專利名稱：控制動物體外寄生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種控制動物體外寄生物的方法。詳細地講，本發(fā)明涉及一種控制動物體外寄生物的方法，其中將1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲(下文中稱為化合物#1)用于所述的動物。
體外寄生物引起疾病的傳播。跳蚤已成為一個特殊的問題，因為它們具有徹底侵擾環(huán)境的能力。交配后雌性跳蚤將它的卵產(chǎn)在寄主動物上。這些卵能從寄主身上落下來并分散在寄主的周圍環(huán)境中。通過這種機制，這些卵能覆蓋較大的面積。
日本專利公布(未審定)2-138247公開了化合物#1具有殺蟲活性。該專利說明書公開了包括化合物#1的苯甲酰脲化合物以原形排泄，因此當將它們給家畜口服時，能夠控制諸如家蠅這樣昆蟲的幼蟲及卵在家畜的排泄物中的繁殖。
美國專利4089975公開了諸如1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(下文中稱為化合物A)及1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]脲(下文中稱為化合物B)的苯甲酰脲化合物也能夠用于控制居住于家畜排泄物中的蟲類。
另一方面，日本專利公布(未審定)63-72631公開了一種保護狗或貓不被跳蚤再感染的方法，該方法通過對狗或貓使用保幼激素類化合物、調節(jié)跳蚤生長的三嗪衍生物以及調節(jié)跳蚤生長的苯甲酰脲衍生物(特別是，N-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基-N’-苯甲酰脲尿衍生物)。然而，這種方法的有效性通常不能持續(xù)足夠長的時間。
本發(fā)明涉及一種系統(tǒng)控制動物體外寄生物的方法。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種通過給寄主動物施用化合物#1來比較長時間有效地控制體外寄生物的方法。通過給寄主動物施用有效量的化合物#1并讓體外寄生物在其上進食可以阻止體外寄生物的繁殖。
本發(fā)明使用的化合物#1可以使用日本專利公布(未審定)2-138247(上文所述的)的方法制備。
本發(fā)明的目標體外寄生物為生活在寄主動物體外的害蟲，但它們需要寄主動物的血液來獲得正常的繁殖能力。更具體地講，本發(fā)明的目標體外寄生物不僅僅局限于生活在寄主生物體外的螨和/或蜱類(蜱螨目)，如微小牛蜱和長角血蜱；蚤科(跳蚤)，如貓櫛頭蚤(貓蚤)、狗櫛頭蚤(狗蚤)和印度鼠蚤；以及虱目(虱)，如牛盲虱和綿羊嚙虱(Damalinia ovis)，而且也包括吸血的雙翅目(Dipthera)昆蟲，如鹿虻、oxystoma庫蠓(Culicoides oxystoma)及iwatens蚋(Simuliumiwatens)。
本發(fā)明的目標寄主動物為溫血動物，它們的血將使體外寄生物獲得正常的繁殖能力。更具體地講，目標寄主動物包括寵物如狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、松鼠、兔、黑足鼬及鳥類(如鴿子、鸚鵡、金魚花屬(minas)、爪哇麻雀、情鳥及金絲雀)，但不局限于家畜的種類，如牛、馬、豬、羊、雌鴨、雄鴨及家禽。
化合物#1作為有效劑量的用藥方法也許會變化?；衔?1可以按每千克寄主動物約0.01-1000毫克的量給寄主動物服用(即0.01-1000毫克組分#1/千克寄主動物)，優(yōu)選按每千克寄主動物約0.1-500毫克的量(即0.1-500毫克組分#1/千克寄主動物)。用于控制特定體外寄生物的優(yōu)選劑量則單獨決定，但通常在試驗的寄主動物的血液中需要有效量的化合物#1來控制特定的體外寄生物。通過使體外寄生物吸取服藥的寄主動物的血液，以使有效量的化合物#1對體外寄生物起作用來實現(xiàn)系統(tǒng)控制體外寄生物。這里使用的“有效量”指的是導致產(chǎn)卵率降低和/或不能受精所需的量。
化合物#1可以以純的形式使用，但優(yōu)選以組合物的形式，該組合物中包含0.1％-99％(重量)的化合物#1。
化合物#1可以給寄主動物口服給藥或非口服給藥。
在口服給藥中，劑形的例子包括片劑，液體，膠囊，糯米紙囊劑(wafers)，餅劑及乳化濃縮物等?？诜ńo寄主動物服用組合物的方法以及服用化合物#1或組合物與寄主動物的食物的混合物的方法。為了防止被動物食物組分水解或降解，事先可以將化合物#1在保護基質如凝膠中配制，并與防腐劑和抗氧化劑，如苯甲酸鈉、parabens、BHT(丁基化羥基甲苯)及BHA(丁基化羥基苯甲醚)一起配制進行進一步的保護。
在非口服給藥中，組合物劑形的例子包括水溶性懸浮液、油狀懸浮液、包含樹脂和可溶/易受腐蝕的材料的植入物等。非口服給藥包括非腸道，如皮下注射、靜脈注射及肌內(nèi)注射；經(jīng)皮給藥，如點滴(spot-on)和傾注(pour-on)；植入給藥。
