專利名稱：多層滲透裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于控制活性物質(zhì)向使用環(huán)境釋放的滲透裝置。更具體而言，本發(fā)明涉及一種多層滲透裝置，該裝置能夠快速釋放第一種活性物質(zhì)，然后監(jiān)控地、連續(xù)地、受控地和/或延遲地釋放與第一種活性物質(zhì)相同或不同的第二種活性物質(zhì)。
背景技術：
已證實滲透裝置可用于在更長的時間內(nèi)以受控方式向使用環(huán)境釋放活性物質(zhì)如藥物、營養(yǎng)物、食品、殺蟲劑、除草劑、殺菌劑、滅藻劑、化學試劑等。已知的裝置包括片劑、錠劑、丸劑或膠囊劑等，并通常包括多個層，這些層包括一種或更多種可在使用環(huán)境下腐蝕或緩慢溶解的材料，由此逐漸釋放活性物質(zhì)。
頒與Theeuwes等人的第4,014,334號美國專利公開了一種用于控制并連續(xù)地釋放藥物的滲透裝置，其中，該裝置包括a)包含藥物和滲透劑的芯；b)包圍所述芯的半透過性層狀體，該半透過性層狀體包括外半透過性層和內(nèi)半透過性層；以及c)使所述芯與裝置外部連通的通路。兩個半透過性層在有藥物和環(huán)境流體存在時可保持自身的化學和物理完整性。Theeuwes等人專利中的通路是通過機械方法或者通過在使用環(huán)境中侵蝕可腐蝕部分如明膠塞而形成的貫穿所述層的開口、通孔或者鉆孔。Theeuwes等人的專利沒有公開包圍半透過性膜并包含藥物或者聚合物包衣的第三層，所述聚合物包衣包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物。
頒與Guittard等人的第4,576,604號美國專利(Guittard等人‘ 604)相應于第234,493號阿根廷專利，其披露了一種滲透裝置的幾個不同實施方案，所述裝置具有在芯中的藥物和至少一個包圍芯的層。具體而言，所述滲透裝置的一個實施方案包括a)包含藥物制劑的芯，所述藥物制劑包括用于藥物控制釋放的滲透劑；b)半透過性壁，其包括內(nèi)半透過性層、中間微孔層、以及包含藥物的外水溶性層；以及c)使所述芯與裝置外部相通的通路。Guittard等人‘604專利沒有公開使用聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物作為微孔層或者可腐蝕部分的材料。
頒與Guittard等人的第4,673,405號美國專利(Guittard等人‘405專利)披露了一種滲透裝置，該裝置包括a)包含有益物質(zhì)的芯或腔；b)包圍所述芯并包含有益物質(zhì)的惰性半透過性壁；以及c)在該滲透裝置的壁中的至少一個通路，其是當所述裝置處于使用環(huán)境的流體中并與該流體相接觸時形成的，然后釋放所述壁中的有益物質(zhì)，其中，當所述裝置處在使用流體環(huán)境中時，所形成的通路使?jié)B透裝置中的腔與裝置的外部相通，以從所述腔中釋放有益物質(zhì)。Guittard等人‘405專利公開了使用可腐蝕部分來形成通路；但是，其沒有公開使用聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物作為適用于可腐蝕部分的材料。
頒與Chen等人的第5,558,879號美國專利(Chen等人‘879專利)公開了用于水溶性藥物的控釋片劑，其在使用環(huán)境中形成通路，即人接受藥劑的胃腸道。具體而言，所述控制片劑基本上由以下部分組成a)包含藥物、5-20重量％水溶性滲透劑、水溶性聚合物粘合劑以及藥物載體的芯；和b)包圍所述芯的雙層膜衣，其組成基本如下(1)包含塑化非水溶性聚合物和水溶性聚合物的內(nèi)緩釋包衣；和(2)包含藥物和水溶性聚合物的快速釋放外包衣。雖然Chen等人‘879專利公開了在使用環(huán)境中在控釋片劑中形成通路以形成滲透片劑，但是所述通路不是通過使用包含聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物并覆蓋預形成孔的可腐蝕部分來形成的。
頒與Ayer等人的第4,810,502號美國專利(Ayer等人‘502專利)公開了用于釋放偽麻黃堿(Ps)和溴苯吡胺(Br)的滲透劑型，該劑型包括a)包含Ps和Br的芯；b)包圍所述芯并包含丙烯酸纖維素和羥丙基纖維素的壁；c)在所述壁中用于釋放藥物的通路；以及d)壁外部的層，該層包含Ps、Br、以及羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的至少一種、和用于增加所述壁的機械整體性和藥代動力學的聚(環(huán)氧乙烷)。Ayer等人‘502專利沒有披露本發(fā)明所必須的在所述壁和含藥層之間的聚合物包衣。
頒與Hamel等人的第4,801,461號美國專利(Hamel等人‘461專利)公開了一種用于釋放偽麻黃堿(Ps)的滲透劑型。具體而言，該滲透劑型包括a)包含各種量Ps的芯；b)包圍所述芯并包含各種量乙酸纖維素或者三乙酸纖維素以及各種量羥丙基纖維素的半透過性壁；c)在所述壁中用于從所述芯中釋放藥物的通路；以及任選的d)在所述壁外并包含Ps的層。所述芯還可包括氯化鈉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂和聚(乙烯吡咯烷酮)中的一種或更多種。該裝置的通路僅貫通半透過性壁或者貫通半透過性壁和外層。該通路還包括在使用環(huán)境下腐蝕或者浸出的物質(zhì)。雖然羅列了適用于形成所述通路的各種可腐蝕材料，但其說明書中沒有公開或者提示使用聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)。而且，Hamel等人‘461專利沒有考慮含藥物外層和半透過性壁之間的聚合物包衣。
頒與Savastano等人的第5,681,584號美國專利(Savastano等人‘584專利)公開了一種藥物控釋裝置，該裝置包括a)包含藥物、任選滲透劑和任選賦形劑的芯；b)包圍所述芯的緩釋夾層，該夾層包含粘合劑、滲透劑和潤滑劑中的至少一種；c)包圍緩釋夾層并任選具有通路的半透過性膜；d)在所述半透過性膜外部或者在所述半透過性膜和緩釋夾層之間的含藥層；以及e)在含藥層外部、含藥層和半透過性膜之間、或者當含藥層處于緩釋夾層和半透過性膜之間時在半透過性膜外部上的任選腸內(nèi)包衣。因此，Savastano等人‘584專利的裝置需要緩釋夾層，而且在半透過性膜和含藥層之間不包括水溶性聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物包衣。
用于控制釋放活性物質(zhì)的其它滲透裝置的例子見第3,845,770號美國專利和第199,301號阿根廷專利，它們所公開的滲透裝置是通過包圍含藥腔的壁來形成的。所述壁具有使所述腔和使用環(huán)境相通的通路或開孔。所述壁是由半透過性材料制成的，該半透過性材料對外部流體是半透過性的，而對裝置內(nèi)的活性物質(zhì)是非透過性的。這些專利都沒有公開在半透過性膜和含藥層之間的水溶性聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物包衣。
雖然現(xiàn)有技術公開了各種的多層滲透裝置，但是發(fā)現(xiàn)沒有一個裝置通常是可實用的，而且實際上，大多數(shù)已知裝置都是在使用環(huán)境中相對較窄的條件下使用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在此描述的改進多層滲透裝置克服了相關現(xiàn)有技術裝置中固有的許多缺陷。由于在此所述的具體改進，本發(fā)明的滲透裝置能夠同時或連續(xù)地對一種或多種活性物質(zhì)提供較寬范圍的獨立釋放曲線。而且，本發(fā)明的滲透裝置對于活性物質(zhì)從裝置芯至各層的釋放提供更大的控制。
發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)改進的多層滲透裝置，該裝置能夠向使用環(huán)境釋放外包衣中存在的活性物質(zhì)，而且還能夠使該滲透裝置芯中包含的活性物質(zhì)緩釋或控釋至相同或不同的使用環(huán)境中。
本發(fā)明提供一種用于向一種或多種使用環(huán)境控釋一種或多種活性物質(zhì)的多層滲透裝置，其中，該滲透裝置包括a)包含第一種活性物質(zhì)、滲透劑、以及任選的用于控制并連續(xù)釋放藥物的聚(乙烯吡咯烷酮)的壓縮芯；b)半透過性膜，其優(yōu)選基本上由纖維素酯、更優(yōu)選乙酸纖維素酯和聚(乙二醇)組成，該膜包圍所述芯并在其中具有預先形成的通路，其對使用環(huán)境中的流體是可透過性的，而對第一種活性物質(zhì)基本上是非透過性的；c)部分或者基本上完全包圍所述半透過性膜的惰性水溶性聚合物包衣，其包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物，而且在該包衣中插有通路；以及d)外包衣，其包括任選的聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙二醇)、以及用于快速釋放藥物的第二種活性物質(zhì)，其中，第一種活性物質(zhì)是在所述外包衣部分或者完全溶解或者腐蝕后從所述芯釋放的。
