinyl)、烷氧基苯基、氯乙?；⑷郊子位爸T如此類，也可獲得同樣的有益效果。糖進(jìn)行偶合的方式是本領(lǐng)域已知的，例如糖基-供體的1-位的去保護(hù)作用，和/或該位置的活化作用(例如通過得到溴化物、戊烯基、氟化物、硫代糖苷或三氯乙酰亞胺衍生物)以及使活化的糖基-供體與一種可選被保護(hù)的糖基-受體偶合。
在治療靜脈血栓形成或抑制平滑肌細(xì)胞增生時，本發(fā)明化合物可以腸內(nèi)給藥或胃腸外給藥，用于人的每日劑量優(yōu)選為0.001-10mg/kg體重。與藥學(xué)上適用的助劑混合后，化合物可被壓制成固體劑型單元，如丸劑、片劑，或被制成膠囊或栓劑，該助劑例如標(biāo)準(zhǔn)參考書Gennaro等著《Remington藥物科學(xué)》所述(第18版，Mack出版公司，1990，尤其參閱第8部分“藥物制劑及其制備”)。借助于藥學(xué)上適用的液體，化合物也能作為注射劑以溶液、懸液、乳液的形式給藥，或作為噴霧劑給藥，例如鼻腔噴霧劑。在制備劑型單元、例如片劑時，考慮使用常規(guī)的添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合粘合劑及諸如此類。一般來說，任何藥學(xué)上可接受的添加劑只要不影響活性化合物的作用，都是可用的。組合物可與之給藥的適當(dāng)?shù)妮d體包括適量的乳糖、淀粉、纖維素衍生物及諸如此類，或它們的混合物。
通過下列實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例實施例Ⅰ(化合物32)的制備GH二糖16的合成(流程1+2)化合物2將化合物1(60g；可從商業(yè)上得到)溶于N,N-二甲基甲酰胺(858ml)和芐基溴(50.5ml)。冷卻至+10℃后，滴加20％氫氧化鈉水溶液。攪拌1小時后，升溫至20℃，混合物再攪拌20小時。然后將溶液傾入冰水與甲苯的混合物中，萃取。有機(jī)層濃縮，粗產(chǎn)物用結(jié)晶法精制，得到30.0g化合物2。
TLC:Rf=0.60，甲苯/乙酸乙酯7/3,v/v化合物3將化合物2(26.4g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(211ml)，在冰中冷卻。在氮氣氛下加入氫化鈉(2.5g)。然后滴加4-甲氧基芐基氯(13.3g)，混合物在室溫下攪拌1小時?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌(2×)，濃縮，得到40.7g粗化合物3。
TLC:Rf=0.80，甲苯/乙酸乙酯7/3,v/v化合物4將化合物3(34.9g)溶于60％含水乙酸，在60℃下攪拌4小時。混合物用甲苯稀釋，濃縮。硅膠色譜法精制得到26.4g化合物4。
TLC:Rf=0.07，甲苯/乙酸乙酯7/3,v/v化合物5在氮氣氛下，將化合物4(26.4g)溶于二氯甲烷(263ml)。在室溫下加入四氟硼酸三甲基氧鎓鹽(11.6g)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(17.4g)。4小時后，將混合物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉洗滌，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法精制，得到18.5g化合物5。
TLC:Rf=0.25,甲苯/乙酸乙酯7/3,v/v化合物7將化合物6(3-甲基-1,2,4,6-四乙?；?艾杜糖)(48.4g)溶于甲苯(175ml)。在氮氣氛下，加入乙硫醇(20ml)和二乙醚三氟化硼(1M甲苯溶液；134ml)。攪拌1小時后，加入含水碳酸氫鈉(400ml)，混合物再攪拌一小時。然后將混合物傾入乙酸乙酯中。有機(jī)層用水洗滌兩次，濃縮。硅膠色譜法精制得到29.6g化合物7。
TLC:Rf=0.45，甲苯/乙酸乙酯6/4,v/v化合物8在氮氣氛下，將化合物5(17.5g)和化合物7(28.2g)溶于甲苯(525ml)。加入粉碎的分子篩(4)后，反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。在連續(xù)氮流下，滴加新制備的N-碘代琥珀酰亞胺(17.4g)與三氟甲磺酸(1.38ml)在二噁烷/二氯甲烷(1/1v/v)中的0.1M溶液。10分鐘后，將紅色反應(yīng)混合物過濾，連續(xù)用含水硫代硫酸鈉和含水碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層在真空中濃縮，分離得到30.0g化合物8。
TLC:Rf=0.45，二氯甲烷/乙酸乙酯8/3,v/v化合物9將化合物8(30.0g)溶于460ml甲醇/二噁烷(1/1,v/v)，加入丁醇鉀進(jìn)行皂化。15分鐘后，混合物用Dowex50WX8H+型離子交換樹脂中和，在真空中濃縮。硅膠色譜法精制得到17.4g化合物9。
TLC:Rf=0.25，二氯甲烷/甲醇95/5,v/v化合物10在氮氣氛下，將化合物9(17.4g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(77ml)。加入1,2-二甲氧基丙烷(26ml)和對甲苯磺酸，混合物攪拌30分鐘?；旌衔镉煤妓釟溻c稀釋，用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)溶劑后得到19.7g化合物10。
TLC:Rf=0.45，二氯甲烷/甲醇95/5,v/v化合物11將化合物10(18.5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(24.4ml)，冷卻至0℃。在氮氣氛下加入氫化鈉(1.47g；60％油分散液)和碘代甲烷(2.36ml)。1小時后，中和過量的氫化鈉，混合物用二氯甲烷萃取，濃縮得到20.0g化合物11。
