專利名稱:具有抗轉(zhuǎn)移活性的雙吲哚衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及雙吲哚衍生物和其在抑制轉(zhuǎn)移過程中的應(yīng)用。
本發(fā)明的背景技術(shù)在過去,腫瘤治療是通過外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療而實現(xiàn)的?;瘜W(xué)治療的缺陷主要是由于下述原因所致通常不限定在癌細(xì)胞上的細(xì)胞毒性藥物的毒性,癌細(xì)胞對一些使用最廣泛的藥物產(chǎn)生了獲得性抗藥性,這就影響了最終的治療結(jié)果。
另一方面,通過手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤并非總是可行的,并且無論如何也不能阻止大多數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤例如乳腺癌或黑素瘤侵襲其它靶器官,從而在手術(shù)治療數(shù)月或數(shù)年后又進(jìn)一步發(fā)展成繼發(fā)性腫瘤。這些繼發(fā)性腫瘤通常是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。
近些年來,日趨明顯的是,對轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療不可能使患者完全治愈因此,用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行的治療現(xiàn)在已被看成是緩和以及延長生命的方法,而不是治愈方法。用低毒性藥物進(jìn)行的慢性治療將是優(yōu)選的,并且其目標(biāo)是控制疾病的進(jìn)展。這類治療的一個實例是用三苯氧胺治療侵襲性乳腺癌。
最近,許多研究人員的努力方向已經(jīng)集中在,開發(fā)出能抑制導(dǎo)致轉(zhuǎn)移瘤形成的腫瘤的侵襲性過程的藥物。已經(jīng)提出了數(shù)種機制,并且已經(jīng)在“體外”和“體內(nèi)”模型中測試了數(shù)種藥物。例如,發(fā)現(xiàn)苯乙烯基二苯基胺衍生物能使人纖維肉瘤HT 1080細(xì)胞的轉(zhuǎn)化表型恢復(fù)正常。這些化合物可在小鼠中抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,同時毒性很小[《抗癌研究》(Anticancer Res.)17(1A),393-400(1997)]。
其它已知分子,例如穩(wěn)定的前列腺環(huán)素類似物cicaprost和二十二碳六烯酸在“體內(nèi)”模型中顯示出抗轉(zhuǎn)移特征[《癌癥檢查與預(yù)防》(CancerDetect.Prev.),21(1),44-50(1997)和《英國癌癥雜志》(Br.J.Cancer.)75(5),650-655(1997)]。
涉及連接粘連蛋白A片段結(jié)構(gòu)域的III型核心序列的肽(和其聚乙二醇雜化物)對于實驗性B16-BL6黑素瘤的轉(zhuǎn)移有抑制作用[《生物藥理學(xué)通報》(Biol.Pharm.Bull.),19(12),1574-1579(1996)]。
低分子量葡萄糖胺類似物對在裸鼠乳房頰脂墊中生長的MDA-MB-435人乳腺癌異種移植物的轉(zhuǎn)移的作用也有報道[《癌癥研究》(cancer Res.)56(23),5319-5324(1996)]。所提出的合成葡萄糖胺的作用機制可能包括,抑制β-半凝集素(galectin)介導(dǎo)的同型癌細(xì)胞聚集和在靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡。
據(jù)報道,由于能抑制腫瘤細(xì)胞的粘著和遷移,抗代謝物tiazofurin能抑制HT 168-M1人黑素瘤細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移,[《抗癌研究》(AnticancerRes.)16(6A),3307-3312(1996)]。
J.Immunother.Emphasis Tumor Immunol.,19(5),324-333(1996)也報道,通過鼻內(nèi)給藥,免疫調(diào)控八肽THF-γ2能抑制鼠Lewis肺癌轉(zhuǎn)移。
在門靜脈內(nèi)移植過大鼠腹水肝細(xì)胞瘤AH-130細(xì)胞的大鼠中,血管生成抑制劑TNP-470能有效地治療肝轉(zhuǎn)移[《外科研究雜志》(J.Surg.Res.),64(1),35-41(1996)]。