口服片劑的配制一般使用糖類，如乳糖、蔗糖、苷露糖醇及山梨醇；賦形劑，如纖維素和磷酸鈣；粘合劑，如粉狀淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、甲基纖維素、瓊脂、藻酸及藻酸鹽；潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸及硬脂酸鹽；糖衣藥丸芯，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及二氧化鈦等再加上化合物#1。如果需要也可以使用著色劑和食品添加劑。
口服膠囊的配制可以是含有明膠的干填膠囊，含有明膠及增塑劑，如甘油、山梨醇的軟膠囊等。所說的干填膠囊可以包括賦形劑，如乳糖，粘合劑，如粉狀淀粉，潤滑劑，如滑石及硬脂酸鹽，以及穩(wěn)定劑等。軟膠囊制劑一般包括溶解或懸浮于合適的溶劑，如脂油、石蠟油、液體聚乙二醇中的化合物#1等。另外，如果需要，軟膠囊的配制也可以包括穩(wěn)定劑。
非口服使用注射的制劑可以是水溶性懸浮液或油狀懸浮液，其中包含動物/植物油，如芝麻油；脂肪酸酯，如油酸乙酯；甘油三酯；增稠劑，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇及葡聚糖等再加上化合物#1。
經(jīng)皮給藥的制劑可以為點滴(spot-on)制劑或傾注(pour-on)制劑，其中包括溶解或懸浮于酯，如聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸酯、脂肪酸椰子油二乙醇酰胺、油酸甲酯及油酸乙酯中的化合物#1；脂肪酸，如月桂酸和油酸；醇，如十四烷基醇、棕櫚醇和聚氧乙烯聚氧丙二醇；醚，如聚丙二醇一甲基醚等。
下文將結合實施例更具體的解釋本發(fā)明，并與下述化合物進行比較美國專利4089975公開的化合物A；也在美國專利4089975中公開的化合物B；以及日本專利公布63-72631(未審定)公開的1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧)苯基]脲(下文中稱為化合物C)，但不管怎樣本發(fā)明不局限于此。表1化合物#1
化合物A
化合物B
化合物C
實施例1將每份預定量的化合物#1，化合物A，化合物B和化合物C溶解于玉米油中形成組合物，最后按每千克小鼠體重計算將使用20毫克的劑量。通過給小鼠使用合適的探子，按每千克小鼠體重計算使用約10毫升的組合物給小鼠口服。然后將此小鼠用鐵絲網(wǎng)固定，放置在一塑料容器(15cm深×15cm寬×60cm高)中。將30只(10只雄性和20只雌性)饑餓的成年貓蚤(貓櫛頭蚤)釋放到該塑料容器中，5天后取出產(chǎn)下的蚤卵。將適量的卵(約60只)轉移至一塑料碟中，在溫度為26℃及濕度為90％的條牛下保存。保存兩天后觀察孵卵情形。
然后，將服藥的小鼠居住于有食物和水的標準寵物籠中。給藥十天后，固定小鼠并放置在一塑料容器中，按上述同樣的方法將其暴露在貓蚤中。給藥14天后取出產(chǎn)下的蚤卵，在上述條件下保存并觀察孵卵情形。
給藥26天后，固定小鼠并放置在一塑料容器中，按上述同樣的方法將其暴露在貓蚤中。給藥30天后取出產(chǎn)下的蚤卵，在上述條件下保存并觀察孵卵情形。
不服用組合物重復同樣的步驟。
由下面的等式分別計算對于服藥小鼠的孵卵百分數(shù)“T”及未服藥小鼠的孵卵百分數(shù)“C”T=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100C=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100使用等式1將計算出的“T”和“C”值用于確定有關孵卵損失的調整的百分數(shù)。
結果列于表2。
等式1將計算出的“T”和“C”值用于下面的等式中有關孵卵損失的調整的百分數(shù)(％)=(C-T)÷C×100來確定有關孵卵損失的調整的百分數(shù)(下文中稱為APH)。這里使用的“APH”是指“T”和“C”之間進行的調整的比較，它能測定化合物#1作用于取出的特定組的卵的效果。換句話說，“APH”著眼于不能孵出的卵量，而不是能夠孵出卵量。
表2
如上表給出的結果，這種方法不能通過使用化合物A和B并借助小鼠的血液來有效控制跳蚤，而美國專利4089975公開了通過給家畜服用這兩種化合物來控制生活在家畜的排泄物中的家蠅幼蟲等。此外，通過使用化合物C，這種方法對于產(chǎn)出5天后的蚤卵是有效的，但對于產(chǎn)出30天后的蚤卵是無效的，而日本專利公布(未審定)63-72631公開了通過給狗和貓服用化合物C可防止跳蚤的再感染。相反，用于本發(fā)明方法中的化合物#1顯示出特別的抑制孵出蚤卵的特性，這些卵不僅是產(chǎn)出5天后的，而且是產(chǎn)出30天后的，日本專利公布(未審定)2-138247公開了通過給家畜服用此化合物可控制生活在家畜的排泄物中的家蠅幼蟲等(所述的方法與美國專利4089975公開的方法類似)。
實施例2將四只貓(埃塞俄比亞貓和歐洲家養(yǎng)貓的雜交種；重量約2.2-2.9千克)中的每一只用100只成年貓蚤(貓櫛頭蚤)侵染，然后放置在一由可移動的底盤組成的鋼籠中，其中鋼籠的尺寸為760mm(寬)×540mm(深)×610mm(高)，并且供應固體飼料和水。侵染7天后，測量兩只貓的重量，通過將化含物#1加入到貓的飼料中并讓貓吃，按每千克貓體重計算，給上述兩只中每一只貓口服20毫克劑量的化合物#1?？诜?，將兩只貓放置于所述的鋼籠中。