第一和第二種活性物質(zhì)可以是相同或不同的?；钚晕镔|(zhì)可包括以下化合物如生理或藥理活性物質(zhì)、藥物、營養(yǎng)物、食品、殺昆蟲劑、殺蟲劑、除草劑、殺菌劑、滅藻劑、殺真菌劑、化學試劑、生長調(diào)節(jié)物質(zhì)、殺寄生蟲劑、不孕劑、生育促進劑、殺生劑、殺鼠劑、消毒劑、抗氧劑、植物生長促進劑、防腐劑、發(fā)酵劑、生育抑制劑、空氣清潔劑、微生物衰減劑、催化劑、食物、食品添加劑、營養(yǎng)劑、化妝品、維生素、以及其它有益于使用環(huán)境的物質(zhì)。在本發(fā)明中，第一和第二種活性物質(zhì)也可在不同時間以不同速率釋放至一種或多種使用環(huán)境中。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，第一和第二種活性物質(zhì)是藥理或生理活性物質(zhì)，或者第一使用環(huán)境是胃區(qū)，而第二使用環(huán)境是哺乳動物的胃腸道的更下部。
在本發(fā)明其它優(yōu)選實施方案中，滲透裝置包括a)包含第一種活性物質(zhì)、滲透劑、以及聚(乙烯吡咯烷酮)的壓縮芯；b)基本上由乙酸纖維素和聚(乙二醇)組成的半透過性膜；或c)包括聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、以及第二種活性物質(zhì)的外包衣。在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，第一和第二種活性物質(zhì)是相同的或者是不同的。
本發(fā)明滲透裝置的不同使用環(huán)境包括生理環(huán)境如口腔、眼、鼻、陰道、腺體、胃腸道、直腸、頸、子宮內(nèi)、動脈、靜脈、耳、舌下、皮膚、表皮、皮下、移植物、頰、生物粘合劑、粘膜以及其它類似環(huán)境。同樣，本發(fā)明的滲透裝置還可使用于水族箱、工業(yè)倉庫、實驗室設施、醫(yī)院、化學反應以及其它設施。
根據(jù)以下說明、實施例和所附的權利要求，本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點和實施方案對本領域技術人員來說則是顯而易見的。
附圖簡述以下附圖是本發(fā)明說明書的一部分，并用于進一步說明本發(fā)明的某些方面。結合這些附圖和具體實施方案的詳細描述，可更好地理解本發(fā)明。


圖1是根據(jù)本發(fā)明之多層滲透裝置的一個實施方案的側視圖。
圖2是圖1所示之裝置的截面圖。
發(fā)明的詳細描述并不希望囿于任何特殊機理的限制，認為本發(fā)明的滲透裝置如下向使用環(huán)境釋放一種或多種活性物質(zhì)。參考圖2，滲透裝置(1)包括含有第一種活性物質(zhì)的芯(5)，該芯被半透過性膜(4)包圍，在塞(7)部分或者完全在通路(6)中溶解或腐蝕，而且所述芯從使用環(huán)境中吸液或吸收足夠的流體后，所述滲透裝置以受控的方式從通路(6)釋放第一種活性物質(zhì)。半透過性膜(4)的至少一部分被水溶性聚合物包衣(3)包圍，該聚合物包衣也形成為完全覆蓋通路(6)的塞(7)。在包含第二種活性物質(zhì)的外包衣(2)已部分或者完全溶解在使用環(huán)境中后，聚合物包衣(3)的至少一部分或者全部溶解或者腐蝕在使用環(huán)境的流體中。
在具體實施方案中，活性物質(zhì)和滲透劑將在通過半透過性膜(4)進入芯(4)的流體中溶解或溶漲，由此增加半透過性膜(4)兩側的滲透壓梯度，該梯度提供迫使第一種活性物質(zhì)通過通路(6)從芯釋放至滲透裝置(1)外部所需要的力。第一種活性物質(zhì)將連續(xù)地從芯(5)中被釋放，直至在芯和使用環(huán)境之間達到滲透平衡。該滲透力平衡在一段時間中逐漸達到，由此可起到控制第一種活性物質(zhì)的釋放及其釋放曲線的作用。已知第一種活性物質(zhì)釋放的受控程度取決于許多其它因素，如半透過性膜(4)的透過性和滲透壓力梯度的大小。
如果用作藥物釋放系統(tǒng)，并假設使用合適的材料組合形成滲透裝置的各個層和芯，則本發(fā)明的多層滲透裝置如下運作。在給藥于哺乳動物后，包含第二種活性物質(zhì)且酸可溶、可腐蝕和/或溶漲的外包衣(2)開始由滲透裝置中溶解、腐蝕、溶漲和/或脫離，由此將第二種活性物質(zhì)釋放至胃中。在滲透裝置(1)從胃腸道中通過時，外包衣(2)部分將部分或者完全溶解、腐蝕或脫離，由此暴露出聚合物包衣(3)，該聚合物包衣在優(yōu)選實施方案中是不溶于酸性胃液的。根據(jù)包括聚合物包衣(3)的具體材料，聚合物包衣(3)然后在腸道的一個或多個區(qū)域中溶解或腐蝕。例如，可溶于pH4-6流體中的材料將在小腸中溶解，而在pH7-8流體中溶解的材料將在大腸或結腸中溶解。可使用這些材料的組合。聚合物包衣(3)也可是微孔的，以將水吸收進滲透裝置(1)的芯(5)，但不溶解聚合物包衣(3)。一旦聚合物包衣(3)溶解或腐蝕，或者至少聚合物包衣(3)的塞(7)已溶解或腐蝕，則芯(5)將開始通過通路(6)將第一種活性物質(zhì)釋放至腸道中。
滲透裝置(1)將以可控方式釋放一種或多種活性物質(zhì)，而該控釋所用的機理包括活性物質(zhì)的釋放為pH依賴性的或者非pH依賴性的；擴散或者溶解控制；假零級、零級、假1級、1級或者2級；或者快速、緩慢、延遲、定時、持續(xù)或者其它方式控制。
雖然圖1描繪了卵圓形丸或片形式的示例性滲透裝置(1)，但應理解的是，該滲透裝置可為滲透裝置領域中目前已知的任何形狀或形式。也就是說，根據(jù)對欲使用環(huán)境的最佳情況，滲透裝置可為任何不同的形狀和/或尺寸。在具體實施方案中，滲透裝置的形狀和尺寸將對在如動物或人的哺乳動物中使用是最佳的。本發(fā)明的裝置可為丸、球、片、棒、板、顆粒、附聚物等形式。該滲透裝置還可包括用于裝飾、指示和/或其它目的的表面標記、切口、溝槽、字母和/或數(shù)字。
外包衣(2)包含的第二種活性物質(zhì)可與芯(5)中的第一種活性物質(zhì)相同或不同。第二種活性物質(zhì)用于立即、緩慢、延遲、持續(xù)、假1級、定時、控制釋放或者它們的組合?？筛鶕?jù)本領域技術人員已知的制造類似滲透裝置的常規(guī)方法，將第二種活性物質(zhì)涂敷在裝置表面，例如通過使用噴霧器將所述物質(zhì)均勻地噴涂在芯上，或者使用成核壓縮或本領域技術人員已知的其它合適方法，由此將溶液或者懸浮液涂敷在裝置的表面固體上。外包衣可包括聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)和聚(乙二醇)(PEG)，并可進一步包括但不限于如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60 SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)以及它們的組合。包含活性物質(zhì)的外包衣(2)也可包括溶解助劑、穩(wěn)定性改進劑、以及生物吸收增強劑。
如果外包衣(2)包括上述物質(zhì)的組合，則這些物質(zhì)的相對量和比例可根據(jù)需要進行改動。例如，如果外包衣(2)包括PVP和PEG，以外包衣的重量計，PVPPEG的比例通常在約3-60重量％的PVP約0.1-30重量％的PEG。
外包衣(2)中第二種活性物質(zhì)的量通常為該包衣重量的0.1-99％。該寬范圍使?jié)B透裝置的設計和應用具有較大的余地。本領域普通技術人員可以理解的是，第二種活性物質(zhì)的具體使用量可根據(jù)第二種活性物質(zhì)的種類及物理性質(zhì)和特性、滲透裝置的用途、第二種活性物質(zhì)所要達到的作用、以及待治療的生理狀況來變化。
覆蓋半透過性膜(4)并阻斷通路(6)的聚合物包衣(3)是由合成或天然材料制成的，這些材料通過選擇性溶解或腐蝕可使通路被打開，以便開始滲透釋放的過程。該緩慢或者快速溶解的聚合物包衣(3)對第一外界流體是非透過性的，但可溶解在第二外界流體中。該性質(zhì)可幫助實現(xiàn)芯中活性化合物的控制和選擇性釋放。
聚合物包衣(3)通常包括惰性和非毒性材料，該材料至少部分地、優(yōu)選基本上完全溶解在使用環(huán)境中或者在該環(huán)境中腐蝕。聚合物包衣(3)可溶解在一種或多種使用環(huán)境中。例如，聚合物包衣(3)可溶解在與外包衣(2)可溶解的使用環(huán)境相同的使用環(huán)境中，或者其可在與芯(5)可溶解的使用環(huán)境相同的使用環(huán)境中。雖然現(xiàn)有技術公開了包含聚合物包衣(3)中可包括的物質(zhì)的微孔層，但發(fā)現(xiàn)在聚合物包衣(3)中存在聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物可使聚合物包衣具有獨特的、有利的性質(zhì)和特性。因此，聚合物包衣(3)包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物，而且其可進一步包括其它用于該類型包衣中的材料。示例性的材料見第4,576,604和4,673,405號美國專利，以及教科書Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第I卷，第二版，A.Lieberman編輯，1989，Marcel Dekker，Inc.，這些文獻的內(nèi)容在此并入作為參考。
