專利名稱：3－頭孢烯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的3-頭孢烯化合物，是可以在7位導(dǎo)入側(cè)鏈，合成各種抗生素的重要中間體。例如在R2＝乙烯基的后述通式(3)的化合物上導(dǎo)入7位側(cè)鏈，可以制備頭孢克肟、頭孢地尼。上述化合物是現(xiàn)在市售的口服抗生素。例如參見(jiàn)《最新抗生劑要覽》第9版，酒井克治著，83和86頁(yè)。
背景技術(shù)：
以往，作為通式(3)表示的3-頭孢烯衍生物的通用制備方法，一般是通過(guò)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)3-位側(cè)鏈的取代反應(yīng)而合成的。該方法僅限于具有3位側(cè)鏈的天然型頭孢菌素骨架的化合物的制備，而對(duì)正在成為主流的具有非天然型頭孢菌素骨架的抗生素不適用。
為回避上述問(wèn)題，根據(jù)L.D.Hatfield等，在《β-內(nèi)酰胺抗生素化學(xué)的最新進(jìn)展》Recent advances in the chemistry of β-lactamantibiotics(第二屆國(guó)際研討會(huì)1980)109頁(yè)記載的方法，將后述的通式(1)表示的3-頭孢烯化合物與鹵代磷化合物/有機(jī)堿組合進(jìn)行反應(yīng)，成為后述的通式(2)的化合物之后，經(jīng)過(guò)用烷基醇進(jìn)行醇解、用水水解，將通式(4)表示的化合物或其鹽分離出來(lái)以后，進(jìn)行該化合物的羧酸酯的脫保護(hù)，制備通式(3)表示的化合物。
然而本反應(yīng)所得的通式(4)的化合物多為不穩(wěn)定化合物，在分離精制的時(shí)候容易發(fā)生分解。而且，本反應(yīng)的醇解步驟所用的醇從反應(yīng)機(jī)理來(lái)說(shuō)優(yōu)選支鏈脂肪醇?？墒侵ф溨敬純r(jià)格比較高，這成為其實(shí)用化的瓶頸。
此外，作為通式(4)的化合物的羧酸酯的脫保護(hù)方法，已知有采用貴金屬催化劑的催化還原方法或?qū)⑼ㄊ?4)的化合物用酸等處理的方法。另外，已知作為后者的方法有使用三氟醋酸的方法〔美國(guó)化學(xué)會(huì)志J.Am.Chem.Soc.，91，5674(1969)〕、使用甲酸的方法〔化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)〕、在苯甲醚存在下與三氯化鋁反應(yīng)的方法〔四面體快報(bào)Tetrahedron Lett.，2793(1979)〕、采用酚類的方法〔有機(jī)化學(xué)雜志J.Org.Chem.，56，3633(1991)〕等。
上述以往方法，首先必須要有分離通式(4)的羧酸酯的分離步驟，之后才進(jìn)行脫保護(hù)的步驟，增加了反應(yīng)步驟，而且如下所述，脫保護(hù)步驟中也有諸多問(wèn)題。
也就是說(shuō)，在使用貴金屬催化劑接觸還原的方法中，由于β-內(nèi)酰胺抗生素在分子內(nèi)通常有硫鍵，可以引起催化劑中毒，結(jié)果必須大量使用昂貴的貴金屬催化劑。而且，該方法對(duì)于同一分子內(nèi)具有硝基或碳-碳重鍵等可被還原基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺衍生物不適用。而且，當(dāng)保護(hù)基是苯環(huán)上具有以給電子基作為取代基的芐基或苯環(huán)上具有以給電子基作為取代基的二苯基甲基時(shí)，不能脫去這些基團(tuán)的情況較多。
使用酸的方法，例如使用三氟乙酸的方法中，存在下述缺點(diǎn)通常必須大量使用昂貴的三氟乙酸；而且脫保護(hù)反應(yīng)后回收再利用三氟乙酸的時(shí)候必然會(huì)出現(xiàn)大量損失；另外在進(jìn)行回收時(shí)由于對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺衍生物分解，生成的羧酸化合物收率降低。另外，在使用甲酸的方法中，必須大量過(guò)量使用昂貴的98～99％甲酸作為反應(yīng)溶劑，與上述使用三氟乙酸的反應(yīng)相同，進(jìn)行回收、再利用時(shí)，由于對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺衍生物的分解，使生成的羧酸化合物收率降低。