其它表現(xiàn)出抗轉(zhuǎn)移作用的化合物有新的吲哚并咔唑NB-506[《日本癌癥研究雜志》(Jpn.J.Cancer Res.)87(5),518-523(1996)]和一些與野尻霉素A結(jié)構(gòu)上相關(guān)的類似物[J.Antibiot.(Tokyo),49(2),155-161(1996)]。
到目前為止,在已經(jīng)評價過以產(chǎn)生可能的抗轉(zhuǎn)移活性的目標(biāo)中,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性看上去是最有希望的途徑。
在癌細(xì)胞中被正調(diào)節(jié)的基質(zhì)金屬蛋白酶(或金屬蛋白酶)使細(xì)胞外基質(zhì)降解,并使腫瘤細(xì)胞增殖到血流中以到達(dá)靶器官,這樣就使腫瘤轉(zhuǎn)移到這些靶器官中。然而,因為在生物體內(nèi)存在不同類型的基質(zhì)金屬蛋白酶,并且在生命機能的調(diào)節(jié)中涉及這些蛋白酶,因此為了避免、尤其是在慢性治療中避免毒性副作用,需要高選擇性。
有多種化合物記載在文獻(xiàn)[參見Nigel R.A.Beeley等人在Curr.Opin.Ther.Patents,4(1),7(1994)中的評論文章]或?qū)@墨I(xiàn)[Glycomed的WO-A-92/09563,Hoffmann-LaRoche的EP-A-497192,British Biotechnology的WO-A-90/05719,Celltech的EP-A-489577,Beecham的EP-A-320118,Searle的US-A-4595700]中。尤其是,BritishBiotechnology已經(jīng)開發(fā)出巴馬司他(batimastat)和marimastat,并且marimastat目前正處于臨床試驗階段。然而,這些化合物是基質(zhì)金屬蛋白酶的廣譜抑制劑,因此用這些分子進(jìn)行治療會帶來不利的毒性。
因此,很顯然仍需要開發(fā)出必須具有低毒性和抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的顯著活性的新化合物,以作為慢性抗腫瘤治療的化合物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),有一類雙吲哚類衍生物具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性所必需的特性。
US 3409626公開了由吡啶甲烷雙基連接的雙吲哚,它們在其中是作為合成具有抗高血壓活性的吡啶鎓鹽的中間體。在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),41(5),870-875(1976)中也公開了其它吡啶衍生物。
與下文中的式(I)相符合、并且其中A是氨基甲基、羧基、甲氧基羰基或烷氧基羰基甲基的其它雙吲哚化合物記載在《天然物雜志》(J.ofNatural Products),58(8),1254-60(1995),《天然物雜志》(J.ofNatural Products),54(2),564-9(1991),《合成》(Synthesis),872(1984),《四面體》(Tetrahedron),44(18),5897-5904(1988)中。雙吲哚羥基苯基甲烷報道在《天然物通訊》(Nat.Prod.Lett.),4(4),309-312(1994)(4-羥基苯基,是抗微生物劑)和《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.),14(8),1361-1363(1977)(3,4-二羥基苯基)、PakistanJ.Sci.Ind.Res.,14(1-2),15-18(1971)(2-羥基苯基)、Indian J.Chem.,Sect.B,25B(12),1204-1208(1986)(2-羥基苯基以及在吲哚環(huán)2位上的甲基),同時在《四面體》(Tetrahedron),47(44),9225-9230(1991)中報道了雙吲哚雜芳基甲烷(雜芳基=2-呋喃基,2-噻吩基)。
迄今為止,對于這類化合物沒有任何關(guān)于抗腫瘤或抗轉(zhuǎn)移活性的報道。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及式(I)雙吲哚衍生物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物、以及它們與可藥用酸和堿成的鹽作為抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移劑的應(yīng)用