在優(yōu)選實施方案中，聚合物包衣(3)不溶解在第一使用環(huán)境的流體中，如胃液、酸性流體或者極性液體，但可溶解在第二使用環(huán)境的流體中或者在該流體中腐蝕，如腸液、基本上pH中性或者堿性的流體或者非極性液體。已知有許多的其它聚合物具有這些溶解性質(zhì)，并可包括在聚合物包衣(3)中。此等其它聚合物包括但不限于如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、聚(乙烯乙酸酯)鄰苯二甲酸(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP)、聚(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、Eudragit L-30-DTM(MA-EA，1∶1)、Eudragit L-100-55TM(MA-EA，1∶1)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、CoatericTM(PVAP)、AquatericTM(CAP)、AQOATTM(HPMCAS)以及它們的組合。聚合物包衣(3)還可包括溶解助劑、穩(wěn)定性改進劑和生物吸收增強劑。
如果欲使聚合物包衣(3)在結腸中從芯上溶解、腐蝕或脫離，則可在該聚合物包衣(3)中包括以下材料，如羥丙基纖維素、微晶纖維素(MCC，AvicelTM，得自于FMC Corp.)、聚(乙烯-乙烯乙酸酯)(60∶40)共聚物(EVAC，得自于Aldrich Chemical Co.)、2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA、HEMAMMAMA在N，N′-二(甲基丙烯酰氧基乙氧基羰基氨基)-偶氮苯存在時合成的三元聚合物、偶氮聚合物、腸衣定時釋放系統(tǒng)(Time Clock，得自于Pharmaceutical Profiles，Ltd.，UK)以及果膠酸鈣。
聚合物包衣(3)中優(yōu)選使用的聚合物材料包括腸溶材料，該材料能夠抵抗胃液的作用，避免從半透過性膜中透過，而芯(5)中的一種或多種物質(zhì)可在腸道中溶解，由此通過滲透泵開始芯(5)中藥物的釋放。易于滿足該要求的材料是聚(乙烯吡咯烷酮)-乙烯乙酸酯共聚物，如BASF以Kollidon VA64商標提供的材料，上述材料還混有硬脂酸鎂和其它類似賦形劑。聚合物包衣(3)還可包括BASF以其KollidonK30商標提供的聚乙烯吡咯烷酮、以及Dow以其Methocel E-15商標提供的羥丙基甲基纖維素。根據(jù)所希望溶液的粘度，這些材料可制成具有不同聚合物濃度的溶液。例如，10％P/V的Kollidon K30水溶液的粘度在20℃下為約5.5-8.5cps，而2％P/V的Methocel E-15水溶液的粘度在20℃下為約13-18cps。
聚合物包衣(3)還可包括其它合適的材料，這些材料基本上耐受胃液并能夠促進腸道或結腸的釋放。為此，聚合物包衣(3)可包括一種或更多種當其在胃中或者當滲透裝置(1)停留在胃中時不會溶解、崩解或者其結構不發(fā)生變化的材料。在胃部能夠保持完整性的代表性材料包括從以下組中選擇的材料(a)角蛋白、角蛋白山達脂-妥盧、薩羅(水楊酸苯酯)、薩羅苯甲酸β-萘酯和乙酰單寧、帶有秘魯香脂的薩羅、帶有妥蘆的薩羅、帶有乳香的薩羅、薩羅和硬脂酸、以及薩羅和紫膠；(b)甲醛化(formalized)蛋白質(zhì)、甲醛化明膠、以及甲醛化交聯(lián)明膠和交換樹脂；(c)肉豆蔻酸-氫化蓖麻油-膽固醇、硬脂酸-羊油脂、硬脂酸-塔魯香脂、以及硬脂酸-蓖麻油；(d)紫膠、氨化紫膠、氨化紫膠-薩羅、紫膠-羊毛脂、紫膠-乙?；?、紫膠-硬脂酸-塔魯香脂、以及紫膠硬脂酸正丁酯；(e)樅酸、樅酸甲酯、苯偶姻、塔魯香脂、山達脂、帶有妥盧的乳香、以及帶有妥盧的乳香、和帶有乙?；嫉娜橄?；(f)以由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子性聚合物為代表的丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚丙烯酸樹脂、烷基丙烯酸和烷基丙烯酸烷基酯的共聚物、如分子量為150000的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量為135000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50∶50共聚物、分子量為135000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯30∶70共聚物、分子量為750000的甲基丙烯酸-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯、分子量為1000000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、以及分子量為550000的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯的丙烯酸樹脂；和(g)包括以下物質(zhì)的腸溶組合物乙?；彵蕉姿崂w維素、二乙?；彵蕉姿崂w維素、三乙?；彵蕉姿崂w維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸纖維素醚、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素酯-醚、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素的堿金屬鹽、乙酸鄰苯二甲酸纖維素的堿土金屬鹽、乙酸鄰苯二甲酸纖維素的鈣鹽、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的銨鹽、乙酸六氫鄰苯二甲酸纖維素、六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、其中烷基為1-7支鏈和直鏈烷基的鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸芳基酯、以及本領域技術人員已知的其它材料。
在半透過性膜(4)中將滲透裝置的芯(5)與裝置外部連通的預形成通路(6)可通過機械穿孔、激光穿孔、或者本領域技術人員已知的任何其它類似方法形成。雖然滲透裝置(1)僅被描繪成具有單個通路(6)，但本發(fā)明的裝置可包括至少一個或更多個通路，這包括兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個通路。
形成半透過性膜(4)的材料基本上能夠使流體從使用環(huán)境透過至芯中，但基本上不能使活性物質(zhì)從芯中滲出。本領域技術人員已知的許多常規(guī)材料都適用于此目的。示例性的材料是纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。但是，在與本發(fā)明滲透裝置中所需要的其它材料組合使用時，發(fā)現(xiàn)基本上由乙酸纖維素(CA)和聚(乙二醇)(PEG)、特別是PEG 400組成的半透過性膜是優(yōu)選的。該CA和PEG的具體組合可使半透過性膜具有以下性質(zhì)其使得滲透裝置具有良好的芯部活性物質(zhì)控釋曲線，而且該膜能夠在使用環(huán)境中保持其化學及物理完整性。CA∶PEG的比通常在約50-99重量％CA∶約50-1重量％PEG的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約95重量％CA∶約5重量％PEG。該比例可變化，以改變滲透裝置的透過性并最終改變其釋放曲線。其它優(yōu)選的材料包括從以下組中選出的酰化纖維素如乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、以及它們的組合。許多合適的聚合物包括在第199,301號阿根廷專利以及本文引用的其它參考文獻中所公開的，這些文獻的內(nèi)容在此并入作為參考。
本發(fā)明滲透裝置的芯(5)可包括第一種活性物質(zhì)和滲透劑，并可進一步包括在此討論的許多其它物質(zhì)。第一種活性物質(zhì)的量可如外包衣(2)變化。通常情況下，第一種活性物質(zhì)的量為未包衣芯(5)重量的0.1-99.9％。優(yōu)選范圍可根據(jù)所使用的活性物質(zhì)以及滲透裝置的使用目的而變化。
如果將要給藥的活性物質(zhì)在使用環(huán)境中的溶解度是有限的，則可添加能夠部分或者完全在流體中增溶的滲透有效溶質(zhì)、滲透劑或osmagents。這些滲透劑將有助于活性物質(zhì)在芯中的懸浮或溶解。示例性的滲透劑包括無機和有機化合物如鹽、酸、堿、螯合劑、氯化鈉、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、乳酸鈣、d-甘露糖醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、一水合α-d-乳糖、葡萄糖、它們的組合以及本領域已知的其它類似或等效物。
也可將這些滲透劑摻入在滲透裝置的芯中，以控制其中的活性物質(zhì)的釋放。如果該活性物質(zhì)僅部分或者不完全地溶解在使用環(huán)境流體中，在芯已吸液或者吸收了足夠的流體并形成懸浮液的情況下，它可以懸浮液的形式釋放。
本發(fā)明的滲透裝置還可包括吸附劑、抗氧劑、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、片劑抗粘劑、片劑粘合劑、片劑和膠囊稀釋劑、片劑直接壓縮賦形劑、片劑崩解劑、片劑助流劑、片劑潤滑劑、片劑或膠囊不透明劑和/或片劑磨光劑。