另外，在苯甲醚存在下使用三氯化鋁的方法目前由于對(duì)酸不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺化合物分解，幾乎得不到目的物。如上所述其現(xiàn)狀是常用的方法大多不適合多為不穩(wěn)定化合物的通式(4)化合物，且分離之后以上述以往制備方法難于獲得收率良好的目的物，目前尚未確立實(shí)用的制備方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種無(wú)需分離以往不穩(wěn)定的中間體通式(4)所示的羧酸酯，穩(wěn)定且高收率地獲得通式(3)所示頭孢烯化合物的方法。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及3-頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于使通式(1)所示的β-內(nèi)酰胺化合物與鹵代磷化合物在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(2)的亞氨基-β-內(nèi)酰胺化合物之后，在同一反應(yīng)體系內(nèi)加入酚，進(jìn)行醇(酚)解，同時(shí)進(jìn)行羧酸酯的脫保護(hù)，生成通式(3)表示的3-頭孢烯化合物或其鹽。
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以往的方法由于不得不分離不穩(wěn)定的中間體通式(4)化合物，難于獲得收率良好的目的物，而且醇解必須采用價(jià)格較高的支鏈脂肪醇，不能說(shuō)是實(shí)用的方法。我們發(fā)現(xiàn)酚類具有與以往的支鏈脂肪醇相同或更好的醇(酚)解能力，而且建立了可以使采用酚類的脫保護(hù)反應(yīng)能力在反應(yīng)體系內(nèi)充分發(fā)揮的反應(yīng)體系。通過(guò)以上方式，成功地進(jìn)行了無(wú)需以往是問(wèn)題的通式(4)化合物的分離步驟，以穩(wěn)定狀態(tài)脫保護(hù)的反應(yīng)。
也就是說(shuō)，上述一系列反應(yīng)中，通過(guò)使酚類具有醇解試劑和脫酯化試劑的雙重功能，確立了在反應(yīng)體系中生成不穩(wěn)定的中間體通式(4)化合物的幾乎同時(shí)就進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，生成穩(wěn)定的中間體通式(3)化合物的制備方法，從而一下子克服了以往的問(wèn)題點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，在由通式(1)化合物制備通式(3)化合物的一連串制備方法中，確立了可以高收率、高純度地制備通式(3)化合物的方法。根據(jù)本方法，由通式(1)化合物制備通式(3)化合物時(shí)，可以在單一反應(yīng)器中進(jìn)行，因此具有節(jié)能、節(jié)約成本的特征。
本說(shuō)明書(shū)中所示各基團(tuán)分別具體如下所述。也就是說(shuō)，若無(wú)特別說(shuō)明，鹵素原子是指氟、氯、溴、碘等。低級(jí)烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀的C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、茴香基、萘基等。
R1所示的芳基甲基或芳氧基甲基例如芐基、甲苯基甲基、二甲苯基甲基、萘基甲基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、苯氧基甲基、甲苯氧基甲基、對(duì)氯苯氧基甲基、對(duì)硝基苯氧基甲基等。
R2例如Mary C.Griffiths著的《美國(guó)采用藥名與美國(guó)藥典藥名辭典》USAN and the USP dictionary of drugs names中記載的公知頭孢菌素3位的取代基，更具體的說(shuō)例如氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、取代或非取代低級(jí)烷基、取代或非取代低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)硫甲基或雜環(huán)甲基。
在此，低級(jí)烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；取代或非取代低級(jí)烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，氯甲基、溴甲基、碘甲基等鹵代甲基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基甲基，乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基等；取代或非取代低級(jí)鏈烯基例如乙烯基、丙烯基、2，2-二溴乙烯基等；低級(jí)炔基例如乙炔基、丙炔基等；雜環(huán)硫甲基例如1，2，3-三唑-4-基硫甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫甲基、1-甲基四唑-5-基硫甲基、1-磺甲基四唑-5-基硫甲基、1-羧甲基四唑-5-基硫甲基、1-(2-二甲氨基乙基)四唑-5-基硫甲基、1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基、1-(2-羥基乙基)四唑-5-基硫甲基等；雜環(huán)甲基例如1-甲基吡咯烷基甲基、吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基等。