其中-R和R’獨立地選自氫、羥基、氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-SH、(C1-C4)烷硫基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基;-R1和R1’獨立地選自氫、羥基、羥基甲基、氨基、羧基、(C1-C4)烷基;-A是-被至少一個選自羥基、羧基、-SH、-CONHOH或-PO3H2的基團(tuán)取代的苯基或萘基,或者是-含有一個或兩個選自氧、氮或硫的雜原子的5元或6元雜環(huán),所述雜環(huán)可任選地苯并稠合和/或被至少一個選自吡啶基、-SH、-PO3H2、羧基或-CONHOH的基團(tuán)取代,或者是-式-(CH2)n-X所示基團(tuán),其中n是0或整數(shù)1或2,且X選自-SH、-PO3H2、-CONHOH、羧基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基。
本發(fā)明還涉及式(I)新化合物及其制備方法,條件是,排除下述已知化合物-其中R、R’、R1、R1’是氫、且A是吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、羧基、甲氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基甲基、2-羥基苯基、4-羥基苯基或3,4-二羥基苯基的式(I)化合物;-其中R1、R1’是氫、R和R’是6-溴且A是氨基甲基的式(I)化合物;-其中R1、R1’是氫、R和R’是5-氯、5-溴、5-羧基或5-甲氧基、且A是4-吡啶基的式(I)化合物;-其中R、R’是氫、R1和R1’是甲基、且A是2-呋喃基、2-噻吩基或2-羥基苯基的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有有效量的至少一種式(I)化合物和適當(dāng)賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
當(dāng)A是雜環(huán)時,其優(yōu)選選自吡啶基、咪唑-2-基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、呋喃基、5-甲基呋喃-2-基、5-羥基甲基呋喃-2-基、8-羥基喹啉-2-基、聯(lián)吡啶基。
當(dāng)A是取代的苯基時,其優(yōu)選選自2-羧基苯基、3-羧基-4-羥基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3,4-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1和R1’和/或R和R’是氫的化合物。
其它優(yōu)選的式(I)化合物是其中A是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的化合物。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1、R1’是氫、R和R’是氫或羥基、且A是吡啶基的化合物。
最優(yōu)選的化合物是3-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶和3-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]吡啶。
本發(fā)明化合物的制備其中R=R’且R1=R1’的式(I)對稱化合物可通過將式(II)醛A-CHO(II)與至少2當(dāng)量的式(III)吲哚縮合而制得,
其中R、R1和A的定義同上。該反應(yīng)可在溶劑、優(yōu)選醇、水或其混合物中、在酸性催化劑存在下進(jìn)行。合適的酸是有機酸、優(yōu)選乙酸,無機酸、優(yōu)選氫氯酸或路易斯酸。當(dāng)使用乙酸時,乙酸也用作溶劑。反應(yīng)溫度可以為-10℃-100℃、但是通常為0℃-室溫。
當(dāng)把吲哚衍生物原料活化以進(jìn)行該親電反應(yīng)時,就不需要酸性催化劑。
通過按照《四面體》(Tetrahedron),47(44),9225-9230(1991)中描述的方法進(jìn)行光化學(xué)活化,該縮合反應(yīng)還可以在中性環(huán)境下進(jìn)行,該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