TLC:Rf=0.85，二氯甲烷/甲醇95/5,v/v化合物12將化合物11(18.4g)溶于二氯甲烷(838ml)和水(168ml)。加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(7.1g)，混合物在4℃下攪拌18小時。將混合物傾入含水碳酸氫鈉中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層濃縮得到12.7g化合物12。
TLC:Rf=0.40，二氯甲烷/甲醇95/5,v/v化合物13按照與化合物11的制備所述相同的方法，將化合物12轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.48，甲苯/乙酸乙酯1/1,v/v化合物14將化合物13(2.5g)溶于乙酸(14.6ml)和水(6.1ml)后，混合物在室溫下攪拌過夜。與甲苯共蒸發(fā)，用硅膠色譜法精制，得到1.9g化合物14。
TLC:Rf=0.31，乙酸乙酯，v/v化合物15向化合物14(1.7g)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(5mg)、飽和碳酸氫鈉溶液(5.8ml)、溴化鉀(32mg)和氯化四丁基銨(42mg)。將混合物冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)，加入飽和氯化鈉溶液(6.5ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3.2ml)和次氯酸鈉(1.3M；7.3ml)的混合物。攪拌1小時后，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取(3次)。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到1.74g粗化合物15。
TLC:Rf=0.14，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v甲基O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2-O-芐基-3,6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷16在氮氣氛下，向1.74g化合物15的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.68ml芐基溴和1.1g碳酸氫鉀。溶液攪拌90分鐘后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)層并用硅膠色譜法精制后，分離得到1.64g化合物16。
TLC:Rf=0.50，甲苯/乙酸乙酯1/1,v/vEF-二糖25的合成(流程2+3)化合物17在氮氣氛下，將化合物12(10.5g)溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(178ml)，冷卻至0℃。加入氫化鈉(1.91g；60％油分散液)，然后滴加芐基溴(3.3ml)。30分鐘后反應(yīng)完全，中和過量的氫化鈉。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑，得到13.6g化合物17。
TLC:Rf=0.50，甲苯/乙酸乙酯1/1,v/v化合物18按照與化合物14的制備所述相同的方法，將化合物17轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.68，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v化合物19按照與化合物15的制備所述相同的方法，將化合物18轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.14，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v化合物20按照與化合物16的制備所述相同的方法，將化合物19轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.38，二氯甲烷/甲醇85/15,v/v化合物21將化合物20(9.9g)溶于300ml甲醇(無水)，在氮氣氛下回流。滴加甲醇鈉的1M溶液(65.2ml)，攪拌3小時。然后將溫度冷卻至室溫，加入1N氫氧化鈉(22.2ml)，攪拌90分鐘。用Dowex 50WX8H+型離子交換樹脂中和，蒸發(fā)溶劑，得到粗殘余物。
在氮氣氛下，加入N,N-二甲基甲酰胺(192ml)和粉碎的分子篩(4)。加入碳酸氫鉀(3.2g)和芐基溴(4.8ml)，混合物攪拌5小時，然后加入乙酸乙酯，混合物用水洗滌。蒸發(fā)溶劑和用硅膠色譜法精制粗產(chǎn)物后，得到6.19g化合物21和1.88g回收的化合物20。
TLC:Rf=0.74，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v化合物22將化合物21(6.2g)溶于40ml二噁烷。加入乙酰丙酸(2.1g)、二環(huán)己基碳化二亞胺(3.75g)和4-二甲氨基吡啶(0.2g)，混合物在氮氣氛下攪拌2小時。加入乙醚(95ml)，濾出沉淀。有機(jī)層用含水硫酸氫鉀洗滌，濃縮。從二乙醚/庚烷中結(jié)晶，得到6.2g化合物22。
TLC:Rf=0.26，二氯甲烷/丙酮95/5,v/v化合物23在氮氣氛下將化合物22(6.1g)溶于乙酸酐(256ml)，冷卻至-20℃。在30分鐘內(nèi)滴加硫酸(4.9ml)在乙酸酐(49ml)中的混合物。60分鐘后，加入乙酸鈉，直至混合物的pH為中性。加入乙酸乙酯和水，有機(jī)層濃縮。硅膠色譜法精制得到4.2g化合物23。