R3所示的苯環(huán)上具有給電子基作為取代基的芐基或在苯環(huán)上具有給電子基作為取代基的二苯基甲基中，在苯環(huán)上取代的給電子基例如羥基，甲基、乙基、叔丁基等低級(jí)烷基，甲氧基乙氧基等低級(jí)烷氧基。在該二苯基甲基中也包括取代或未取代苯基通過(guò)亞甲基鏈或雜原子在分子內(nèi)結(jié)合的類型。本發(fā)明的苯環(huán)上可具有給電子基作為取代基的芐基或苯環(huán)上可具有給電子基作為取代基的二苯基甲基的具體例子有芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、2，4，6-三甲基芐基、胡椒基(piperonyl)、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基等。
在本發(fā)明中，用作起始原料的通式(1)所表示的β-內(nèi)酰胺化合物可以按照Torii等，四面體快報(bào)Tetrahedron Lett.，23，2187～2188(1982)記載的方法，在制備了3-鹵代頭孢烯化合物之后按照公知的方法在頭孢烯C-3’位引入取代基的方法而制備。
由此所得的通式(1)化合物用鹵代磷化合物和有機(jī)堿作用，生成通式(2)的化合物。
所用的鹵代磷化合物有五氯化磷、三氯氧磷、三溴氧磷等無(wú)機(jī)鹵代磷化合物，二氯三苯基亞磷酸酯、二溴三苯基亞磷酸酯、三苯基膦二氯化物等有機(jī)鹵代磷化合物。
所用的有機(jī)堿例如三甲胺、二甲基乙基胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等N，N，N-三低級(jí)烷基胺，N-甲基哌啶、N-乙基哌啶等N-低級(jí)烷基氮雜環(huán)烷類，N-甲基嗎啉、N-基嗎啉等N-低級(jí)烷基氮氧雜環(huán)烷類，N-芐基-N，N-二甲胺、N-芐基-N，N-二乙胺等N-苯基低級(jí)烷基-N，N-二低級(jí)烷基胺，N，N-二甲基苯胺等N，N-二烷基芳香胺，吡啶等含氮芳香胺，二氮雜雙環(huán)十一烯、二氮雜雙環(huán)壬烯等二環(huán)胺及其混合物等。
上述反應(yīng)中所使用的鹵代磷化合物和堿的用量相對(duì)于通式(1)的化合物通常是分別使用1～10摩爾當(dāng)量即可，若有必要可追加鹵代磷化合物和堿直至通式(1)化合物消失。
由通式(1)化合物到通式(3)化合物的一系列反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。作為溶劑可以使用例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等鹵代烴類，乙腈等腈類，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基溶纖劑、二甲氧基乙烷等醚類，四氫呋喃、二氧六環(huán)等環(huán)狀醚類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烴類，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷烴類，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級(jí)羧酸的低級(jí)烷基酯類。上述溶劑可以單獨(dú)使用，也可以2種以上混合使用。特別優(yōu)選的溶劑是以二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳為主溶劑的混合溶劑。
這些溶劑的用量相對(duì)于1kg通式(1)的化合物為0.5～200升左右，優(yōu)選1～50升左右。
由通式(1)化合物至通式(2)化合物的反應(yīng)可以在-50～80℃進(jìn)行，優(yōu)選在-30～30℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有限制，通常為約10分鐘～3小時(shí)左右即可。
作為醇(酚)解和脫保護(hù)的試劑的酚類，例如有苯酚、氯代苯酚、甲苯酚、甲氧基苯酚、α-萘酚、β-萘酚等。上述酚類可以單獨(dú)或2種以上混合使用，用量相對(duì)于1kg通式(1)的化合物為0.5～200kg左右，優(yōu)選1～50kg左右。