當(dāng)A是烷氧基羰基甲基時,最佳方法是如《中國化學(xué)會雜志》(J.Chinese Chem.Soc.),21,229-234(1974)所述,用丙炔酸烷基酯將2當(dāng)量的式(III)中間體縮合,該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
其中R和R1分別與R’和R1’不同的式(I)不對稱化合物可通過包括下述步驟的方法進(jìn)行制備(a)將式(III)化合物與式(IV)中間體在溶劑中在路易斯酸、優(yōu)選AlCl3存在下進(jìn)行弗瑞德-克來福特反應(yīng)A-CO-Hal (IV)其中A的定義同上,且Hal是氯、溴或碘;(b)將步驟(a)產(chǎn)物與式(V)化合物在強堿例如氫化鈉存在下、在惰性溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行Horner-Emmonds反應(yīng),以生成式(VI)化合物(AlkO)2PO-CH2-COOAlk (V)其中Alk是低級烷基,
(c)將C=C雙鍵還原,例如通過催化氫化來還原,然后將-COOAlk還原成醛,例如在-70℃-0℃、優(yōu)選-70℃--30℃溫度下用二異丁基氫化鋁來還原,之后把所得產(chǎn)物與1當(dāng)量的式(VII)肼縮合
(d)通過費歇爾反應(yīng)形成第二個吲哚環(huán),以生成其中R1’為氫的式(I)化合物。
其中R1’不是氫的化合物既可以通過在未取代衍生物的2-位進(jìn)行親電加成而制得(J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1,2543-2551(1987)該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考),也可以通過將上述費歇爾合成修飾,即將式(VI)的-COOAlk取代基轉(zhuǎn)化成-CO-R1’酮取代基(例如通過與烷基鋰化合物反應(yīng)),然后再如上所述進(jìn)行反應(yīng)而制得。
光學(xué)純的式(I)化合物可用分離異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的常用方法獲得,例如光學(xué)拆分,將式(I)化合物與旋光酸或堿生成的非對映并構(gòu)體鹽結(jié)晶,或通過色譜法分離式(I)化合物的非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體鹽。合適的旋光酸的實例有D-酒石酸或L-酒石酸、D-扁桃酸或L-扁桃酸、D-蘋果酸或L-蘋果酸、D-乳酸或L-乳酸、D-樟腦磺酸或L-樟腦磺酸。合適的旋光堿的實例有D-α-苯乙胺或L-α-苯乙胺、D-麻黃堿或L-麻黃堿、D-奎尼丁或L-奎尼丁、D-辛可尼丁或L-辛可尼丁。
強堿鹽(alkaline salts)、銨鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽是主要的可藥用鹽,它們是以常規(guī)方法制得的,例如用無機堿或有機堿或無機酸例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、胺如三乙胺、或鹽酸滴定化合物而制得。通常將鹽用適當(dāng)?shù)娜軇┰俪恋韥戆哑浼兓?br>
式(II)中間體是市售產(chǎn)品,或可通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是常規(guī)知識的常用反應(yīng)、用其中醛基優(yōu)選被保護(hù)(例如通過縮醛保護(hù)基保護(hù))的前體制得。
例如,當(dāng)A攜帶羧基官能團(tuán)(例如乙醛酸)時,異羥肟酸衍生物可通過將-COOH與O-芐基羥基胺在縮合劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下反應(yīng),然后氫解以除去芐基而制得。