TLC:Rf=0.63，二氯甲烷/丙酮9/1,v/v化合物24將化合物23(4.2g)溶于四氫呋喃(42ml)，加入哌啶(4.1ml)。混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯，混合物用0.5N鹽酸洗滌。有機(jī)層濃縮，殘余物用硅膠色譜法精制，得到3.2g化合物24。
TLC:Rf=0.33，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1,v/vO-(2,3-二-O-甲基-4-O-乙酰丙酰-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-3-O-乙酰-2-O-芐基-6-O-甲基-D-吡喃葡糖基三氯乙亞胺酸酯(trichloroacetimidate)25在氮氣氛下將化合物24(1.59g)溶于二氯甲烷。加入三氯乙腈(1.1ml)和碳酸銫(72mg)，混合物攪拌1小時。濾出碳酸銫，濃縮濾液。用硅膠色譜法精制，得到1.57g化合物25。
TLC:Rf=0.60，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/vEFGH-四糖27的合成(流程4)化合物26將化合物16(0.530mg)與化合物25(0.598mg)的混合物與無水甲苯共蒸發(fā)進(jìn)行干燥，再溶于8.2ml無水二氯甲烷。加入粉碎的分子篩(4)，混合物在氮氣氛下冷卻至-20℃，攪拌30分鐘。向所得懸浮液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(相對于化合物25為15mol％)。攪拌10分鐘后，加入碳酸氫鈉，混合物過濾，加入水和二氯甲烷。有機(jī)層萃取、濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法精制，得到0.62g化合物26。
TLC:Rf=0.47，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/v甲基-O-(2,4-二-O-二甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-O-(3-O-乙酰-2-O-芐基-6-O-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2-O-芐基-3,6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷27向化合物26(0.58g)的吡啶溶液中加入2.76ml乙酸、0.32ml水合肼在2.1ml吡啶中的混合物。9分鐘后，加入水和二氯甲烷，有機(jī)層用1N鹽酸和含水碳酸氫鈉洗滌。用硅膠色譜法精制，得到0.27g化合物27。
TLC:Rf=0.45，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/vDEFGH-五糖32的合成(流程4+5)例Ⅰ化合物29將化合物27(150mg)與76mg化合物28(參照《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)》2卷11期，1267-1280,1994)的混合物與無水甲苯共蒸發(fā)進(jìn)行干燥，再溶于7.5ml無水二氯甲烷。在氮氣氛下加入粉碎的分子篩(4)，混合物冷卻至-20℃。攪拌20分鐘后，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(相對于化合物28為15mol％)。攪拌30分鐘后，加入含水碳酸氫鈉?；旌衔镞^濾，有機(jī)層用水洗滌。濃縮溶劑得到粗產(chǎn)物，用硅膠色譜法精制，得到136mg化合物29。
TLC:Rf=0.33，甲苯/乙酸乙酯4/6,v/v化合物30將化合物29稀釋在叔丁醇(8ml)與水(1ml)的混合物中。向該溶液中加入122mg的10％鈀/碳，混合物在氮氣氛下攪拌過夜。過濾鈀/碳，濃縮溶液，得到84.5mg化合物30。
TLC:Rf=0.49，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水13/7/1.6/4,v/v化合物31將化合物30(84.5mg)溶于5ml的0.3N氫氧化鈉，攪拌3小時。反應(yīng)混合物然后用0.5N鹽酸中和，并蒸發(fā)。殘余物用水/乙腈9/1(v/v)在Sephadex G25型柱上脫鹽，再通過Dowex 50WX8H+型離子交換樹脂的短柱。蒸發(fā)后，分離得到75.6mg化合物31。
TLC:Rf=0.43，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水8/7/1.6/4,v/v甲基O-(2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-甲基-2,3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-3,6-二-O-甲基-2-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷，六鈉鹽32