服藥6和14天后，取出在可移動的底盤上收集到的蚤卵。從每批取出的卵中選擇約60枚卵。將它們轉移到一只塑料碟中，在溫度為26℃及濕度為90％的條件下保存。保存5-7天后，觀察孵卵情況。
對另外兩只貓重復同樣的步驟，不同的是貓的飼料中不包含化合物#1。
由下面的等式分別計算對于服藥貓的孵卵百分數(shù)“T”及未服藥貓的孵卵百分數(shù)“C”T=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100C=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100使用上述實施例1中的等式1，將計算出的“T”和“C”值用于測定APH。
6天后化合物#1的APH的平均值為81.9％,14天后為79.6％。
實施例3將六只狗(比哥蠟狗；重量約9-10千克)中的每一只用100只成年貓蚤(貓櫛頭蚤)侵染，然后放置在由可移動的底盤組成的鋼籠中，其中鋼籠的尺寸為760mm(寬)×540mm(深)×610mm(高)，并且供應市場上的固體飼料和水。侵染1天后，測量三只狗的重量，通過將化合物#1加入到狗的飼料中并讓狗吃，按每千克狗體重計算，給上述三只中每一只狗口服10毫克劑量的化合物#1?？诜?，將三只狗放置于所述的鋼籠中。
服藥4和5天后，取出在可移動的底盤上收集到的蚤卵。從每批取出的卵中選擇約60枚卵。將它們轉移到一只塑料碟中，在溫度為26℃及濕度為90％的條件下進行保存。保存5-7天后，觀察孵卵情況。
對另外三只狗重復同樣的步驟，不同的是狗的飼料中不包含化合物#1。
由下面的等式分別計算對于服藥狗的孵卵百分數(shù)“T”及未服藥狗的孵卵百分數(shù)“C”T=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100C=(孵出卵的數(shù)量)÷(取出卵的數(shù)量)×100使用上述實施例1中的等式1，將計算出的“T”和“C”值用于測定APH。
4天后APH的平均值為86.5％,5天后為76.6％。
日本專利公布(未審定)2-138247中公開了化合物#1可作為一種能控制昆蟲在排泄物中繁殖的化合物，但當用于系統(tǒng)方法時，化合物#1的有效性能超過化合物A,B和C。表1表明化合物#1在服用后第30天顯示出優(yōu)越的活性?；衔顰和B在服用第14天后沒有顯示任何活性，化合物C服用后第30天僅顯示11％的低APH?；衔?1在第30天能提供93％的APH，顯示出其優(yōu)越的活性。
此外，當給貓或狗服藥時，化合物#1能提供額外的結果。在服用后第14天，貓具有令人驚奇的80％的高APH，而狗在服用后第5天也能提供77％的高APH。
美國專利4089975公開了化合物A和B作為控制排泄物中繁殖的昆蟲的化合物，但當用于系統(tǒng)方法時，化合物A和B均不能有效地控制體外寄生物。日本審定專利昭63-72631-A公開了化合物C通過給貓或狗服用，可作為一種能避免再感染的化合物，但在服用30天后對蚤卵無效。當用于系統(tǒng)方法時，本發(fā)明在很長一段時間后仍然有效。
權利要求
1．-種控制寄主動物體外寄生物的方法，其中給所述的寄主動物施用1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。
2．根據(jù)權利要求1的方法，其中給所述的寄主動物施用1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲的用量為每1Kg寄主動物使用0.1mg-500mg。
3．根據(jù)權利要求1或2的方法，其中寄主動物為寵物。
4．一種抑制寄主動物身上產(chǎn)下的蚤卵孵出的方法，其中給所述的寄主動物使用1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。
5．1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲用于控制動物的體外寄生物的應用。
6．一種用于控制體外寄生物的組合物，包含1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-[2-氟-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]脲。
全文摘要
本發(fā)明提供一種控制寄主動物體外寄生物的方法,其中給所述的寄主動物施用1－(2,6－二氟苯甲?；?－3－[2－氟－4－(1,1,2,3,3,3－六氟丙氧基)苯基]脲。使用本發(fā)明的方法,能長時間有效地控制動物的體外寄生物。
文檔編號A61K31/17GK1224609SQ98125810
公開日1999年8月4日 申請日期1998年11月18日 優(yōu)先權日1998年11月18日
發(fā)明者千保聰, 森達哉, 坂本典保 申請人:住友化學工業(yè)株式會社