當(dāng)A攜帶羥基時,可將其進(jìn)行下述反應(yīng)-將-OH轉(zhuǎn)化成鹵素基團(tuán)(例如用亞硫酰氯將其轉(zhuǎn)化成氯),然后用亞磷酸三乙酯進(jìn)行縮合,并用碘化三甲硅將所得二乙酯水解,以生成-PO3H2衍生物;-將-OH轉(zhuǎn)化成鹵素基團(tuán)(例如用亞硫酰氯將其轉(zhuǎn)化成氯),然后與硫代乙酸鉀反應(yīng),隨后將?;?,以生成巰基衍生物;-將-OH轉(zhuǎn)化成疊氮衍生物(例如在疊氮化鈉、二乙基氮二羧酸酯和三苯基膦存在下通過Mitsunobu反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成疊氮衍生物),然后通過氫解生成氨基衍生物;-將-OH或由其獲得的巰基烷基化,以分別生成O-烷基和S-烷基衍生物;-將氨基衍生物烷基化,例如通過還原胺化,用醛產(chǎn)生烷基和氰基硼氫化鈉作為還原劑,以生成一和二烷基氨基衍生物。
很明顯,上面僅是合適的反應(yīng)類型的實例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以找到這類方法的明顯變化形式。實施所有所述方法的反應(yīng)條件也是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)知識,并且無需在本說明書中進(jìn)行更詳細(xì)描述。
式(III)中間體是市售產(chǎn)品,或者可依據(jù)合成取代吲哚的已知方法、主要是費歇爾合成法制得。這類方法是化學(xué)工作者的常規(guī)知識,并且無需在本說明書中進(jìn)行更詳細(xì)描述。
在A的定義中n是0的式(I)化合物可依據(jù)不同于上述方法、而包括下述步驟的方法制得(a)通過例如與硼氫化鈉反應(yīng)將3,3’-二(吲哚)酮轉(zhuǎn)化成3,3’-二(吲哚)甲醇;(b)按照上述合成A-CHO的方法,將步驟(a)所得的3,3’-二(吲哚)甲醇上的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成其它取代基。
《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.),14(7),1123-1134(1977)中描述了3,3’-二(吲哚)酮,該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
原料3,3’-二(吲哚)甲烷是按照上述A-CHO反應(yīng)、通過將吲哚環(huán)與甲醛縮合而制得的。
本發(fā)明化合物的生物活性既進(jìn)行“體外”測試,也進(jìn)行“體內(nèi)”測試。
本發(fā)明化合物已經(jīng)在抑制MMP8(人中性粒細(xì)胞膠原酶)的“體外”藥理實驗中測試過。所述測試是利用MMP8的催化域,通過熒光底物(DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2,M1855 Bachem)降解被抑制后的熒光度來進(jìn)行測定的。
試劑1)DNP-底物=DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2(M1855Bachem),分子量為9771 g/摩爾,在DMSO中的濃度為25μM;2)測試緩沖液=50mM TRIS/100mM NaCl/10mM CaCl2·2H2O,用鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7.6;3)酶=MMP8的催化域(92 Kda),在TRIS緩沖液中的濃度為0.055mg/ml。用冰浴將底物和酶的溫度維持在0℃。
抑制測定總體積=1ml溶液,在比色杯中維持?jǐn)嚢琛?br>
對照0.98ml DMSO0.01ml DNP-底物0.01ml 酶測定0.98ml DMSO0.01ml DNP-底物0.01ml 酶0.01ml抑制劑(10μg/ml)
在346nm波長處測定對照溶液(不含抑制劑)和含有抑制劑的溶液的熒光度。MMP8的催化活性被抑制就導(dǎo)致DNP-底物的鍵分解減少,結(jié)果使溶液的熒光度下降。
以下式表示抑制百分比%抑制=100-(rel.單位/時間含有抑制劑/rel.單位/時間對照×100)通過在抑制劑的不同濃度下重復(fù)該實驗,可確定IC50值。
“體內(nèi)測試”是依據(jù)下述實驗方案,測定抗鼠路易斯肺(Lewis Lung)(3LL)癌的活性。
在第0天,把腫瘤片段接種到雌性小鼠C57BL/6N的爪墊內(nèi)。在第11天,將小鼠麻醉,通過手術(shù)在接近國肌跛行結(jié)(popliteale limph node)處把腫瘤取出。從手術(shù)后第1天到實驗結(jié)束時的第22天,將本發(fā)明化合物腹膜內(nèi)注射來治療小鼠(手術(shù)治療后,在第12-15天、18-22天)。所有化合物都是懸浮在0.5%的甲基纖維素中。測定肺轉(zhuǎn)移物的平均數(shù)目和其平均體重。也檢查本發(fā)明化合物在給藥劑量下的毒性,以實驗結(jié)束時死亡小鼠的數(shù)目/治療小鼠的總數(shù)之比來評價。