在此所用的術語“吸附劑”是指能夠通過物理或化學(化學吸附)方式將其它分子保持在其表面上的試劑。此等化合物包括但不限于如粉末狀和經(jīng)活化的碳以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“抗氧劑”是指能夠抑制氧化反應并由此用于防止制劑被氧化過程劣化的試劑。此等化合物包括但不限于如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫甘油、沒食子酸丙酯，抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“緩沖劑”是指在稀釋或添加酸或堿時對抗pH變化的化合物。此等化合物包括但不限于如偏磷酸鉀、磷酸鉀、無水和二水合乙酸一鈉和檸檬酸一鈉、以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“甜味劑”是指能夠使制劑具有甜味的化合物。此等化合物包括但不限于如天冬糖精、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑抗粘劑”是指在制造過程中防止片劑組分在壓片機中粘結成團和塊的試劑。此等化合物包括但不限于如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、二十二碳烷酸甘油酯、PEG、氫化植物油、礦物油、硬脂酸以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑粘合劑”是指在片劑造粒中用于使粉末顆粒粘結在一起的物質(zhì)。此等化合物包括但不限于如金合歡膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、聚(乙烯吡咯烷酮)、可壓縮糖(如NuTab)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、povidone和預明膠化淀粉以及本領域技術人員已知的其它材料。
如果需要，粘合劑也可包括在本發(fā)明滲透裝置中。示例性的粘合劑包括金合歡膠、西黃蓍膠、明膠、淀粉、如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的纖維素材料、藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、膨潤土、糖、轉化糖、poloxamers(PLURONIC F68、PLURONIC F127)、膠原、白蛋白、明膠、在非水溶劑中的纖維素、它們的組合等。其它粘合劑包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脫水山梨醇酯、聚環(huán)氧乙烷、它們的組合以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑和膠囊稀釋劑”或“填料”是指用作填料以在制造片劑和膠囊時增加所希望的體積、流動性質(zhì)以及壓縮特性的惰性物質(zhì)。此等化合物包括但不限于如磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沉淀碳酸鈣、山梨醇、和淀粉以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑直接壓縮賦形劑”是指直接壓縮片劑時所用的化合物。此等化合物包括但不限于如磷酸氫鈣(即Ditab)以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑助流劑”是指在片劑和膠囊制劑中降低片劑壓縮中摩擦的試劑。此等化合物包括但不限于如膠體二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸鈣、硅酸鎂、膠體硅、硅水凝膠以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑潤滑劑”是指在片劑制劑中降低片劑壓縮中摩擦的試劑。此等化合物包括但不限于如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸、和硬脂酸鋅以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑/膠囊不透明劑”是指用于使膠囊或片劑具有包衣不透明性的化合物。該不透明劑可單獨使用或者與著色劑復合使用。此等化合物包括但不限于如二氧化鈦以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑磨光劑”是指能夠使包衣片劑具有誘人光澤的化合物。此等化合物包括但不限于如巴西棕櫚蠟和白蠟以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“片劑崩解劑”是指在固體劑型中促進固體物質(zhì)崩解為更易于分散或溶解之較小顆粒的化合物。示例性的崩解劑包括但不限于如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、它們的預明膠化和改性淀粉的淀粉、甜味劑、如膨潤土的粘土、微晶纖維素(如Avicel)、羧甲基纖維素鈣、纖維素polyacrilin鉀(如Amberlite)、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉、如瓊脂、瓜爾膠、槐籽膠、梧桐膠、果膠、西黃蓍膠的膠以及本領域技術人員已知的其它材料。
在此所用術語“著色劑”是指賦予固體(片劑)藥物制劑顏色的化合物。此等化合物包括但不限于如FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&COrange No.5、D&C Red No.8、焦糖、和氧化鐵紅、其它F.D.&C.染料以及天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β-胡蘿卜素、annato、胭脂紅、姜黃、紅辣椒、以及本領域技術人員已知的其它材料。著色劑的量可根據(jù)需要變化。
在此所用術語“調(diào)味劑”是指用于使藥物制劑具有令人愉快之味道和氣味的化合物。示例性的調(diào)味劑包括合成調(diào)味油和從植物、葉、花、果實等中提取的調(diào)味香料和/或天然油、以及它們的組合。這些物質(zhì)可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂子油、茴香油、桉油、百里油、雪松油、肉豆蔻油、洋蘇草油、苦杏仁油和山扁豆油。其它有用的調(diào)味劑包括香草，酸性調(diào)味油，包括檸檬、柑橘、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及果實精油，包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。發(fā)現(xiàn)特別有用的調(diào)味劑包括市售的柑橘、葡萄、櫻桃和口香糖調(diào)味劑以及它們的混合物。調(diào)味劑的量取決于許多因素，其中包括所希望的感覺鑒別試驗效果。調(diào)味劑的量可根據(jù)本領域技術人員所希望來確定。特別優(yōu)選的調(diào)味劑是葡萄和櫻桃調(diào)味劑以如柑橘的酸性調(diào)味劑。
本發(fā)明的滲透裝置還可使用一種或多種常規(guī)已知的表面活性劑或者共溶劑，以改善滲透裝置芯或?qū)拥臐櫇窕虮澜狻?br> 本發(fā)明滲透裝置中還可包括增塑劑，以改進裝置包衣和芯中所用聚合物的性質(zhì)和特性。在此所用術語“增塑劑”包括所有能夠增塑或軟化本發(fā)明所用的聚合物或者粘合劑的化合物。增塑劑應能夠降低聚合物或者粘合劑的熔點或者玻璃轉化溫度(軟化點溫度)。增塑劑，如低分子量PEG，通常能夠增寬所包括聚合物的平均分子量，由此降低其玻璃轉化溫度或者軟化點。增塑劑通常還可降低聚合物的粘度。增塑劑可賦予本發(fā)明滲透裝置一些特別有利的物理性質(zhì)。
可用于本發(fā)明中的增塑劑可包括但不限于如低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有機分子、具有脂族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯型增塑劑、甘油三乙酸酯、丙二醇和甘油。所述增塑劑還可包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單乙基醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甘醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸乙?；』?、檸檬酸三乙基酯、檸檬酸乙?；一?、檸檬酸三丁基酯和甘醇酸烯丙基酯。所有這些增塑劑部可市售得到，如Aldrich或Sigma Chemical Co.。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，也可在本發(fā)明的組合物中組合使用這些增塑劑。PEG基的增塑劑可市售得到，或者由各種方法制造，如Poly(ethylene glyco)ChemistryBiotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris編輯，Plenum Press，NY)中所公開的，該文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明的滲透裝置還可包括油，例如固定油，如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油和橄欖油；脂肪酸，如油酸、硬脂酸和isotearic acid；以及脂肪酸酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙?；舅岣视王?。它還可與醇混合，如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇；與甘油縮酮混合，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇；與醚混合，如聚(乙二醇)450；與石油烴混合，如礦物油和凡士林；與水混合，或者與上述物質(zhì)的混合物混合；添加或不添加藥物學適用的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。