本反應(yīng)中通常可以單獨(dú)使用酚類，沒(méi)有必要再特意使用其它的醇，不過(guò)可以使用碳原子數(shù)1～6的低級(jí)脂肪醇作為共溶劑。低級(jí)脂肪醇例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇等直鏈低級(jí)醇，異丙醇、異丁醇等支鏈低級(jí)醇，乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇等二醇。上述低級(jí)脂肪醇的用量相對(duì)于1kg酚類，可以在0.01～0.5kg的范圍內(nèi)。由通式(2)化合物至通式(3)化合物的反應(yīng)可在-20～80℃，優(yōu)選0～50℃的范圍進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有限制，通常為約0.5小時(shí)～10小時(shí)左右即可。
通過(guò)上述反應(yīng)無(wú)需分離不穩(wěn)定的中間體通式(4)的3-頭孢烯化合物，可以穩(wěn)定且高收率地獲得通式(3)的頭孢烯化合物。
在反應(yīng)結(jié)束后可以采用通常的提取操作或晶析操作，得到幾乎是純品的通式(3)化合物，當(dāng)然也可以采用其它方法進(jìn)行精制。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明不限于此。實(shí)施例1在1L的四口燒瓶中稱取PCl5/吡啶配合物43.9g(1.5eq.)，加入250ml二氯甲烷，冷卻至5℃。向其中加入化合物(1a)(R1＝芐基，R2＝H，R3＝芐基)50g，攪拌1小時(shí)。把反應(yīng)液冷卻到-10℃以下，加入間甲苯酚200g，于7～12℃攪拌5小時(shí)。向其中加入冷水150ml，進(jìn)行抽提，再用150ml冷水抽提有機(jī)層。所得的水層先用活性炭2g處理，然后用25％氨水調(diào)節(jié)氫離子濃度pH＝4，析出結(jié)晶。濾出析出的結(jié)晶，用丙酮洗，得到目標(biāo)化合物(3a)18.5g(收率90％)。1H NMR(300MHz，DMS O-d6/DCl)δ3.60(dd，J＝18.9，5.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝18.9，3.6Hz，1H)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H)，5.16(d，J＝5.4Hz，1H)，6.53(m，1H).實(shí)施例2除了把實(shí)施例1中的PCl5/吡啶配合物43.9g(1.5eq.)換成PCl5/吡啶配合物32.23g(1.5eq.)和吡啶12.5ml(1.5eq.)以外，進(jìn)行實(shí)施例1同樣反應(yīng)，結(jié)果得到目標(biāo)化合物(3a)(R2＝H)18.7g(收率91％)。所得化合物(3a)的1H NMR與實(shí)施例1所得化合物完全一致。實(shí)施例3除了把加入200g間甲苯酚后的溫度和時(shí)間7～12℃、5小時(shí)變?yōu)?0～25℃、3小時(shí)以外，進(jìn)行實(shí)施例1同樣反應(yīng)，結(jié)果得到目標(biāo)化合物(3a)(R2＝H)18.2g(收率88％)。所得化合物(3a)的1H NMR與實(shí)施例1所得化合物完全一致。實(shí)施例4除了把200g間甲苯酚變?yōu)殚g甲苯酚/異丁醇(200g/100g)以外，進(jìn)行實(shí)施例1同樣反應(yīng)，結(jié)果得到目標(biāo)化合物(3a)(R2＝H)19.0g(收率92％)。所得化合物(3a)的1H NMR與實(shí)施例1所得化合物完全一致。實(shí)施例5～12
把實(shí)施例2的200g間甲苯酚換成下述含酚類的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行反應(yīng)得到的結(jié)果如表1所示。表1

>上述實(shí)施例所得化合物(3a)的1H NMR與實(shí)施例1所得化合物完全一致。實(shí)施例13～17把二氯甲烷變成以下溶劑，進(jìn)行實(shí)施例1同樣反應(yīng)，結(jié)果如表1所示。表2<

>上述實(shí)施例所得化合物(3a)的1H NMR與實(shí)施例1所得化合物完全一致。實(shí)施例18除把化合物(1a)變成化合物(1b)(R1＝芐基，R2＝Cl，R3＝CHPh2)，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?2.1g和12.5ml以外，進(jìn)行實(shí)施例2同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3b，R2＝Cl)21.0g(收率93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.81(d，J＝18.0Hz，1H)，3.97(d，J＝18.0Hz，1H)，5.14(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(d，J＝4.8Hz，1H).