表1中是本發(fā)明一個代表性化合物的實驗數(shù)據(jù)。
表1-(手術(shù)治療后,在第12-15天、18-22天)對爪墊移植的鼠路易斯肺(Lewis Lung)癌自發(fā)的肺轉(zhuǎn)移的活性
與對照組小鼠相比,本發(fā)明化合物使肺轉(zhuǎn)移物的數(shù)目和重量都有顯著下降。
從中可清楚地發(fā)現(xiàn),本發(fā)明化合物可用作抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移劑來預(yù)防和/或控制哺乳動物的原發(fā)性和繼發(fā)性治療,也可用在慢性治療中。
本發(fā)明化合物的給藥劑量可以是0.01mg-0.4g/kg體重/天。為獲得最佳結(jié)果,優(yōu)選的劑量方案是,以約1mg-約50mg/kg體重/天的劑量給藥,并采用單位劑量以能在24小時內(nèi)將約70mg-約3.5g活性化合物對體重約為70kg的患者給藥??烧{(diào)節(jié)該劑量方案以獲得最佳治療效果。例如,可根據(jù)患者的治療情況來確定具體給藥劑量。活性化合物可通過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。
本發(fā)明藥物組合物含有治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑。
口服組合物通常含有惰性稀釋劑或可食用載體。可將口服組合物裝在明膠膠囊中或壓制成片。其它口服給藥劑型有膠囊、丸劑、酏劑、懸浮劑或糖漿劑。
片劑、丸劑、膠囊以及類似組合物可含有下述組分(除了活性化合物以外)粘合劑,例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠;賦形劑,例如淀粉或乳糖;崩解劑,例如海藻酸、primogel、玉米淀粉等;潤滑劑,例如硬脂酸鎂;流化劑,例如二氧化硅膠體;甜味劑,例如蔗糖或糖精;或調(diào)味劑,例如薄荷香料、水楊酸甲酯或橙香料。當(dāng)所選的組合物是膠囊時,其還可以含有液體載體例如脂肪油。其它組合物可含有改變其物理形狀的各種材料,例如包衣劑(對片劑和丸劑包衣)如糖和蟲膠。用于制備本發(fā)明組合物的材料應(yīng)當(dāng)是藥用純的,并且在所用劑量下沒有毒性。
為了制備非經(jīng)胃腸道給藥的藥物組合物,活性組分可包含在溶液或懸浮液中,溶液和懸浮液還可以包含下述組分無菌稀釋劑,例如注射用水、鹽水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑,例如苯甲醇;抗氧化劑,例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,例如乙二胺四乙酸;緩沖劑,例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽;以及用于調(diào)節(jié)溶液張力的試劑,例如氯化鈉或葡萄糖??蓪⒎墙?jīng)胃腸道給藥制劑裝在安瓿、一次性注射器、玻璃瓶或塑料瓶中。
用下述實施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實施例1 3-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶將7g吲哚加到在氮氣下保存并冷卻至0℃的3-吡啶甲醛(3.2g)的21ml乙酸溶液中,然后再加入4ml乙酸。將該黃色混合物攪拌1小時,然后把反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。又經(jīng)過3.5小時后,將反應(yīng)混合物濃縮,把剩余物在100ml水和200ml乙酸乙酯間分配,加入30%的氫氧化銨將其堿化至pH為8-9。分離有機相,用75ml飽和氯化鈉溶液洗滌。再用100ml乙酸乙酯萃取水相,合并有機萃取液,用硫酸鈉干燥,并濃縮至干。用乙醇(110ml+85ml)將剩余物(11.7g)重結(jié)晶2次,在真空中于60℃干燥,獲得了8.78g產(chǎn)物,熔點為113-115℃。1H-NMR in d6-DMSO5.05ppm(s,1H);6.9ppm(m,4H);7.05ppm(t,2H);7.35ppm(m,5H);7.8ppm(m,1H);8.45ppm(m,1H);8.65ppm(m,1H);10.95ppm(s,2H).