可使用皂和合成洗滌劑作為表面活性劑以及作為洗滌組合物的載體。合適的皂包括脂肪酸堿金屬、銨、和三乙醇胺鹽。合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶鎓、和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和單甘油酰硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽；非離子性洗滌劑，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌-聚(氧丙烯)共聚物；和兩性洗滌劑，如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽；以及它們的混合物。
除以上成分外，在本發(fā)明的組合物中還可添加各種其它成分，以使活性物質(zhì)的釋放曲線最佳。這些成分包括但不限于甘油單硬脂酸酯、尼龍、乙酸丁酸纖維素、d，1-聚(乳酸)、1，6-己二胺、二乙烯三胺、淀粉、衍生淀粉、乙酰單甘油酯、明膠凝聚層、聚(苯乙烯-馬來酸)共聚物、糖基蠟(glycowax)、蓖麻蠟、十八烷醇、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、聚(乙烯)、聚(乙烯乙酸酯)、聚(氯乙烯)、1，3-丁二烯-乙二醇二異丁烯酸酯、乙二醇-二異丁烯酸酯和甲基丙烯酸水凝膠。
應理解的是，藥劑領域中所使用的化合物通常具有各種的作用或目的。因此，如果在此所述的化合物僅被提到一次或者用于限定一個或多個術語，該化合物的目的或者作用不應僅限于所述的目的或作用。
活性物質(zhì)包括可對動物或人產(chǎn)生全身或局部作用的生理活性物質(zhì)或者藥理活性物質(zhì)。該活性物質(zhì)還包括殺蟲劑、除草劑、殺昆蟲劑、抗氧劑、植物生長促進劑、不孕劑、催化劑、化學試劑、食品、營養(yǎng)物、化妝品、維生素、不孕抑制劑、生育促進劑、微生物、調(diào)味劑、甜味劑、清潔劑以及其它用于藥用、獸用、園藝、家庭、食品、烹調(diào)、農(nóng)業(yè)、化妝品、工業(yè)、清潔、糖果和調(diào)味應用中的化合物?；钚晕镔|(zhì)的存在形式可為其中性物、離子、鹽、堿、酸、天然物、合成物、非對映異構體、異構體、對映體、消旋體、水合物、螯合物、衍生物、類似物或其它常規(guī)形式。
可配制在本發(fā)明滲透裝置中的治療用化合物還包括抗菌劑、抗阻胺藥和減充血劑、抗炎藥、抗寄生物藥、抗病毒藥、局部麻醉藥、抗真菌藥、殺變形蟲劑或殺毛滴蟲藥、鎮(zhèn)痛藥、抗關節(jié)炎藥、止喘藥、抗凝劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗緊張劑、安定藥、抗高血壓藥、肌肉松弛劑、抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、精神賦活藥、安神藥、抗癲癇藥、抗帕金森氏癥藥、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧藥、激素、避孕藥、擬交感神經(jīng)劑、利尿劑、降血糖藥、眼用藥、電解質(zhì)、診斷試劑和心血管藥。
抗菌劑的代表性物質(zhì)是β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素類抗生素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺胺類抗生素、氨基糖甙類抗生素、妥布霉素、呋喃西林、萘啶酸、青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、紅霉素、頭孢菌素類抗生素和類似物以及氟氘丙氨酸/戊胺唑酮復合抗菌劑。抗菌劑的其它例子包括水溶性差的pyrridone-羧酸型藥物，如benofloxacin、萘啶酸、enoxacin、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、tosfloxacin、吡咯酸、吡哌酸、二噁喹酮酸、噁喹酸、噁噌酸、諾氟沙星、環(huán)丙氟哌酸、培氟沙星、洛美沙星、恩氟沙星、danofloxacin、binfloxacin、sarafloxacin、ibafloxacin、二氟沙星以及它們的鹽。
抗寄生蟲藥的代表性化合物是異阿凡曼菌素、芐酚寧、羥基萘甲酸鹽、二氯苯和氨苯砜。代表性抗瘧化合物是4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶。
代表性抗病毒化合物是無環(huán)鳥苷和干擾素。
抗炎藥物的代表性化合物是可的松、氫化可的送、倍他米松、地塞米松、氟考龍、強的松龍、保泰松、去炎松、蘇靈大和其鹽及相應的硫化物、吲哚美辛、水楊酰胺、甲氧萘丙酸、秋水仙素、苯氧苯丙酸、雙氯高滅酸、吲哚洛芬、地塞米松、別嘌呤醇、羥基保泰松、丙磺舒和水楊酰胺鈉。
代表性鎮(zhèn)痛藥物是二氟苯水楊酸、阿司匹林、布洛芬、profen型化合物、嗎啡、可待因、度冷丁、烯丙嗎啡或?qū)σ阴０被印?br> 代表性抗阻胺藥和減充血劑是perilamine、右撲爾敏、甲氰咪胍、四氫萘唑啉、氯雷他定、和安他唑啉。
代表性的止喘藥是茶堿、偽麻黃堿、麻黃堿、氯地米松二丙酸鹽和腎上腺素。
代表性的抗凝劑是肝素、雙香豆素、和華法令。
代表性的精神賦活藥是isocoboxazid、煙肼酰胺、苯乙肼、丙咪嗪、反苯環(huán)丙胺、和parglyene。
代表性的抗驚厥藥是苯妥英、撲癇酮、enitabas、苯妥英、ethltion、苯丁酰脲、乙琥胺和安定。
代表性的抗抑郁藥是阿米替林、氯氮卓、奮乃靜、普羅替林、丙咪嗪、和多塞平。
代表性的抗糖尿病藥是胰島素、生長激素抑制因子及其類似物、甲磺丁脲、甲磺氮卓脲、氯磺丙脲、低精蛋白胰島素、精蛋白鋅胰島素混懸液、球蛋白鋅胰島素、結晶性胰島素鋅混懸液和醋磺環(huán)己脲。
代表性抗腫瘤藥是阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、nechlorethamine、尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-6-硫鳥嘌呤和丙卡巴肼天冬酰胺酶。
代表性的甾體藥物是強的松龍、可的松、氫化可的松和去炎松；雄性激素甾體如甲睪酮和氟甲睪酮；雌性激素甾體如17β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇3苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3-甲基醚；孕激素甾體如孕酮、19-去甲-孕-4烯-3，20-二酮、17-羥基-19-去甲-17-α-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔-17-羥基-5(10)-雌烯-3-酮、和9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮。
代表性的抗緊張劑是甲哌氯丙嗪、碳酸鋰、檸檬酸鋰、甲硫噠嗪、嗎啉吲酮、氟奮乃靜、三氟拉嗪、奮乃靜、阿米替林和三氟丙嗪。
代表性的安眠藥和鎮(zhèn)靜藥是戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥、雜環(huán)類安眠藥、二羥哌啶、戊二酰亞胺、二乙基異戊酰胺、α-溴異戊酰脲、尿烷、二硫烷以及它們的混合物。
代表性的抗高血壓藥是螺內(nèi)酯、甲基多巴、肼屈嗪、可樂定、氯噻嗪、去甲氧利血平、噻馬洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、哌唑嗪鹽酸鹽、甲基多巴(L-β-3，4-二羥基苯丙氨酸)、α-甲基多巴鹽酸鹽二水合物的新戊酰氧基乙基醚和利血平。
代表性的安神藥是氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、利血平、去甲氧利血平、甲丙氨酯、以及苯并二氮卓類如氯氮卓。
代表性的抗痙攣劑和肌肉收縮藥是阿托品、東莨菪堿、甲東莨菪堿、羥苯乙胺、罌粟堿以及前列腺素如PGE1、PGE2、PGF1α、PFG2α和PGA。