實(shí)施例19除把化合物(1a)變成化合物(1c)(R1＝芐基，R2＝乙烯基，R3＝CH2C6H4OCH3-p)的HI鹽，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?3.6g和13.1ml以外，進(jìn)行實(shí)施例2同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3c，R2＝乙烯基)21.1g(收率87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.61(d，J＝17.1Hz，1H)，3.86(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝4.8Hz，1H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H)，5.34(d，J＝11.4Hz，1H)，5.63(d，J＝17.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.4，17.7Hz，1H).實(shí)施例20除把化合物(1a)變成化合物(1d)(R1＝芐基，R2＝下列式(A)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?7.4g和18.4ml以外，進(jìn)行實(shí)施例2同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3d，R2＝同上)的1水和物(21.6g，82％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.23(d，J＝18Hz，1H)，3.59(d，J＝18Hz，1H)，5.08(d，J＝4.7Hz，1H)，5.19(d，J＝4.7Hz，1H)，5.25(d，J＝14.6Hz，1H)，5.55(d，J＝14.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.0，8.0Hz，2H)，8.44(t，J＝8.0Hz，1H)，8.81(d，J＝6.0Hz，2H).

實(shí)施例21除把化合物(1a)變成化合物(1e)(R1＝芐基，R2＝CH2Cl，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?8.5g和14.9ml以外，進(jìn)行實(shí)施例2同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3e，R2＝CH2Cl)(19.2g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.63(d，J＝18.0Hz，1H)，3.72(d，J＝18.0Hz，1H)，4.51(d，J＝11.4Hz，1H)，4.58(d，J＝11.4Hz，1H)，5.14(d，J＝5.4Hz，1H)，5.21(d，J＝5.4Hz，1H).實(shí)施例22除把化合物(1a)變成化合物(1f)(R1＝芐基，R2＝下列式(B)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?6.8g和10.4ml以外，進(jìn)行實(shí)施例1同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3f，R2＝同上)(26.9g，91％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ2.57(s，3H)，3.24(d，J＝18.0Hz，1H)，3.64(d，J＝18.0Hz，1H)，3.75(d，J＝14.1Hz，1H)，4.33(d，J＝14.1Hz，1H)，4.86(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(d，J＝4.8Hz.1H).

實(shí)施例23除把化合物(1a)變成化合物(1g)(R1＝芐基，R2＝下列式(C)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量變?yōu)?7.5g和10.7ml以外，進(jìn)行實(shí)施例2同樣反應(yīng)，結(jié)果得到化合物(3g，R2＝同上)的鈉鹽(28.7g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝14Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12Hz，1H)，3.88(d，J＝12Hz，1H)，4.58(d，J＝4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.70(d，J＝14Hz，1H)，5.30(d，J＝4Hz，1H).