實施例2依據(jù)實施例1所述方法,用適當(dāng)中間體為原料,制得了下述雙吲哚化合物(1)3-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]吡啶,1H-NMR in d6-DMSO5.65ppm(s,1H);6.55ppm (d,2H);6.6ppm(s,2H);6.7ppm(d,2H);7.1ppm(d,2H);7.25ppm(m,1H);7.6ppm(m,1H);8.35ppm(m,1H);8.5ppm(s,2H);8.55ppm(m,1H);10.55ppm(s,2H);(2)2-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶;(3)4-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶;(4)3-[二(吲哚-3-基)甲基]喹啉;(5)2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]喹啉;(6)8-[二(5-甲基吲哚-3-基)甲基]喹啉;(7)4-[二(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基]異喹啉;(8)2-[二(6-乙酰氧基吲哚-3-基)甲基]噻吩;(9)2-[二(吲哚-3-基)甲基]噻吩;(10)2-[二(吲哚-3-基)甲基]咪唑;(11)2-[二(5-氟吲哚-3-基)甲基]咪唑;(12)3-[二(6-氯吲哚-3-基)甲基]吡咯;(13)2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]呋喃;(14)5-甲基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]呋喃;(15)5-甲基-2-[二(5-巰基吲哚-3-基)甲基]呋喃;(16)5-羥基甲基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]呋喃;(17)8-羥基-2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]喹啉;(18)8-羥基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]喹啉;(19)8-羥基-2-[二(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)甲基]喹啉;(20)6-(吡啶-2-基)-3-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶;(21)2-羧基-1-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;(22)3-羧基-4-羥基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;(23)4-甲氧基羰基-1-[二(5-氨基吲哚-3-基)甲基]苯;(24)3,4-二羥基-1-[二(6-甲基氨基吲哚-3-基)甲基]苯;(25)2,3-二羥基-1-[二(6-二乙基氨基吲哚-3-基)甲基]苯;(26)2,3-二羥基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;(27)3-羧基-1-[二(6-乙硫基吲哚-3-基)甲基]苯;(28)4-羧基-1-[二(5-溴吲哚-3-基)甲基]苯;(29)3,4-二羥基-1-[二(5-異丙基吲哚-3-基)甲基]苯;(30)2-巰基-1-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;(31)3-羥基氨基羰基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;(32)1-[二(5-碘吲哚-3-基)甲基]苯-3-膦酸;(33)2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]乙酸;(34)2-[二(6-甲硫基吲哚-3-基)甲基]乙酸;(35)2-[二(5-正丁基吲哚-3-基)甲基]乙酸;(36)3-[二(6-甲氧基吲哚-3-基)甲基]丙酸;(37)3-[二(吲哚-3-基)甲基]丙-1-硫醇;(38)2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]乙烷-1-膦酸;(39)2,2-[二(5-羥基吲哚-3-基)]乙酸;(40)2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]-1-氨基乙烷;(41)3-[二(6-乙基吲哚-3-基)甲基]-1-氨基丙烷;(42)2-[二(5-乙氧基羰基吲哚-3-基)甲基]-1-二甲基氨基乙烷;(43)2-[二(吲哚-3-基)甲基]乙烷-1-異羥肟酸;(44)2-[二(2-乙基吲哚-3-基)甲基]乙酸;(45)2,3-二羥基-1-[二(2-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;(46)2-[二(2-氨基吲哚-3-基)甲基]吡啶;(47)3-[二(2-甲基吲哚-3-基)甲基]喹啉;(48)1-[二(2-羥基甲基吲哚-3-基)甲基]異喹啉;(49)2-[二(2-異丙基吲哚-3-基)甲基]咪唑。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物、以及它們與可藥用酸和堿成的鹽在制備具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性的藥物中的應(yīng)用
其中-R和R’獨立地選自氫、羥基、氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-SH、(C1-C4)烷硫基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基;-R1和R1’獨立地選自氫、羥基、羥基甲基、氨基、羧基、(C1-C4)烷基;-A是-被至少一個選自羥基、羧基、-SH、-CONHOH或-PO3H2的基團(tuán)取代的苯基或萘基,或者是-含有一個或兩個選自氧、氮或硫的雜原子的5元或6元雜環(huán),所述雜環(huán)可任選地苯并稠合和/或被至少一個選自吡啶基、-SH、-PO3H2、羧基或-CONHOH的基團(tuán)取代,或者是-式-(CH2)n-X所示基團(tuán),其中n是0或整數(shù)1或2,且X選自-SH、-PO3H2、-CONHOH、羧基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述化合物是3-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶或3-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]吡啶。