代表性的局部麻醉藥是苯佐卡因、普魯卡因、利多卡因、maepaine、哌羅卡因、丁卡因和地布卡因。
代表性的肌肉松弛劑和抗帕金森氏癥藥是氯化琥珀酰膽堿、danbrolene、胺苯環(huán)庚烯、氨甲酸愈甘醚酯、安定、甲酚甘油醚、美索巴莫、苯海索和雙環(huán)哌丙醇。
代表性的擬交感神經(jīng)劑是腎上腺素、苯丙胺、麻黃堿和去甲腎上腺素。
代表性的心血管藥是普魯卡因胺、普魯卡因胺鹽酸鹽、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸鈉和甘露糖醇硝酸酯。
代表性的利尿劑是chlorathiazide、乙酰唑胺、甲醋唑胺和氟噻嗪。
代表性的β-阻斷劑是吲哚洛爾、普萘洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、氧烯洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、和醋丁洛爾。
代表性的營養(yǎng)劑是抗壞血酸、煙酸、煙酰胺、葉酸、膽堿、生物素、泛酸、和維生素B12、基本氨基酸、基本脂肪。
代表性的眼用藥是匹魯卡品、匹魯卡品鹽如匹魯卡品硝酸鹽、匹魯卡品鹽酸鹽、dichlophenamide、阿托品、阿托品硫酸鹽、東莨菪堿和水楊酸毒扁豆堿。
代表性的電解質(zhì)是葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鉀、硫酸鉀、氯化鈉、氟化鉀、乳酸鐵、葡萄糖酸鐵、硫酸鐵、富馬酸鐵和乳酸鈉。
具有α-腎上腺素能受體作用的代表性藥物是鹽酸可樂定。
本發(fā)明滲透裝置中包括的治療性化合物可以其藥物學上可接受的鹽配入。在此所用術語“藥物學上可接受的鹽”是指所述化合物的衍生物，其中，治療性化合物通過形成其酸或堿的鹽而被改性。藥物學上可接受的鹽的例子包括但不限于堿殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸殘基如羧酸的堿金屬或有機鹽；等等。藥物學上可接受的鹽包括母體化合物與例如非毒性無機或有機酸形成的常規(guī)非毒性鹽或者季銨鹽。例如，此等常規(guī)非毒性鹽包括由無機酸衍生的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有機酸制成的鹽，如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙?；郊姿?、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羥乙磺酸等。本發(fā)明的藥物學上可接受的鹽通過常規(guī)化學法由包括堿基或酸基的母體治療性化合物合成。合適的鹽可參考Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁。該文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
在此所用短語“藥物學上可接受的”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍中，用合理的利益/風險比計算，適用于與人和動物的組織相接觸，但不會產(chǎn)生過度的毒性、刺激、過敏反應、或其它問題或并發(fā)癥的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型。
如以上所述，術語“維生素”是指飲食中必須的痕量有機物質(zhì)。對于本發(fā)明，術語維生素包括但不限于維生素B1、維生素B2、煙酸、泛酸、維生素B6、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K。術語維生素還包括其輔酶。輔酶為維生素的專一化學形式，其包括硫胺焦磷酸素(TPP)、黃素單核苷酸(FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、輔酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、脂酰賴氨酸(lipoyllysine)、11-cis-視黃醛、和1，25-二羥基維生素D3。術語維生素還包括膽堿、肉堿、以及α、β、和γ-胡蘿卜素。
如以上所述，術語“礦物質(zhì)”是指人飲食中所需要的無機物質(zhì)、金屬等。因此，在此所用術語“礦物質(zhì)”包括但不限于鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、鉻等以及它們的混合物。
在此所用術語“營養(yǎng)添加劑”是指在以小劑量服用時能夠產(chǎn)生良好營養(yǎng)作用的物質(zhì)。營養(yǎng)添加劑包括但不限于以下物質(zhì)如花粉、糠、麥芽、海草、魚肝油、人參、和魚油、氨基酸、蛋白質(zhì)、植物浸膏、植物粉末、草藥、草藥浸膏和粉末、維生素、礦物質(zhì)、它們的組合等?？梢岳斫獾氖牵旧先魏螤I養(yǎng)添加劑都可摻入在本發(fā)明滲透裝置中。
摻入在各滲透裝置中的治療性化合物的量至少為一個或多個單元劑量，并可根據(jù)已知的藥物學原理進行選擇。有效量的治療性化合物可具體選擇。對于術語“有效量”，應理解的是，例如針對藥物，則認為是藥物學有效量。藥物學有效量是足以消除所需要或所希望治療之反應的藥物或者藥物學活性物質(zhì)的量，換言之，當給藥于人時足以消除明顯的生理反應的量。對于維生素或者礦物質(zhì)，術語“有效量”則指至少為患者之具體成分的美國日推薦允許量(United StatesRecommended Daily Allowance)(RDA)的10％。例如，如果所希望的成分是維生素C，則維生素C的有效量包括足以提供10％或更多RDA的維生素C的量。通常情況下，如果片劑包括礦物質(zhì)或維生素，其將包含更高的量，優(yōu)選為約100％或更高的適用RDA。
在經(jīng)鼻給藥治療性化合物時，滲透裝置可被包括在含有適當溶劑(如水、含水、非水、極性、非極性、疏水、親水溶劑和/或它們的組合)以及任選的其它化合物(穩(wěn)定劑、香料、抗菌劑、抗氧劑、pH緩沖劑、表面活性劑和/或生物利用度改性劑)的糊劑、乳膏劑或軟膏劑中?？梢韵胂蟮氖牵谥苽浜线m的經(jīng)鼻給藥的制劑時，需要生物利用度增強劑如醇或其它化合物，以增強治療性化合物由藥物制劑向鼻粘膜中的滲透。
在口服、經(jīng)頰和舌下給藥時，滲透裝置可為膠囊、片劑、混懸劑、附聚物、顆粒或粉末等劑型。直腸給藥時，該滲透裝置可被包括在栓劑、軟膏、灌腸劑、片劑或乳膏劑中，用于向腸道、乙狀結腸和/或直腸釋放治療性化合物。
在此所用術語“單元劑量劑型”是指包含一定量治療性化合物的滲透裝置，所述量是指一個或多個預定單元作為單次治療給藥劑量來提供。
本發(fā)明的滲透裝置可根據(jù)在此所公開的方法或本領域已知的方法來制備。例如，一種方法是，將活性物質(zhì)和包括芯的賦形劑混合成固體、半固體或凝膠形式，然后濕潤，并由特定的篩網(wǎng)中過篩，得到未包衣的芯。然后在干燥器中將該未包衣的芯干燥，再例如通過沖壓將其壓縮。經(jīng)壓縮但未包衣的芯(5)用包括半透過性膜(4)的合適材料的溶液包衣。接著，例如通過激光裝置在包圍各芯的半透過性膜(4)上穿孔。然后用如上所述的聚合物懸浮液包衣所述經(jīng)包衣和穿孔的芯，以阻斷通路并形成聚合物包衣(3)。最后，涂敷包含活性物質(zhì)的外包衣(2)。
如果需要，本發(fā)明的滲透裝置可按本領域的常規(guī)作法用成品包衣(8)(如虛線所示)來包衣，以提供所希望的光澤、顏色、味道或其它美觀特性。制備該成品包衣的合適材料在本領域中是已知的，并可在許多本說明書提到的文獻中查到。
以下實施例不應被認為是窮盡性的，而只是對本發(fā)明許多實施方案的描述。在此所描述的方法可用于制備根據(jù)本發(fā)明的滲透裝置。實施例1在一筒中混合茶堿單乙醇胺(2.0kg)、甘露糖醇(0.173kg)、Kollidon90TM(0.075kg)、Povidone(0.150kg)和膠體二氧化硅(0.005kg)。使所得混合物由40目U.S.P.篩網(wǎng)中過篩。然后加入包含Kollidon 90(0.025kg)、聚乙二醇1500(0.1kg)和去離子水(0.18L)的溶液，并同時攪拌，直至達到所希望的均勻度。使所得的濕混合物由10目篩網(wǎng)中過篩，將所得顆粒放置在托盤上，然后在45±2℃的加熱爐中干燥12小時。使經(jīng)干燥的顆粒由20目篩網(wǎng)中過篩，放入粉末混合器中或者雙層聚乙烯袋中。預先使膠體二氧化硅(0.0075kg)和硬脂酸鎂(0.015kg)的混合物由50目篩網(wǎng)中過篩，然后添加至所述經(jīng)干燥的顆粒中。用11mm直徑的沖頭壓縮該混合物，形成示例性滲透裝置的部分芯。
將所述部分芯用22％Kollidon VA64TM和88％滑石在異丙醇中的懸浮液包衣，芯重量增加20mg，由此形成完整的芯，然后用包含95％乙酸纖維素、5％的聚乙二醇400之80％二氯甲烷和20％甲醇的溶液包衣，形成約62mg的半透過性膜包衣的芯。
經(jīng)包衣芯的半透過性膜然后用常規(guī)的激光裝置穿孔，形成分別具有至少一個由相應半透過性膜中貫穿的通路。
經(jīng)穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化鈦(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4RAluminum Lake(1.66％)的異丙醇懸浮液包衣，形成用本發(fā)明聚合物包衣包衣的芯。