將化合物31(30-6mg)溶于2.15ml N,N-二甲基甲酰胺(蒸餾過的；無水)，在氮氣氛下加入三乙胺三氧化硫配合物(120mg)?；旌衔镌?5℃下攪拌過夜。加入碳酸氫鈉的水懸浮液。混合物在室溫下攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水(2ml)，用水/乙腈9/1(v/v)在SephadexG25型柱上脫鹽。分離的產(chǎn)物在Dowex 50WX8Na+離子交換樹脂柱上用水洗脫，得到42.5mg五糖化合物32。20D=+56.8(c=1,H2O)異頭質(zhì)子化學(xué)位移5.32,5.22,4.97,4.89和4.24ppm。例Ⅱ(化合物38)的制備EFGH四糖34的合成(流程4)化合物33化合物25與化合物20按照與化合物26的制備所述相同的方法偶合，得到目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.47，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/v甲基-O-(2,4-二-O-二甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-O-(3-O-乙酰-2-O-芐基-6-O-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2,3-二-O-芐基-6-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷34按照與化合物27的制備所述相同的方法，將化合物33轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.39，庚烷/乙酸乙酯3/7,v/vDEFGH-五糖38的合成(流程4+5)(例Ⅱ)化合物35化合物34與化合物28按照與化合物29的制備所述相同的方法偶合，得到目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.60，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/v化合物36按照與化合物30的制備所述相同的方法，將化合物35轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.39，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水13/7/1.6/4,v/v化合物37按照與化合物31的制備所述相同的方法，將化合物36轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.32，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水13/7/1.6/4,v/v甲基O-(2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-甲基-2,3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-6-O-甲基-2,3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷，七鈉鹽38按照與化合物32的制備所述相同的方法，將化合物37轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。20D=+53.6(c=1,H2O)異頭質(zhì)子化學(xué)位移5.32,5.23,4.99,4.9和4.23ppm。例Ⅲ(化合物56)的制備GH二糖50的合成(流程1+2)化合物39按照與化合物11的制備所述相同的方法，將化合物2轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.52，二氯甲烷/丙酮98/2,v/v化合物40將化合物39(32.0g)溶于甲醇(538ml)。加入對甲苯磺酸(1.57g)，混合物在室溫下攪拌1.5小時。用三乙胺中和后，混合物濃縮。用硅膠色譜法精制，得到11.9g化合物40。
TLC:Rf=0.56，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v化合物41按照與化合物5的制備所述相同的方法，將化合物40轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.18，甲苯/乙酸乙酯7/3,v/v化合物42按照與化合物24的制備所述相同的方法，將化合物6轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物?；衔?3按照與化合物25的制備所述相同的方法，將化合物42轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物?；衔?4在與化合物26所述相同的條件下進(jìn)行化合物43與化合物41的偶合反應(yīng)。
TLC:Rf=0.28，甲苯/乙酸乙酯6/4,v/v化合物45按照與化合物9的制備所述相同的方法，將化合物44轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.09，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/v化合物46按照與化合物10的制備所述相同的方法，將化合物45轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.52，乙酸乙酯化合物47在氮氣氛下，將化合物46(10.4g)溶于吡啶(無水)(102ml)。加入乙酸酐(34ml)、吡啶(無水)(102ml)和10mg 4-二甲氨基吡啶的混合物。在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物濃縮，用無水甲苯共蒸發(fā)，得到11.9g化合物47。
TLC:Rf=0.50，甲苯/乙酸乙酯1/1,v/v化合物48將化合物47(11.9g)溶于甲醇(90ml)后，加入180mg對甲苯磺酸，混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌(2x)，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法精制，得到6.2g化合物48。