參考例1實(shí)施例得到的化合物(3)是頭孢菌素抗生素的有用中間體，例如化合物(3b)只要在7位側(cè)鏈導(dǎo)入苯基甘氨?；涂梢灾苽渥鳛榭诜股貜V泛使用的頭孢克洛。

工業(yè)實(shí)用性以通式(1)表示的β-內(nèi)酰胺化合物作為起始原料，將鹵代磷化合物/有機(jī)堿組合進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(2)表示的化合物之后，在同一反應(yīng)體系內(nèi)通過(guò)與具有醇(酚)解反應(yīng)和脫酯反應(yīng)試劑雙重作用的酚類進(jìn)行反應(yīng)，在進(jìn)行醇(酚)解反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行羧酸酯的脫保護(hù)，可以通過(guò)簡(jiǎn)便的操作，穩(wěn)定且高收率地分離制備通式(3)表示的化合物或其鹽。
另外本發(fā)明的方法，由通式(1)化合物制備通式(3)化合物時(shí)，可以在單一反應(yīng)器中進(jìn)行，因此具有節(jié)能、節(jié)約成本的特征。
權(quán)利要求
1. 3-頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于使通式(1)所示的β-內(nèi)酰胺化合物與鹵代磷化合物在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(2)所示的亞氨基-β-內(nèi)酰胺化合物之后，在同一反應(yīng)體系內(nèi)加入酚類，進(jìn)行醇(酚)解，同時(shí)進(jìn)行羧酸酯的脫保護(hù)，生成通式(3)所示的3-頭孢烯化合物或其鹽，
[式中R1表示芳基甲基或芳氧基甲基，R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)硫甲基或雜環(huán)甲基，R3表示在苯環(huán)上具有作為取代基的給電子基的芐基或在苯環(huán)上具有給電子基的二苯基甲基]；
[式中R1、R2、R3同上述，X表示鹵素原子]；
[式中R2同上述]。
2.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中給電子基是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基。
3.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中具有給電子基的芐基或具有給電子基的二苯基甲基是芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基芐基、3，5-二甲氧基-4-羥基芐基、2，4，6-三甲基芐基、胡椒基、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基。
4.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中酚是苯酚、氯代苯酚、甲苯酚、甲氧基苯酚、α-萘酚、β-萘酚。
5.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中酚的用量相對(duì)于1kg通式(1)的化合物為0.5～200kg。
6.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中鹵代磷化合物的用量相對(duì)于通式(1)的化合物為1～10摩爾當(dāng)量。
7.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中堿的用量相對(duì)于通式(1)的化合物為1～10摩爾當(dāng)量。
8.權(quán)利要求1記載的制備方法，其中酚類中還加入了少量與酚并用的脂肪醇。
9.權(quán)利要求8記載的制備方法，其中脂肪醇是碳原子數(shù)1～6的低級(jí)脂肪醇或碳原子數(shù)1～6的脂肪族二醇。
10.權(quán)利要求8記載的制備方法，其中脂肪醇的用量相對(duì)于1kg酚類，在0.01～0.5kg的范圍內(nèi)。
全文摘要
3－頭孢烯化合物的制備方法,其特征在于使通式(1)所示的β－內(nèi)酰胺化合物與鹵代磷化合物在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng),生成通式(2)的亞氨基－β－內(nèi)酰胺化合物之后,在同一反應(yīng)體系內(nèi)加入酚類,進(jìn)行醇(酚)解,同時(shí)進(jìn)行羧酸酯的脫保護(hù),生成通式(3)表示的3－頭孢烯化合物或其鹽,[式中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1273587SQ99801062
公開(kāi)日2000年11月15日 申請(qǐng)日期1999年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月1日
發(fā)明者龜山豐, 山田賢惠, 徐達(dá)秀 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社