涂敷包括茶堿單乙醇胺(73.60％)、膠體二氧化硅(3.70％)、CL-M Kollidon(7.40％)、聚乙二醇6000(2.04％)、羥丙基甲基纖維素(10.46％)、聚乙二醇400(1.40％)和Tween 20(1.40％)的75％二氯甲烷和25％乙醇(96％，水中)懸浮液，由此在剛形成的經(jīng)包衣的芯上包衣包含藥物的外包衣。
如下涂敷包圍所述含藥物的外包衣的成品包衣。用包括羥丙基甲基纖維素60(11％)、聚乙二醇6000(17.3％)和二氧化鈦(22.59％)的50％二氯甲烷和50％乙醇(96％，水中)懸浮液包衣剛形成的滲透裝置。
在適當?shù)膰婌F裝置中涂敷上述溶液和懸浮液。在完成各包衣后，將滲透裝置放置在具有強制氣流循環(huán)的加熱器中12小時，以干燥包衣。實施例2在實驗室混合器中混合D-偽麻黃堿(2400g)、氯化鈉(810g)、微晶纖維素(360.0g)和聚(乙烯吡咯烷酮)(500g)。將所得混合物由40目篩網(wǎng)中過篩，然后加入包含聚乙二醇400(10.7％)的乙醇(96％，水中)溶液并捏合。使所得濕產(chǎn)物由8目篩網(wǎng)中過篩，在45℃的加熱爐中干燥12小時。在該干燥顆粒中加入預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(25.0g)和硬脂酸鎂(75.0g)的混合物。所得顆粒狀混合物在具有10mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成未包衣的芯。
用包含乙酸纖維素(95％)和聚乙二醇400(5％)的二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透過性膜包衣的芯。
用激光裝置在各芯的半透過性膜包衣中穿孔，形成至少一個貫穿半透過性包衣的通路。
經(jīng)穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化鈦(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4RAluminum Lake(1.66％)的異丙醇懸浮液包衣，形成用本發(fā)明聚合物包衣包衣的芯。
如下用顆粒通過壓縮使經(jīng)包衣并具有封閉通路的芯經(jīng)受包衣處理。在實驗室混合器-捏合機中，混合氯雷他定(80g)、一水合乳糖(1516.0g)、微晶纖維素(1600g)、玉米淀粉(400g)。使該濕混合物由40目篩網(wǎng)中過篩，然后與包含Povidone(41.18％)、聚乙二醇4000(47.06％)和聚乙二醇400(11.16％)的去離子水溶液一起捏合。使該濕混合物由10目篩網(wǎng)中過篩，并在45℃的加熱爐中干燥12小時。使經(jīng)干燥的顆粒由20目篩網(wǎng)中過篩，然后與預先制備的膠體二氧化硅(16.0g)和硬脂酸鎂(48.0g)的混合物混合，使最終混合物由50目篩網(wǎng)中過篩，形成顆粒。如上所述，通過壓縮在經(jīng)包衣的芯上涂敷所得的顆粒。這些顆粒滲透裝置具有14mm的外徑，并包含10mm外徑的滲透芯。
最后，用包括羥丙基甲基纖維素(60.27％)、聚乙二醇(17.18％)和二氧化鈦(22.55％)的二氯甲烷(50％)和乙醇(50％)(96％，水中)懸浮液包衣滲透裝置，由此形成成品包衣。實施例3在實驗室混合器-捏合機中混合雷尼替丁鹽酸鹽(2400g)、微晶纖維素(810.0g)和膠體二氧化硅(4.0g)。將所得混合物由不銹鋼40目篩網(wǎng)中過篩，然后與30％Povidone乙醇溶液捏合。使所得濕產(chǎn)物由8目篩網(wǎng)中過篩，在40℃的加熱爐中干燥12小時，形成顆粒，該顆粒通過20目篩網(wǎng)進行篩選。所述顆粒與預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(10.0g)和硬脂酸鎂(90.0g)的混合物混合。最終混合物在具有10mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成未包衣的芯。
用95％乙酸纖維素和5％聚乙二醇400在80％二氯甲烷和20％甲醇混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯。將經(jīng)包衣的芯放置在45℃的加熱器中12小時，并最終如上所述將各半透過性膜激光穿孔。
經(jīng)穿孔的芯然后用包括Kollidon VA64(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物)、二氧化鈦(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4RAluminum Lake(1.66％)的異丙醇懸浮液包衣，形成用本發(fā)明聚合物包衣包衣的芯。
如下以預先制得的顆粒使經(jīng)包衣并具有封閉通路的芯經(jīng)受壓縮包衣處理。在實驗室混合器中，混合雷尼替丁鹽酸鹽(557.2g)和微晶纖維素(1993.3g)。使該混合物由40目篩網(wǎng)中過篩，然后與12.5％聚(甲基丙烯酸)銨的異丙醇溶液一起捏合。使該濕混合物由8目篩網(wǎng)中過篩，并在40℃的加熱器中干燥12小時。使經(jīng)干燥的顆粒由20目篩網(wǎng)中過篩。在單獨的實驗室混合器中，混合一水合西沙必利(207.7g)、Povidone(300g)和微晶纖維素(1373.3g)。該混合物由不銹鋼40目篩網(wǎng)中過篩，然后與聚乙二醇6000(34.73％)和聚乙二醇400(6.95％)的去離子水溶液捏合。該濕混合物由8目篩網(wǎng)中過篩，然后在40℃的加熱器中干燥12小時。干燥后，由20目篩網(wǎng)中過篩。
將剛形成的兩種顆?；旌显谝黄?，然后在實驗室粉末混合器中與羧甲基纖維素鈉(105.4g)、膠體二氧化硅(33.7g)和硬脂酸鎂(75.3g)的混合物混合。如上所述，通過壓縮在經(jīng)包衣的芯上涂敷所得的顆?；旌衔铩＿@些所得的滲透裝置具有14mm的外徑，并包含經(jīng)包衣、穿孔并被封閉的芯。
最后，用包括羥丙基甲基纖維素(60.27％)、聚乙二醇(17.18％)和二氧化鈦(22.55％)的二氯甲烷(50％)和乙醇(50％)(96％，水中)懸浮液包衣滲透裝置，由此形成成品包衣。實施例4在實驗室混合器中混合D-偽麻黃堿(2400.0g)、氯化鈉(810.02g)、微晶纖維素(1335.0g)和聚(乙烯吡咯烷酮)(400.0g)。將所得混合物由40目篩網(wǎng)中過篩，然后與包含聚(乙烯吡咯烷酮)(30％)的乙醇(96％，水中)溶液捏合。使所得濕產(chǎn)物由10目篩網(wǎng)中過篩，在45℃的加熱爐中干燥5小時。在該干燥顆粒中加入預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(29.97g)和硬脂酸鎂(75.0g)的混合物。所得顆粒狀混合物在具有10mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成未包衣的芯。
用乙酸纖維素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透過性膜包衣的芯。
用激光裝置在各芯的半透過性膜包衣中穿孔，形成至少一個貫穿半透過性包衣的通路。
經(jīng)穿孔的芯然后用包括Copolyvidone(19.56％，聚乙烯吡咯烷酮)、二氧化鈦(16.59％)、滑石(62.2％)和Punzo 4R Aluminum Lacquer(1.66％)的異丙醇(25％)懸浮液包衣，以形成用本發(fā)明聚合物包衣包衣并具有封閉通路的芯。
經(jīng)包衣并具有封閉通路的芯用包含阿司咪唑(52.00％)、膠體二氧化硅(2.65％)、Crospovidone(15.63％)、PEG 6000(1.63％)、Copolyvidone(25.95％)、多乙氧基醚20(1.06％)和PEG 400(1.06％)的異丙醇(4％)懸浮液包衣。
最后，將羥丙基甲基纖維素(60.27％)、聚乙二醇6000(17.18％)、二氧化鈦(21.50％)、鋁漆顏料(1.05％)在50％二氯甲烷和50％乙醇(96％，水中)之混合物中的懸浮液噴涂在所述芯上，由此形成成品包衣；然后干燥該成品包衣。實施例5在實驗室混合器-捏合機中混合地爾硫卓蘋果酸鹽(364.9g)、無水葡萄糖(255.93g)和膠體二氧化硅(6.0g)。將所得混合物由40目篩網(wǎng)中過篩，然后加入Povidone(34.2％)的乙醇(96％，水中)和PEG400(0.57％)溶液并捏合。使所得濕產(chǎn)物由10目篩網(wǎng)中過篩，在40℃的加熱爐中干燥3小時。在該干燥顆粒中加入預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(9.0g)和硬脂酸鎂(6.84g)的混合物。所得顆粒狀混合物在具有9mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成336mg重未包衣的芯。
用乙酸纖維素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)混合物中的溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透過性膜包衣的芯，每個芯的包衣重量為24.8mg。