TLC:Rf=0.28，甲苯/乙酸乙酯3/7,v/v化合物49按照與化合物15的制備所述相同的方法，將化合物48轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.24，二氯甲烷/甲醇9/1,v/v甲基O-(2-O-乙酰-3-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2-O-芐基-3,6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷50按照與化合物16的制備所述相同的方法，將化合物49轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.37，二氯甲烷/甲醇9/1,v/vEFGH-四糖52的合成(流程4)化合物51
化合物25與化合物50按照與化合物26的制備所述相同的方法偶合，得到目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.52，二氯甲烷/甲醇98/2,v/v甲基-O-(2,4-二-O-二甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-O-(3-O-乙酰-2-O-芐基-6-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙酰-3-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2-O-芐基-3,6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷52按照與化合物27的制備所述相同的方法，將化合物51轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.26，二氯甲烷/甲醇98/2,v/vDEFGH-五糖56的合成(流程4+5)(例Ⅲ)化合物53化合物28與化合物52按照與化合物29的制備所述相同的方法偶合，得到目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.63，二氯甲烷/甲醇98/2,v/v化合物54按照與化合物30的制備所述相同的方法，將化合物53轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.51，二氯甲烷/甲醇8/2,v/v化合物55按照與化合物31的制備所述相同的方法，將化合物54轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
TLC:Rf=0.32，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水10/7/1.6/4,v/v甲基O-(2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-甲基-2,3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-O-甲基-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-3,6-二-O-甲基-2-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷，七鈉鹽56按照與化合物32的制備所述相同的方法，將化合物55轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。20D=+50.2(c=1.05,H2O)異頭質(zhì)子化學(xué)位移5.32,5.29和4.89ppm。例Ⅳ(化合物80)的制備EF-二糖66的合成(流程6)化合物58向化合物57(36.2g,0.128mol)(Petroni等《澳大利亞化學(xué)雜志》(Aust.J.Chem.)1988,41,91-102)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入三乙胺(43ml,0.3mol)、4-二甲氨基吡啶(156mg,1.3mmol)和Ac2O(23ml,0.29mol)。30分鐘后，混合物連續(xù)用5％含水硫酸氫鉀、水、飽和含水碳酸氫鈉、水洗滌，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)得到粗化合物58:TLC,Rf0.41,3∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯?；衔?9在+4℃下，向粗化合物58(11.8g,32mmol)的THF(220ml)溶液中加入乙醇胺(4.9ml,80mmol)。在+4℃下16小時后，在氬氣下向上述混合物中加入三氯乙腈(65ml,644mmol)和碳酸鉀(8.3g,64.4mmol)。在室溫下16小時后，過濾溶液并濃縮。經(jīng)柱色譜法(4∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到化合物59，產(chǎn)率79％:TLC,Rf0.49,1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯。化合物61在氬氣下，向冷卻(-20℃)的含有4粉碎的分子篩的供體亞胺酸酯59(11.93g,25mmol)和受體60(9.2g,19.8mmol)(P.J.Garegg,H.Hultberg《碳水化合物研究》1961,93,C10)的二氯甲烷(190ml)溶液中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的溶液(0.04M的二氯甲烷溶液；96ml,3.8mmol)。30分鐘后，加入固體碳酸氫鈉，將溶液過濾，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物在二乙醚中結(jié)晶，得到化合物61(產(chǎn)率82％)。