3.如權(quán)利要求1中通式(I)所述的化合物,但是下述化合物排除在外-其中R、R’、R1、R1’是氫、且A是吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、羧基、甲氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基甲基、2-羥基苯基、4-羥基苯基或3,4-二羥基苯基的式(I)化合物;-其中R1、R1’是氫、R和R’是6-溴且A是氨基甲基的式(I)化合物;-其中R1、R1’是氫、R和R’是5-氯、5-溴、5-羧基或5-甲氧基、且A是4-吡啶基的式(I)化合物;-其中R、R’是氫、R1和R1’是甲基、且A是2-呋喃基、2-噻吩基或2-羥基苯基的式(I)化合物。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中A選自吡啶基、咪唑-2-基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、呋喃基、5-甲基呋喃-2-基、5-羥基甲基呋喃-2-基、8-羥基喹啉-2-基、聯(lián)吡啶基。
5.權(quán)利要求3的化合物,其中A選自2-羧基苯基、3-羧基-4-羥基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3,4-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基。
6.權(quán)利要求3-5的化合物,其中R1和R1’和/或R和R’是氫。
7.權(quán)利要求3-6的化合物,其中A是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
8.權(quán)利要求3的化合物,其中所述化合物選自3-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]吡啶;3-[二(吲哚-3-基)甲基]喹啉;2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]喹啉;8-[二(5-甲基吲哚-3-基)甲基]喹啉;4-[二(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基]異喹啉;2-[二(6-乙酰氧基吲哚-3-基)甲基]噻吩;2-[二(吲哚-3-基)甲基]咪唑;2-[二(5-氟吲哚-3-基)甲基]咪唑;3-[二(6-氯吲哚-3-基)甲基]吡咯;2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]呋喃;5-甲基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]呋喃;5-甲基-2-[二(5-巰基吲哚-3-基)甲基]呋喃;5-羥基甲基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]呋喃;8-羥基-2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]喹啉;8-羥基-2-[二(吲哚-3-基)甲基]喹啉;8-羥基-2-[二(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)甲基]喹啉;6-(吡啶-2-基)-3-[二(吲哚-3-基)甲基]吡啶;2-羧基-1-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;3-羧基-4-羥基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;4-甲氧基羰基-1-[二(5-氨基吲哚-3-基)甲基]苯;3,4-二羥基-1-[二(6-甲基氨基吲哚-3-基)甲基]苯;2,3-二羥基-1-[二(6-二乙基氨基吲哚-3-基)甲基]苯;2,3-二羥基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;3-羧基-1-[二(6-乙硫基吲哚-3-基)甲基]苯;4-羧基-1-[二(5-溴吲哚-3-基)甲基]苯;3,4-二羥基-1-[二(5-異丙基吲哚-3-基)甲基]苯;2-巰基-1-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;3-羥基氨基羰基-1-[二(吲哚-3-基)甲基]苯;1-[二(5-碘吲哚-3-基)甲基]苯-3-膦酸;2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]乙酸;2-[二(6-甲硫基吲哚-3-基)甲基]乙酸;2-[二(5-正丁基吲哚-3-基)甲基]乙酸;3-[二(6-甲氧基吲哚-3-基)甲基]丙酸;3-[二(吲哚-3-基)甲基]丙-1-硫醇;2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]乙烷-1-膦酸;2,2-[二(5-羥基吲哚-3-基)]乙酸;2-[二(5-羥基吲哚-3-基)甲基]-1-氨基乙烷;3-[二(6-乙基吲哚-3-基)甲基]-1-氨基丙烷;2-[二(5-乙氧基羰基吲哚-3-基)甲基]-1-二甲基氨基乙烷;2-[二(吲哚-3-基)甲基]乙烷-1-異羥肟酸;2-[二(2-乙基吲哚-3-基)甲基]乙酸;2,3-二羥基-1-[二(2-羥基吲哚-3-基)甲基]苯;2-[二(2-氨基吲哚-3-基)甲基]吡啶;3-[二(2-甲基吲哚-3-基)甲基]喹啉;1-[二(2-羥基甲基吲哚-3-基)甲基]異喹啉;2-[二(2-異丙基吲哚-3-基)甲基]咪唑。
9.含有有效量的至少一種如權(quán)利要求3-8所述的化合物和可藥用賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移劑的通式(Ⅰ)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物以及它們與可藥用酸和堿成的鹽,式(Ⅰ)中R和R’獨立地選自氫、羥基、氯、溴、碘、氟、(C
文檔編號A61P35/00GK1268134SQ98808565
公開日2000年9月27日 申請日期1998年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月25日
發(fā)明者V·利維, E·門塔, A·奧利瓦, F·格拉姆斯, H·W·克雷爾 申請人:羅赫診斷器材股份有限公司