用激光裝置在各芯的半透過性膜包衣中穿孔，形成至少一個貫穿半透過性包衣的通路。
經(jīng)穿孔的芯然后用Copolyvidone(30.00％)、羥丙基甲基纖維素(37.00％)、PEG 6000(10.50％)、二氧化鈦(18.50％)、和喹啉鋁漆黃(Yellow of quinoline aluminum lacquer)(4.00％)在二氯甲烷(75％)和乙醇96°(25％)的混合物中的5.2％濃度有色懸浮液包衣，由此封閉通路。實施例6根據(jù)實施例5中至穿孔步驟的步驟制備滲透裝置。該經(jīng)穿孔的芯用上述有色懸浮液涂敷，然后再用以下4.6％濃度的懸浮液包衣在二氯甲烷(50％)和乙醇96°(50％)中的依那普利馬來酸鹽(40.97％)(5.0mg/片)、膠體二氧化硅(2.10％)、Crospovidone(12.29％)、Copolividone(20.45％)、多乙氧基醚20(0.82％)、PEG 6000(17.20％)、二氧化鈦(18.50％)。實施例7在實驗室混合器中混合奧昔布寧鹽酸鹽(154.5g)、甘露糖醇(2660.5g)、無水葡萄糖(400.0g)和Povidone(250.0g)。將所得混合物與包含聚乙二醇400(3.04％)和PEG 6000(13.04％)的醇溶液捏合。使所得濕產(chǎn)物由10目篩網(wǎng)中過篩，在45℃的加熱爐中干燥5小時。在該干燥顆粒中加入預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(80.0g)和硬脂酸鎂(40.0g)的混合物。所得顆粒狀混合物在具有9.25mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成380mg重未包衣的芯。
用乙酸纖維素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)混合物中的5％濃度溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透過性膜包衣的芯，每個芯的包衣重量為30mg。用激光裝置在各芯的半透過性膜包衣中穿孔，形成至少一個貫穿半透過性包衣的通路。經(jīng)穿孔的芯然后用以下6％濃度的有色懸浮液包衣，封閉所述通路，所述懸浮液包括在異丙醇中的Copolyvidone(19.50％)、二氧化鈦(17.50％)、Ponceau 4R aluminum lake(0.50％)和滑石(62.50％)。
最后，將以下懸浮液噴涂在所述包衣芯上，由此形成成品包衣，所述懸浮液包括在二氯甲烷(75％)和50％甲醇(25％)之混合物中的羥丙基甲基纖維素(60.25％)、PEG 6000(17.2％)和二氧化鈦(22.55％)，產(chǎn)生5.13％的固體濃度。實施例8在實驗室混合器-捏合機中混合西沙必利(83.08g)、微晶纖維素(100.12g)、氯化鈉(150.0g)、PEO(180.0g)、羥丙基甲基纖維素(12.40g)和Povidone(63.0g)。將所得混合物由40目篩網(wǎng)中過篩。該混合物與多乙氧基醚20(3.40％)的醇溶液捏合。使所得濕混合物由10目篩網(wǎng)中過篩，并在40℃的加熱爐中干燥3.5小時。經(jīng)干燥的顆粒由20目篩網(wǎng)中過篩。在該干燥顆粒中加入預先由50目篩網(wǎng)中過篩的膠體二氧化硅(3.0g)和硬脂酸鎂(5.0g)的混合物。所得顆粒狀混合物在具有9.25mm直徑?jīng)_頭的壓縮機中壓縮，由此形成各300mg重未包衣的芯。
用乙酸纖維素(95％)和聚乙二醇400(5％)在二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)之混合物中的5％濃度溶液包衣所得的未包衣芯，由此形成半透過性膜包衣的芯，每個芯的包衣重為36mg。
用激光裝置在各芯的半透過性膜包衣中穿孔，形成至少一個貫穿半透過性包衣的通路。
經(jīng)穿孔的芯然后用以下5.2％濃度的有色懸浮液包衣，封閉所述通路，所述懸浮液包括在二氯甲烷(75％)和乙醇96°(25％)的混合物中的Copolyvidone(30.00％)、羥丙基甲基纖維素(37.00％)、聚乙二醇6000(10.50％)、二氧化鈦(18.50％)、和喹啉鋁漆黃(4.00％)。
最后，將以下4.65％濃度的懸浮液噴涂在所述芯上，由此形成成品包衣，所述懸浮液包括在二氯甲烷(50％)和甲醇(96％，水中)(50％)之混合物中的羥丙基甲基纖維素(60.27％)、PEG 6000(17.20％)、二氧化鈦(22.20％)和鋁漆顏料(0.37％)。
以上為本發(fā)明具體實施方案的詳細描述。應認識到，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還可對所公開的實施方案進行改進，而且本領域技術人員可進行一些明顯的修改。本發(fā)明的全部范圍設定在以下權利要求書及其等同物的范圍內(nèi)。因此，權利要求書和說明書不應被解釋成縮小題述發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.一種用于向一種或多種使用環(huán)境控釋一種或多種活性物質(zhì)的改進多層滲透裝置，其中，該滲透裝置包括a)壓縮芯，其包含第一種活性物質(zhì)和用于控制并連續(xù)釋放藥物的滲透劑；b)半透過性膜，該膜包圍所述芯并在其中具有預先形成的通路，其對使用環(huán)境中的流體是可透過性的，而對第一種活性物質(zhì)基本上是非透過性的；c)部分或者基本上完全包圍所述半透過性膜的惰性水溶性聚合物包衣，其包括聚(乙烯吡咯烷酮)-(乙烯乙酸酯)共聚物，而且在該膜中插有通路；以及d)外包衣，其包括用于快速釋放藥物的第二種活性物質(zhì)，其中，第一種活性物質(zhì)是在所述外包衣部分或者完全溶解或者腐蝕后從所述芯釋放的。
2.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，所述壓縮芯進一步包括聚(乙烯吡咯烷酮)。
3.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，所述半透過性膜基本上由乙酸纖維素和聚(乙二醇)組成。
4.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，所述外包衣包括聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙二醇)。
5.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，在所述外包衣中的第二種活性物質(zhì)包括治療性物質(zhì)。
6.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，在所述芯中的第一種活性物質(zhì)包括治療性物質(zhì)。
7.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，在所述外包衣中的第二種活性物質(zhì)包括治療性物質(zhì)，而在所述芯中的第一種活性物質(zhì)包括治療性物質(zhì)。
8.如權利要求7所述的滲透裝置，其中，第一和第二種活性物質(zhì)是相同的。
9.如權利要求8所述的滲透裝置，其中，第一和第二種活性物質(zhì)是茶堿。
10.如權利要求1所述的滲透裝置，其中，在所述外包衣中的第二種活性物質(zhì)包括治療性物質(zhì)，而在所述芯中的第一種活性物質(zhì)包括不同的治療性物質(zhì)。
11.如權利要求10所述的滲透裝置，其中，第一種活性物質(zhì)是偽麻黃堿，而第二種活性物質(zhì)是氯雷他定。
12.如權利要求8所述的滲透裝置，其中，第一和第二種活性物質(zhì)都是茶堿。
13.如權利要求10所述的滲透裝置，其中，第一種活性物質(zhì)是雷尼替丁，而第二種活性物質(zhì)是雷尼替丁和西沙必利的組合。
14.如權利要求10所述的滲透裝置，其中，第一種活性物質(zhì)是偽麻黃堿，而第二種活性物質(zhì)是阿司咪唑。
15.如權利要求10所述的滲透裝置，其中，第一種活性物質(zhì)是；地爾硫，而第二種活性物質(zhì)是依那普利。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種簡單的、經(jīng)改進的多層滲透裝置(l)，該裝置能夠向一個使用環(huán)境釋放在外層(2)中的第二種活性物質(zhì)，并向另一個使用環(huán)境釋放在芯(5)中的第一種活性物質(zhì)。本發(fā)明的具體實施方案的滲透裝置中，第一和第二種活性物質(zhì)是相同或不同的。內(nèi)部半透過性膜(4)和包含第二種活性物質(zhì)的外包衣(2)之間的可腐蝕性聚合物包衣(3)包括聚(乙烯吡咯烷酮)－(乙烯乙酸酯)共聚物。該特殊的可腐蝕聚合物使經(jīng)改進的多層滲透裝置具有優(yōu)于本領域相關裝置的優(yōu)點。芯(5)中的活性物質(zhì)通過包含可腐蝕性塞(7)的孔(6)被釋放。滲透裝置(1)可用最終成品包衣(8)來包衣。
文檔編號A61K9/24GK1228020SQ98800728
公開日1999年9月8日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權日1997年5月30日
發(fā)明者華金納·法烏爾, 豪爾赫·馬約爾加 申請人:菲尼克斯實驗室美國公司