熔點138℃?；衔?2向化合物61(1g,1.3mmol)的2∶1甲醇/二氯甲烷(ml)溶液中加入鈉(373mg,0.65mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用Dowex50H+型離子交換樹脂中和，過濾，濃縮，得到粗化合物62?；衔?3向冷卻(0℃)的粗化合物62(950mg)與甲基碘(0.1ml,1.55mmol)的DMF(9ml)溶液中分次加入氫化鈉(40.5mg,1.68mmol)。在室溫下2小時后，加入甲醇，將混合物傾入水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(3∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到純化合物63(來自化合物62的產(chǎn)率為86％)熔點137℃(二乙醚)?；衔?4在對甲苯磺酸(230mg,1.56mmol)的存在下，將化合物63(1.16g,1.56mmol)的1∶3水/甲醇(40ml)溶液在80℃下加熱。3小時后，混合物用碳酸氫鈉中和，濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(3∶1環(huán)己烷/丙酮)得到化合物64(產(chǎn)率89％):TLC,Rf0.28,2∶1環(huán)己烷/丙酮。甲基O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2,3,6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷66向化合物64(860mg,1.3mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(2.3mg)、飽和含水碳酸氫鈉(2.5ml)、溴化鉀(13.5mg)和四丁基氯化銨(18mg)。向上述冷卻(0℃)的溶液中加入飽和含水氯化鈉溶液(2.8ml)、飽和含水碳酸氫鈉溶液(1.4ml)和次氯酸鈉溶液(1.3M,3.2ml)的混合物。1小時后，混合物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到粗酸65。
上述粗酸的DMF溶液用BnBr(1.6ml,13mmol)和碳酸氫鉀(650mg,6.Smmol)處理。16小時后，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到化合物66，產(chǎn)率為77％。DEF-三糖70的合成(流程7)化合物67在氬氣下，向冷卻(-20℃)的含有4粉碎的分子篩的6-O-乙酰-2,3,4-三-O-甲基-D-吡喃葡萄糖三氯乙亞胺酸酯28(290mg,0.711mmol)(P.Westerduin等《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)》1994,2,1267-83)與受體66(300mg,0.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯溶液(0.04M的二氯甲烷溶液；1.88ml,0.075mmol)。30分鐘后加入固體碳酸氫鈉，溶液過濾、濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(3∶1甲苯/乙酸乙酯)得到純化合物67(產(chǎn)率56％):TLCRf0.32,3∶2甲苯/乙酸乙酯?；衔?8在-20℃下，向化合物67(201mg,0.20mmol)的乙酸酐(7.6ml)溶液中加入濃硫酸在乙酸酐中的混合物(1.5ml,0.1∶1 v/v)。攪拌1小時后，加入乙酸鈉(780mg)。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，柱色譜法精制(1∶1甲苯/乙酸乙酯)后得到化合物68(產(chǎn)率82％):TLCRf0.32,1∶1甲苯/乙酸乙酯。化合物69向化合物68(125.4mg)的THF(5ml)溶液中加入苯甲胺(0.58ml,5.26mmol)。在室溫下7小時后，溶液用1M含水鹽酸、水洗滌，干燥，并濃縮。經(jīng)柱色譜法精制(3∶2甲苯/乙酸乙酯)后得到化合物69(產(chǎn)率75％):TLCRf0.33,2∶3甲苯/乙酸乙酯。O-(6-O-乙酰-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸芐基酯)-(1→4)-3,6-二-O-乙酰-2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙亞胺酸酯70在氬氣下，向化合物69(89.2mg,0.112mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氯乙腈(69μl,0.675mmol)和碳酸銫(66mg,0.202mmol)。2小時后，將溶液過濾，濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法(1∶1甲苯/乙酸乙酯)得到化合物70(產(chǎn)率88％):TLCRf0.44,1∶1甲苯/乙酸乙酯。GH-二糖76的合成(流程2)化合物72向化合物71(2.5g,3.53mmol)(M.Petitou等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1997,40,1600-1607)的1∶1甲醇/二氯甲烷(35ml)溶液中加入甲醇鈉(570mg,106mmol)。2小時后，加入Dowex50H+型離子交換樹脂直至中和，再過濾。濃縮后，殘余物經(jīng)柱色譜法(2∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到化合物72(產(chǎn)率100％):TLCRf0.32,2∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯?；衔?3在0℃下，向化合物72(2g,3.3mmol)與氫化鈉(0.12g,5mmol)的THF(20ml)溶液中加入甲基碘(0.41ml,6.61mmol)。2小時后，滴加甲醇，15分鐘后，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。柱色譜法(5∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到純化合物73(產(chǎn)率89％):[α]D+12°(c1；二氯甲烷)?；衔?4向化合物73(1.76g,2.84mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中加入含水三氟乙酸(70％,3.14ml)。在室溫下50分鐘后，溶液用二氯甲烷稀釋，用冷飽和含水碳酸氫鈉、水洗滌，干燥(硫酸鈉)。濃縮后，殘余物經(jīng)柱色譜法(11∶2二氯甲烷/丙酮)得到化合物74(產(chǎn)率88％):[α]D+10°(c1；二氯甲烷)。甲基O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸芐基酯)-(1→4)-2,6-二-O-芐基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡糖苷76向化合物74(1.39g,2.4mmol)的THF(8ml)溶液中加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(37.4mg)、飽和含水碳酸氫鈉(14.4m1)、溴化鉀(120mg)和四丁基氯化銨(180mg)。向上述冷卻(0℃)的溶液中加入飽和含水氯化鈉溶液(2.8ml)、飽和含水碳酸氫鈉溶液(1.4ml)和次氯酸鈉溶液(1.3M,3.2ml)的混合物。1小時后，混合物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到粗酸75。
上述粗酸75的DMF(31ml)溶液用BnBr(2.84ml,23.9mmol)和碳酸氫鉀(1.2g,12mmol)處理。16小時后，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)。濃縮后，殘余物經(jīng)柱色譜法(3∶2環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到化合物76(來自化合物74的產(chǎn)率為78％):[α]D+7.3°(c1.1；二氯甲烷)。DEFGH-五糖80的合成(流程8)(例Ⅳ)化合物77在氬氣下，向攪拌、冷卻(-20℃)的含有4分子篩的亞胺酸酯70(91mg,0.097mmol)與76(66.2mg,0.097mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(170μL,0.0068mmol)。30分鐘后，加入固體碳酸氫鈉(0.1g)，攪拌過夜。溶液過濾，用水洗滌，干燥，濃縮。柱色譜法(2∶1環(huán)已烷/丙酮)得到五糖77(產(chǎn)率71.6％):TLCRf0.4,2∶1環(huán)己烷/丙酮。甲基O-(2,3,4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡糖醛酸)-(1→4)-O-(2,3,6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-3-O-甲基-2,6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷，八鈉鹽80在10％Pd/C催化劑(50mg)的存在下，在弱H2氣流下將化合物77(50mg,0.032mmol)的DMF(5ml)溶液攪拌16小時。過濾后，濃縮溶液，得到化合物78。
向上述粗化合物的甲醇(26ml)溶液中加入含水氫氧化鈉(5M,0.46ml)。5小時后，加入Dowex50H+型離子交換樹脂，直至pH為中性。將溶液濃縮，殘余物在Sephadex G25柱頂部分層，用水洗脫。將匯集的部分濃縮，得到粗化合物79。
向上述化合物的DMF(6ml)溶液中加入三乙胺/三氧化硫配合物(174mg,0.96mmol)，將溶液在S5℃下加熱20小時。然后加入碳酸氫鈉(0.33mg，溶于水)，溶液在Sephadex G25柱(1.6×100cm)頂部分層，預(yù)先將柱在0.2M氯化鈉中平衡。將各部分匯集起來，濃縮，在相同的凝膠過濾柱上脫鹽，預(yù)先將柱在水中平衡。冷凍干燥后得到五糖80(來自化合物77的產(chǎn)率為95％):[α]D+49°(c1；水)。實施例Ⅴ抗Ⅹa因子分析法可測定本發(fā)明化合物的生物活性活化的Ⅹ因子(Ⅹa)是一種凝血過程中的因子。用分光光度法測量因Ⅹa作用而產(chǎn)生的發(fā)色底物s-2222的水解速率，借此評價本發(fā)明化合物的抗Ⅹa活性。在一種緩沖體系中進(jìn)行的該抗Ⅹa活性的分析方法用于評價供試化合物的IC50值。
參照化合物苯甲脒試驗培養(yǎng)基緩血酸胺-NaCl-聚乙二醇6000(TNP)緩沖劑媒介物TNP緩沖劑二甲基亞砜、甲醇、乙醇、乙腈或叔丁醇有助于增溶作用，且在最終反應(yīng)混合物中的濃度高達(dá)1％(對DMSO來說)和2.5％(對其他溶劑來說)沒有副作用。
工藝試劑*1．緩血酸胺-NaCl(TN)緩沖劑緩沖劑的組成緩血酸胺(Tris)6.057g(50mmol)NaCl 5.844g(100mmol)水至1升在37℃下用HCl(10mmol/l)調(diào)溶液pH為7.4。
2．TNP緩沖劑將聚乙二醇6000溶于TN緩沖劑，所得濃度為3g/l。
3·S-2222溶液將一小瓶S-2222(15mg；瑞典Kabi Diagnostica)溶于10ml水，所得濃度為1.5mg/ml(2mmol/l).
4．Ⅹa溶液將牛Ⅹa因子人(71nKat/小瓶；Kabi Diagnostica)溶于10ml TNP緩沖劑，然后進(jìn)一步用30ml TNP緩沖劑稀釋，所得濃度為1.77nKat/ml。稀溶液必須是新近制備的。
*-所用全部組分純度為分析級-水溶液用水為超高純水(Milli-Q質(zhì)量)。
供試化合物溶液和參照化合物溶液的制備將供試化合物和參照化合物溶于Milli-Q水，所得原料濃度為10-2mol/l。每種濃度用媒介物逐步稀釋，所得濃度為10-3、10-4和10-5mol/l。將該稀溶液、包括原料溶液用于分析(反應(yīng)混合物中的最終濃度分別為3×10-3；10-3；3×10-4；10-4；3×10-5；10-5；3×10-6和10-6mol/l)。
方法在室溫下，將0.075ml和0.025ml供試化合物或參照化合物溶液或媒介物用移液管交替移入微量滴定盤的小池中，這些溶液分別用0.115ml和0.0165ml TNP緩沖劑稀釋。向每池中加入一等分的0.030mlS-2222溶液，將微量滴定盤預(yù)加熱，并在37℃下邊振搖邊在恒溫箱(Amersham)中預(yù)恒溫10分鐘。預(yù)恒溫后，向每池中加入0.030ml凝血酶溶液，使S-2222開始水解。將微量滴定盤在37℃下恒溫(振搖30秒)。從恒溫1分鐘后開始，每2分鐘測量每個樣品在405納米時的吸收度，測量90分鐘，所用儀器為動態(tài)微量滴定盤讀數(shù)器(Twinreaderplus,Flow Laboratories)。
用LOTUS-MEASURE將全部數(shù)據(jù)收集在IBM個人計算機(jī)中。對每種化合物濃度(以mol/l反應(yīng)混合物表示)和空白，將吸收度對反應(yīng)時間(分鐘)作圖。
反應(yīng)評價對每種最終濃度，由分析圖計算最大吸收度。按照Hafner等人的方法(《藥物研究》.1977；27(Ⅱ):1871-3)，用洛吉變換分析法計算IC50值(引起空白最大吸收度的50％抑制作用的最終濃度，以μmol/l表示)。
抗Ⅹa因子活性
<p>縮寫(Ph=苯基；Me=甲基；Ac=乙酰基；Im=三氯乙亞胺酰基；Bn=芐基；Bz=苯甲?；籑bn=4-甲氧基芐基；Lev=乙酰丙酰基)流程1
流程2
9:R1=H,R2=CH3,R3=MBn14:R1=R2=R3=CH318:R1=R2=CH3,R3=Bn45:R1=H,R2=R3=CH348:R1=Ac,R2=R3=CH374:R1=R3=CH3,R2=Bn
10:R1=H,R2=CH3,R3=MBn11:R1=R2=CH3,R3=MBn12:R1=R2=CH3,R3=H13:R1=R2=R3=CH317:R1=R2=CH3,R3=Bn46:R1=H,R2=R3=CH347:R1=Ac,R2=R3=CH371:R1=Bz,R2=Bn,R3=CH372:R1=H,R2=Bn,R3=CH373:R1=R3=CH3,R2=Bn
15:R1=R2=R3=CH319:R1=R2=CH3,R3=Bn49:R1=Ac,R2=R3=CH375:R1=R3=CH3,R2=Bn
16:R1=R2=R3=CH320:R1=R2=CH3,R3=Bn50:R1=Ac,R2=R3=CH376:R1=R3=CH3,R2=Bn流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
權(quán)利要求
1．一種具有式Ⅰ的糖類衍生物
其中R1為(1-4C)烷氧基；R2、R3和R4獨立為(1-4C)烷氧基或OSO3-；硫酸根的總數(shù)為4、5或6；曲線代表連接在六元環(huán)上的在該環(huán)平面以上或以下的鍵；或一種其藥理學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的糖類衍生物，其中式Ⅰ的D單元具有如下結(jié)構(gòu)
R1為甲氧基；R2、R3和R4獨立為甲氧基或OSO3-。
3．權(quán)利要求2的糖類衍生物，其中R2為甲氧基。
4．權(quán)利要求3的糖類衍生物，其中R3為甲氧基。
5．權(quán)利要求4的糖類衍生物，其中R4為甲氧基。
6．一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至5任一項的糖類衍生物和藥學(xué)上適用的助劑。
7．用于治療的權(quán)利要求1至5任一項的糖類衍生物。
8．權(quán)利要求1至5任一項的糖類衍生物在用于治療或預(yù)防血栓形成或抑制平滑肌細(xì)胞增生的藥物制備中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有式Ⅰ的糖類衍生物其中R
文檔編號A61K31/70GK1222524SQ9812241
公開日1999年7月14日 申請日期1998年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月19日
發(fā)明者C·A·A·范·伯伊克, M·帕提妥, P·杜豪索伊, J·E·M·巴斯頓, C·M·德里夫－特魯普 申請人:阿克佐諾貝爾公司, 薩諾費公司